СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ТИОФОСФАМИДА С АЛКАЛОИДАМИ ЧИСТОТЕЛА БОЛЬШОГО Советский патент 1973 года по МПК C07D295/00 C07D221/12 

1

Изобретение относится к способу получения новых соеди Нвнйй тиофосфамдда с алкалоидами чистотела большого, обладающий выаокой физиологической акти1вность ю.

Известен способ получения соединений этиленимина с аминами конденсацией этиленимина с аминами в водной среде или в среде полярного растворителя, например спирта, в присутствии кислоты, например НС1, НзРО4, в качестве катализатора, сопровождающейся раскрытием этилениминного цикла и присоединением алкильного радикала этилениминного производного к атому азота амина.

Предлагаемый способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого заключается во взаимодействии тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого, например сангвинарина, в органическом растворителе и выделении целевого продукта известными приемами.

Для реакции взаимодействия с тиофосфамидом можно использовать сумму алкалоидов чистотела большого.

Под действием алкалоидов тиофосфамид подвергается аминолизу, т. е. расщеплению

СН,. этилениминных циклов | /N- с образоСН/ванием внутрионных соединений

-N-CH.,-CHj-NR,Тиофосфамид сравнительно легко реагирует с алКалоида.мп чистотела большого в безводной среде без катализаторов и образует кристаллические продукты аминолиза. Так, при конденсации тиофосфамида с сангвинарином в бензоле образуется продукт, в молекуле которого на 1 м.оль тиофосфамида приходится 3 моль сангвинарина. При взаимодействии тиофосфамида с берберином образуется соединение, в котором на 1 моль тиофосфамида приходится 1 моль берберина. Продукт взаимодействия тиофосфамида с берберином очень легко частично гидролизуется с отщеплением двух этилениминных групп.

Для получения суммы алкалоидов используют растительное сырье, собранное в конце вегетации (июль-август) в Западной Украине.

Сумму алкалоидов получают обычной дихлорэтановой экстракцией чистотела большого (используют все растение целиком, корней содержится не менее 30%). При необходимости добавочно очищают алкалоиды от балластных веществ с помощью ионообменников. Все известные алкалоиды чистотела большого содержат в своих молекулах по одному атому азота и не содержат серы, так что после их взаимодействия с тиофосфамидом, который содержит три атома азота и один атом серы, из процентного отношения N : S можно приблизительно вычислить количество молей образевавшегося продукта и количество молекул алкалоида, связанных с одной молекулой тиофосфамида. Это отношение в условиях реакции, равно 6:1, т. е. образуются соединения, в молекулах которых к одной молекуле тиофосфамида присоединяется 3 молекулы алкалоида.

ripHiMep 1. Раствор 7,15 ммоль сангвинарина (т. пл. 267°С) и 14,27 ммоль тиофосфамида в 700 мл бензола кипятят 2 час, с обратным холодильником, обесцвечивают активированным углем и отгоняют растворитель. Сухой остаток тщательно промывают эфиром для удаления непрореагировавших исходных вешеств. Получают 1,5 г (50,8%.) желтоватого кристаллического вещества, т. пл. 189-191°С (смесь хлороформ-метанол), хорошо растворимого в бензоле, хлороформе, ДМСО, ДМФА и дихлорэтане, труднорастворимого в воде, растворимого при нагревании в 10%-ной соляной кислоте, нерастворимого в метаноле и эфире.

Вычислено, %: S 2,59; N 6,79.

СббНб7ЫбО)5Р5.

Найдено, %: S 2,70; N6,82.

Пример 2. 8,86 ммоль берберина основания и 13,5 ммоль тиофосфамида кипятят 2 час в 600 мл безводного диоксана с обратным холодильником.

Обесцвечивают активированным углем и от-гоняют растворитель в вакууме (Юммрт.ст.. Сухой остаток промывают эфиром и хлороформом и получают 3,3 г ди-(этилeнимидo)-Nберберинолэтиламида тиофосфорной кислоты - темно-жёлтого кристаллического вещества, трудно растворимого в органических растворителях. Выход 97 вес. %, т. пл. 135°С (смесь бензол-диметилсульфоксид).

Вычислено, %: С 57,35; Н 5,76; S 5,91; N 10,37; Р 10,33.

С2бНз,М405Р5.

Найдено, %: С 57,40; Н 5,84; S 5,90; N 10,52; 10,54; Р 10,41; 10,39.

Пример 3. 8,86 ммоль берберина (т. пл. 145°С:) и 17,76 ммоль тиофосфамида кипятят 2 час с 425 мл хлороформа с обратным холодильником, обесцвечивают активированным углем и испаряют досуха. Сухой остаток промывают водой для удаления избытка тнофосфамнда, а затем хлороформом для удаления берберина. Получают 3,66 г (83,7%) темножелтого кристаллического вещества, т. цл. 141-142°С (бензол), хорошо растворимого в 5 метаноле, ДМСО и ДМФА, растворимого при нагревании в воде, труднорастворимого в бензоле и диоксане, нерастворимого в хлороформе и эфире.

Найдено, %: S 6,40; N 5,76.

0C22H2507N2PS.

Вычислено, %: S 6,51; N 5,69. Пример 4. 3,5 г алкалоидов, выделенных из водной вытяжки чистотела большого, и 3,8 г тиофосфамида растворяют в 60 мл хло5 роформа, кипятят 2 час с обратным холодильником, обрабатывают, как указано в примере 1, и получают 1,45 г (34,5%) светло-коричневого препарата, хорошо растворимого в хлороформе, ДМСО и ДМФА, труднорастворимо0 го в дихлорэтане, диоксане и метаноле, нерастворимого в воде и эфире. Найдено, %: S 2,82; N 7,60. Максимум поглощения при 298 нм, изгиб при нм.

5 Из фракции алкалоидов, растворимых в воде и экстрагируемых из сухого остатка хлороформом, аналогично получают светло-коричневый препарат, хорошо растворимый на холоду в метаноле и при нагревании в воде. Выход 21,33%.

Найдено, %: S 2,64; N 7,50. Максимум поглощения при 284 нм. Аналогично из суммы алкалоидов корней чистотела большого получают с выходом 5 35% препарат, содержащий 2,90% S и 7,58% N.

Предмет изобретения

0 1. Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого, от.гичающийсл тем, что тиофосфамид обрабатывают алкалоидами чпстоте.ла большого, например сангвинарином, в органическом растворителе и выделяют целевой продукт известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что тпофссфамнд обрабатывают суммой алкалоидов чистотела большого.