.-метоксифенил)-пропан-1 -ола, т пл. lU . Весь продукт кипятят с обрат ным холодильником вместе с 100 мл уксусной кислоты в течение 2 ч, раствор упаривают, и астаток хроматографируют на алюмогеле, элюируют толуолом и получают 8,0 г 4-метоксифлавана, т.пл. 82-83°С. П р и м ё р 8. Синтез 2,k -диметилфлавана. 8,20 г 2-ОКСИ-2, -диметилхаль кона суспендируют в 150 мл этиловог спирта и добавляют отдельными порци ями 2,50 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают в течение получаса, и полученный раствор выдерживают в течение 8 ч. Растворитель выспаривают, остаток растворяют в хлороформе и промывают водой. Выпариванием хлоро форма получают сырой промежуточный карбинол, который кипятят с обратным холодильником вместе с 100 мл уксусной кислоты в течение 2 ч. Выпариванием получают маслянистый остаток, который хроматографируют на алюмогеле, используя в качестве элюирующего растворителя толуол. Основную фракцию после выпаривания растворителя отгоняют в вакууме, получая в результате it,80 г 2,k-диметилфлавана, т.кип. 135-1 5 С при 0,8 мм рт. ст. (107 Па). Примеры . Способом,, аналогичным описанному в примерах , получают соединения (см, табл. П р и м е р 55. Испытания in viv В оливковом масле фармацевтического сорта растворяют 4,6-дихлорфла ван в .количестве 3 мг/мл и 1 мг/мл, 0,1 мл аликвоты этих растворов вводят перорально мышам. Вызывают ретроорбитальные кровотечения полчаса, час спустя после введения дозы, ежечасно (7 ч) и вно через 2 ч. Отделяют плазму от взятой крови и испытывают ее на противовирусную активность в соответстви с методикой подавления бляшек. Чере 2 ч от каждой мыши собирают общее количество фекалия и размягчают его минимальным количеством абсолютного спирта, и эту жидкость испытывают на антивирусную активность в соотве ствии с методикой подавления тромбоцитов. Удаляют у мышей желчные пу зыри и каждый экстрагируют 10 мкл абсолютного спирта. Каждый экстракт также подвергают испытанию на подав ление бляшек. 6 Противовирусную активность набло дают на образцах плазмы по 2 ч после введения на экстрактах желчных пузырей и фекалия.. Путем калибровки относительно стандартной кривой концентрации плазмы спустя час определяют как равные 2-Ц мкМ для мышей, которые получают малую дозу, и Ю мкН для мышей, которые получают большую дозу (дозы соответственно равны 30 мг/кг иЮОмг/кг веса тела). П р и м е р 6. Введение через нос.. Моделирование in vitro. Готовят чашки Петри аналогично тому, как это делают в опытах с подавлением тромбоцитов, и сливной слой клеток покрывают слоем агарозного геля. В этаноле растворяют 1 мкг ,5-дихлорфлавана и наносят на крышку чашек Петри. После испарения эти лового спирта оставшееся соединение растекается по внутренней поверхности крышек. Крышки помещают на чашки Петри. Приемлемое соединение проникает через слой агарозы, вызывая полное подавление образования бляшек. Следующие композиции готовят, по известным в фармацевтическом произв.оастве методикам. П р и м е р 57. Готовят состав для ингаляции, используя следующие компоненты, г: k ,6-Дихлорфлаван О,Об Изопропилмиристат 10 Твин 80 0,5 Спан 800,5 Метил-пара-оксибензрйная кислота До 100 мл П р и м е р 58, Готовят суспенЗию для применения ее в качестве носовых капель, используя следующие компоненты, г: k ,6-Дихлорфлаван0,6 Келтрол0,1 Хлористый натрий0,5 Натрийлаурилсульфат0,1 Метил-пара-оксибензойная кислота 0,1 ВодаДо 100 мл П р и м е р 59. Капсулы 1 А ,6-Дихлорфлаван, г 6 Высушенный в струю молочный сахар, г 300 Каждую желатиновую капсулу (размером 0) заполняют 500 мг состава в расчете 10 мг активного компонента на капсулу. П р и м а р 60,Капсулы 2 4 ,6-Дихлорфлаван, г 6 Высушенный в струе молочный сахар, г 208 Кукурузный крахмал, г 20,8 Поливинилпирролидин, г 5,2 Каждую желатиновую капсулу (разм ром 1) заполняют tOO мг состава из расчета 10 мг активного компонента на капсулу, П р и м е р б1. Таблетки с,4 ,6-дихлорфлаваном. Методом влажного гранулирования готовят состав для таблеток, содерж щих смесь V ,6-дихлорфлавана (10 мг молочного сахара (90 мг), кукурузного крахмала (10 мг) и стеарата магния (1 мг). Примеры 62-112. Следуя методике примера 60, готовят таблетки, каждая из которых содержит одно из производных флавана по примерам . П р и м е р 113. Масляные раство ры 4,6-дихлорфлавана. ,6-Дихлорфлаван, г 1 ;Фармацевтическое оливковое масло, г 1 Для перорального применения соединение растворяют в оливковом масл П р и м е р 114. Испытывают разл ные производные флавана на уменьшение тромбоцитов в соответствии с ме тодикой, описанной выше, и определя их ЕДгдрпротив риновирусного сиротипа 1В (см. табл. 3) Установлено, что соединения форму лы (1 ) обладают низкой токсичностью и характеризуются величиной 1-Д(при дозировке более 500 мг/кг. Активность может быть установлена в опытах по подавлению бляшек и измерена в опытах по их уменьшению.. Оба метода анализа включат образование монослоя клеток культуры в чаш ке Петри с последующим заражением их суспензией вируса и затем нанесением на культуру питательной агарозы в виде геля. Этот гель не позволя ет распространяться вирусу через культуру, и в результате образуются, площади локализованного разрушения клеток или бляшек. В опыте с подавлением бляшек диск фильтровальной бумаги, который удерживает 0,01 мл пропитки раствором соединения, помещают сверху агарозного геля. Соединение может затем диффузировать по всему гелю, так что самая высокая концентрация его будет вокруг диска и самая низкая у края чашки Петри. Эффективность соединения может быть обнаружена по зоне подавления образования бляшек. Активность измеряют методом уменьшения бляшек. В питательную агарозу, используемую в качестве верхнего слоя, вводят соединения формулы (1) известной полярности в известных количествах. Подавление бляшек пропорционально концентрации соединения. Число бляшек выражают в процентах от контрольного числа и наносят на кривую доза - реакция. Из этой кривой может быть,найдена 50%-ная эффективная доза (ЕД5о) Фармацевтические композиции могут вводиться парентерально, перррально или внутрь носа, или использоваться в виде свечей, ингаляций, мазей, кремов, аэрозолей, порошка или.паров и капель в нос и т.д„ когда состав используется для лечения риновирусных инфекций. В случае таких инфекций композиции вводят перорально или парентерально в дозированных количествах, рассчитанных на свободный флаван, примерно от 0,125 мкг до 125 мг на кг, предпочтительно 0,25 мкг - 125 мг/кг и наиболее предпочтительно 8-30 мкг/кг тела млекопитающего. Эти комПОЗИЦИИ вводят несколько раз в день в количестве 10 мкг - 100 мг, желательно 0,1-10 мг в расчете на разовую дозу. При пероральном введении порошки тонкого помола или гранулы могут содержать разбавитель, диспергатор и/или поверхностно-активное веще ство и, могут присутствовать в жидкости, воде, сиропе, в капсулах или таблетках в сухом состоянии, или неводных растворах, или суспензиях, в которые может включаться суспензирующий агент, в таблетках в которые могут включаться связующие и смазывающие вещества; или в суспензии в воде или в сиропе. Где это желательно или необходимо, могут добавляться ароматизирующие, консервирующие, суспензирукйцие, эмульгирующие или загущающие вещества. Таб петки, капсулы и гранулы являются предпочтительными, и- они могут иметь покрытия.
Композиции вводят в виде раствора соединения формулы (I } в подходящей маслянистой среде.
Композиции могут также вводиться через нос в виде ингаляционных составов, аэрозолей или струй или путем ингаляции паров, которые содержат соединение формулы (I).
При парентеральном введении или при использовании в чиде аэрозолей, .труй и капель соединения {I) могут присутствовать в водном растворе в концентрации примерно от 0,1 до 10%, более предпочтительно от 0,1 до U, /наиболее предпочтительно 0,2% (вес/объем). Растворы могут содер(кать антиоксиданты, буфферы и т.д. .
Т а б л и ц а 1
2,4 -Диметил-2-ок- .
сихалькон122-123
11
Пример
Соединение
З-Хлорфлаван
3 -МетиЛоксифлаван
-Фторфлаван
Ц -Бром-6-хлорфлаван 6-Фторфлаван
6-Бромфлаван
6-Бром-4 -метилфлаван
6-Бром-4-хлорфлаван
2 -Метилоксифлаван
З Трифторметилфлаван
6-Метоксифлаван
i,8-Дихлорфлаван
k -Оксифлаван
2-Оксифлаван
6-Хлорфлаван
6-Метилфлаван З -Метилфлаван
4 -(N,N-диметиламино)-флаван
4-Аминофлаван
4-Изопропилфлаван
6-Хлор-4 -Изопропилфлаван
6-Этилфлаван
4,5,7-Триоксифлаван
8-Хлорфлаван
6,8-Дихлорфлаван
4-Хлор-6-этилфлаван
98629612
Продолжение табл,2
Точка плавления, °С
Т.кип. 120-125°С 0,07ммНд (9,3 Па)
53-55
66-67
05Н07
66-68
58-59 78-81 80-81 64-65 85-86
Т.кип. 137-142 с/ 0,06 мм Нд (8 Па)
97-98
Т.пл. 130-1354/ 0,45мм Нд (60 Па)
71-72
Т.сип. 138-148°С/ 0,5 мм Нд (67 Па)
Т.кип. П4-120°С/ 0,1 ммНд (13 Па)
77-78
85-87
46-47
17-119
Т. кип. 130-140°С/ 0,15ммНд (20 Па)
12-215
Т.кип. 155-1бО°С/ 0,08ммНд (10,7 Па)
74-76 61-63
n
Производные флавана ED50
V ,6-Дихлор
V-МетилV -Метокси-6-хлор
-Хлор-7-метил1 -Фторij-BpoM3,-Дихлорфлаван
,7-Дихлор6-Хлор2 ,4 -Дихлор
k -Метокси
-Метил-7-хлор
2-Хлор6-МетилЗ-Хлор2-Метокси
3-Трифторметилli-Матил-6-хлрр
6-Метокси2-Метил
3 , -Дихлор-6-мет
-SpOM-6-хлор
4-Хлор4,6-Диметил2 ,6-Дихлор4-Амино- .
.4-Окси4-Ацетокси7-Хлор4-Метокси-6-метил
3-Метокси4-М,М-диметиламин 3-Метил2-Окси
11
986246
Таблица 3
Концентрация, мкм
