Способ получения микрогранул витамина а Советский патент 1982 года по МПК A61K9/16 

:i4) СПОСОБ ГОЛУЧЕНИЯ МИКРО ГРАНУЛ ВИТАМИНА А

Изобретение ОТНОСИТСЯ к медицине, а именно способам микрогранулирования при получении витаминных препаратов. Известен способ получения микрогра нул витамина А следующим образом. К нагретому до водному раствору желатина, глицерина и сахара добавляют при перемешивании расплав витамина А. Полученную эмульсию гомогенизируют при увеличении скорости перемешивания или с помощью гомогенизатора, а затем при перемешивании ме ленно добавляют к нагретому до касторовому маслу. Образовавшиеся микрогранулы охлаждают рассолом и от верждают ацетоном или спиртом. 0твержденные микрогранулы отфильтровывают и отмывают от масла ацетоном ил спиртом l . Однако известный способ обеспечивает получение мйкрогранул с низкой &1ологической активностью, так как они содержат витамина А лишь 100 тыс, МЕ/г, при этом необходим большой расход растворителей. Наиболее близким к предложенному способу является способ получения микрогранул витакадна А путем эмульгирования витамина А с антиоксидантаки в водном растворе желатина с добавками, гомогенизации полученной эмульсии, эмульгирования гомогенизировЯнной эмульсии в дисперсионной средемасле, отверждения полученных микрогранул охлаждением и обработкой водоотнимающим, агентом.с последующей отмывкой микрогранул органическим растворителем, фильтрацией и cyшкoй 2J. Однако данный способ имеет сложный технологический процесс, большой расход реагентов и значительные потери витамина А в процессе микрогранулирования . Цель изо етения - упрощение технологического процесса и уменьше398ние потерь витамина А в процессе микрогранулирования. Эта цель достигается тем, что согласно способу получения микрогранул Витамина А путем эмульгирования витамина А с антиоксидантамйв водном растворе желатина с добавкакм, гомогенизаци; полученной эмульсии, эмульгирования гомогенизированной эмульсии в дисперсионной среде - маеле, отверждения полученных микрогранул охл.аждением и обработкой водоотнимающим агентом с последующей отмывкой микрогранул органическим растворителем, фильтрацией и сушкой, в качестве добавок к желатиновому раствору используют октадекаполиэтиленсорбитан моноолеат и метилевый эфир п-оксибензойной кислоты, плавление витамина А проводят в присутствии бутилокситрлуола и бутилоксианизола, взятых в соотношении 0,8:1-2:1, после гомогенизации эмульгирование осуществляют в полиэтилсилоксановой жидкости с вязкостью 50500 спз,отверждение проводят изопропи ловым спиртом, а отмывку - смесью изо ,пр6пилового спирта и гексана в соотношении 1:1. Способ осуществляют следуюш 1М об разом. Приготовляют водный раствор желатина со стабилизурующими добавками, для чего берут 60-100 мл воды, 0,1 г нипагина, 1, г глицерина, kO г лактозы, 40 г желатина, 0,04-0,2 г твина-80. Расплав 2k г ретинола ацет та, стабилизированного смесью антиок сидантов бyтилoкcиaнизoл-бyтJ1Лoкcитo ;/1уол, взятых в соотношении от 10,8:1 до 2:1 по весу, выливают при по мешивании в раствор желатина с темп ратурой не выше . Перемешивание осуществляют в течение при .скорости вращения мешалЮ4 300566 об/мин. Далее смесь гомогенизиру ют в гомогенизаторе при скорости вра щения мешалки 5000 об/мин в течение 3-3 мин. Полученную эмульсию о разме ром частиц 3-10 мкм равномерно тонко струей выливают а 100-300 г дисперсионной среды - полиэтилсилоксановую жидкость с вязкостью 30-500 спз, пре варительно подогретую до температуры не выше . Эмульгирование проводя в Течение 3-10 кмн при скорости /вращения мешалки 130-200 об/мин. Полученную эмульсию охлаждают до и проводят отверждение микрогранул изопропанилом,охлажденным до . Микрогранулы отмывают от масла сначала изопропанола и гексана, а затем гексанс м. Сушат крогранулы при комнатной температуре или в сушилке кипящего слоя при . Пример. 0,2 г нипагина, 1,Ч г лактозы растворяют в 60мл i воды с температурой , затем добавляют 40 г желатина и оставляют набухать в течение полутора часов при до полного растворения. Температуру снижают до , раствор перемешивают в токе азота в течение 30 мин, затем добавляют 0,04 г твина-80 и снова тщательно перемешивают, 2Ц г фармакопейного кристаллического ретинола ацетата расплав ЛЯт в специальном аппарате в токе , азоТа в присутствии смеси антирксидан- тов бутилокситолуола ,27 г) и 6у тилоксианизола (0,335 г) . Получен- иый расплав добавляют в водный раствор желатина и эмульгируют в течение 10 мин при скорости вращения мешалки 300 об/мин. Процесс проводят в атмосфере азота. После эмульгирования смесь переносят в емкость гомогенизатора, нагретую до , и гомоненизируют в токе азота в течение 3 мин. 8 результате получают первичную ... эмульсию. Полученную первичную эмульсию | авномерно тонкой струйкой выливают в 200 г дисперсионной среды, в качестве которой используют полиэтилсилоксановую жидкость Эсилон 3, предварительно подогретую в аппарате для эмульгирования до б2-б5 С. Эмульгирование проводят в течение 3 мин при скорости вращения мешалки 200 об/мин. Полученную эмульсию охлаждают до и проводят отверж дение микрогранул охлажденным до 8 С изопропанолом, для чего в эмульсию микрогранул в полиэтилоксановой жидкости добавляют тонкой струей из капельной воронки 250 мл изопропанола и перемешивают в течение 10 мин. Жидкость декантируют, микрогранулы снова обрабатывают 130 мл изопропанола и выдерживают при перемешивании . 10 мин. После декантации микрогранулы заливают смесью 70 мл изопро- , пилового спирта и 70 мл гексана для от заявки от масла. Отделение мик;рогранул проводят на фильтре, где

их еще Z раза промывают пексаном (по 70 мл). Сушат микрогранулы на воздухе или в сушилке кипящего слоя при . Получают 93,8 г микрогранул.5

П р и мер 2. Опыт проводят как в. примере 1, взяв бутилокситолуол и бутилоксианизол в соотношении 2:1 по весу (0,67 г и 0,335 г соответствен-to но). Расплав витамина эмульгируют в растворе желатина при скорости враще.ния 00 об/мин в течение 5 мин.

Пример 3. Опыт проводят как в примере 1, .взяв для приготовления is раствора желатина воды 100 мл, нипа-j гина 0, г. Эмульгирование первичной эмульсии витамина в дисперсионной среде проводят при скорости вращения мешалки 150 об/мин в течение 10 мин. 20

Пример , Опыт проводят как в примере 1,взяв твин-80 в количестве 0,12 г , а антиоксиданты в весовом соотношении 1,:J1, т.е.- БОТ 0,7, а БОА 0,335 г. Расплав витамина эмульги-25 руют в растворе желатина при скорости вращения мешалки 350 об/мин. Эмульгирование первичной эмульсии витамина в дисперсионной среде проводят при скорости вращения мешалки зо

.175 об/мин. Вторичную эмульсию вита- мина А в дисперсионной среде охлаждают до 6 С .

Л р и м е р 5. Опыт проводят как в примере 1, взяв нипагина 0,1 г, . твина-80 0,08 г. Вторичную эмульсию витамина А в дисперсионной среде охлаждают до . ,

При м е р 6 . Опыт проводят как в примере 1, взяв твин 80 в количестве 0,2 г и в качестве дисперси.онной среды используя полиэтилсилоксановую )кидкость Эсилон Ц с вязкостью 50 спз в количестве 200 г.

Пример 7 .Опыт проводят в как в примере 1 в качестве ди персис«ной среды берут смесь пол 1этипсилоксановых жидкостей Эсилон k и Эсилон 5 в соотношении t:1 по весу с вязкостью 250 спз.50

Примере. Опыт проводят как в примере 1, в качестве дисперсионной среды используют Эсилон 5 в количестве 100 г.

Примерз. Опыт проводят как в примере 1, полиэтилсилоксановую жидкость Эсилон 5 берут в количестве 300 г.

При мер 10. Опыт проводят vCSfC в примере 1 при следующем составе исходных компонентов, г: желатин 38,9, глицерин 13..9 чактоза 53,5, твин-80 0,ОА г,.нипагин 0,12, витамин А 22,7, бутилокситолуол 0,ЗбО, бутилоксианизол 0,37. Получают 100 г микрогранул с активностью Л77500. Микрогранулы имеют состав: желатин 30, глицерин,10,8, лактоза it1,66, твин-80 0,03-0,2, нипагин ,0,3, витамин А 16,8, бутилокситолуол 0,28, бутилоксианизол 0,3t.

П р и м е р 11. Опыт проводят как в примере 1 при следующем составе исходных компонентов, г: желатин 51,, глицерин 18,5, лактоза 27,9, твин-80 0,26, нипагин 0,, ш/1та|«1н А 30,1, бутилокситолуол 0,91, бутилоксианизол 0,. Получают 105 г микрогранул с активностью 629800, имеющих спедуюцц1Й состав: желатин 0; глицерин 14,4} лактоза 21,7; твин80 О,2;.нипагин 0,34; витамин А 22,3 бутилокситолуол 0,71; бутилоксианизол 0,35. .

Пример 12,рпыт проводят кай в примере 1 и берут компоненты в следующих количествах, г: желатин 45vглицерин 16,2, лактоза 40,7, твин-80 0,15; нипагин 0,28, витамин А 26,4, бутилокситолуол 0,бЗб, бутилоксианизол 0,443. Получают 101 г микрогранул с активностью 51000Q, имеющих следующий состав;

Желатин35

Глицерин12,6

Лактоза31,68

Твин-800,115

Нипагин0,215

Витамин А19,55

Бутилокситолуол0,495

Бутилоксианизол0,345

Предлоиюнный способ имеет упрощенный технологический процесс по сравнению с известным способом снижает потери витамина А в процессе кмкрогранулирования с 26% (известный способ) до 5, сокращает расхода компонентов, что удешевляет технологию получения микрогранул и обеспечивает достаточно высокую стабильность препарата при хранении .

Формула изобретения

Способ получения микрогранул ви тамина А путем эмульгирования витамина А с антиоксидантами в водном растворе желатина с добавками, гомогенизации полученной эмульсии, эмульгирования гомогениэированной эмульсии в дисперсионной среде - масле, отверж, 5 дения полученных микрогранул охлаждением и обработкой водоотнимающим. агентом, с последующей отмывкой микрогранул органическим растворителем,филь

tpaциeй и сушкой, отличающ 10 с я тем, что, с целью упрощения техно/ логического процесса и уменьшения потерь витамина А в процессе микрогранулирования, в качестве добавок к желатиновому раствору используют ок- 15 тадекаполиэтиленсорбитан моноолеат и метиловый эфир п-оксибензойной

кислоты, плавление витамина А проводят в присутс15вии бутилокситолуола и бутилоксианизола, взятых в соотношении О, ОВ:1-2 :1, после гомогенизации эмульгирование осуществляют в полиэтилсилоксановой жидкости с вязкостью 1 0-500 спз, отверждение проводят изопропиловым спиртом,а отмывку - смесью изопропилового спирта и гексана в соотношении 1:1.

Источники информации, принятые во йнимание при экспертизе

2.Патент США № , кл. , ЭЬЦ (прототип).