Способ получения производных флавана или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D311/60 A61K31/352 A61P31/12 

4-Хлорфлаван 4-Метоксифлаван 2-Хлорфлаваи Т.кип.130 ,1 ,3 П 23 З-Хлорфлаван Т.кип.120 125 С/О,0 ,3 Па 3-Метоксифла4-Фторфлащ ан4-Бром-6-хлорфлаван105-10 6-Фторфлаван 66-68 6-Бромфлаван 58-59 6-Бром-4- 1етилфлаван129-13 6-Бром-4-хлорфлаван78-81 2-Метоксифлаван 80-81 3-Трифторметилфлаван6-Метоксифлаван 4,8-ДихлорфлаТ.кип.137 ,0 Па 4-Оксифлаван Т.кип. 130 2-Оксифлаван ,45 Па 6-Хлорфлаван Т.кип. 138 6-Метилфлаван 148с/0,5м Па з -Хетилфлаван Т.кип. 114 120с/0,1м Па 4 -(Ы,М-Диметиламино )-флаван4J-Аминофлаван 4 -Изопропилфлаванб-Хлор-4 -иэопропилфла117-119ван Т.кип. 130 6-Этилфлаван 140 С/ОД5 Па 4,5,7-Триоксйфпаван212-215 4-Хлор-6-этил61-63флаван б-Бром-4 -метокси121-123флаван 2,4-ДиметилТ.кип. 135 флаван ,8м Па Пример 49. Испытания ни в В оливковом масле фармацевтичес кого сорта растворяют 4,6-дихлорфлаван в количестве 3 и 1 мг/мл. ОД мл аликвоты этих растворов вво дят перорально млиам. Вызывают ретроорбитальные крово течения полчаса и час спустя после введения дозы, ежечасно затем до 7 часов и вновь в 24 часа. Отделяют плазму от взятой крови и испытывают ее на противовирусную активность в соответствии с описанной методикой подавления бляшек. Через 24 ч от каждой №лши собирают общее количество фекалия и замягчают его минимальным количеством абсолютного спирта. Эту жидкость затем испытывают на антивирусную активность в соответствии с методикой подавления тромбоцитов. Удаляют у мышей желчные пузыри и каждый экстрагируют 10 мкм абсолютного спирта. Каждый экстракт idxже подвергают испытанию на подавление бляшек. Противовирусную активность наблюдают на образцах плазмз до двух ча- сов после введения на экстрактах желчных пузырей и фекалия. Путем калибровки относительно стандартной кривой концентрации плазмл спустя час определяют как равные 2-4 мкм для мьашей, которые получают малую дозу, и 10 мкм для мышей, которые получают большую дозу (дозы соответственно равны 30 и 100 мг/кг весаПример 50. Введение через нос. Моделирование ин витро. Готовят чашки Петри аналогично тому, как это делают в опытах с подавлением тромбоцитов, и сливной слой клеток покрывают слоем агарозного геля. В этаноле растворяют 1 мкг 4,5-дихлорфлавана и наносят на крышку чашек Петри. После испарения этилового спирта оставшееся соединение растекается по внутренней поверхности крышек. Крышки помещают на чашки Петри. Приемлемое соединение проникает через слой агарозы, вызывая полное подавление образования бляшек. Примеры 51-106. Следуя известным в фармацевтическом производстве методикам, готовят следующие композиции. Пример 51. Используя следующие компоненты, готовят состав для ингаляции, г: 4,6-Дихлорфлаван 8,6 Изопропилмиристат 10 Твин 800,5 Спан 800,5 Метил-пара-окгибензойная кислота 0,1 ВодаДо 100 мя Пример 52. Используя следующие компоненты, готовят суспензию для применения ее в качестве носовых капель, г: 4,6-Дихлорфлаван 0,6 КелтролО,1 Хлористый натрий 0,5 Натрийлаурилсульфат О,1 Метил-пара-оксибенэойная кислота 0,1 ВодаДо 100 Пример 53. Капсулы 1, Ко поненты берут в следующем соотношении, г: . 4,6-Дихлорфпаван 6 Высушенный в струе молочный сахар 300 Каждую желатиновую капсулу (ра мером 0} заполняют 500 мг состава в расчете 10 мг активного компоне та на капсулу. Пример 54. Капсулы 2. Б компоненты в следующем соотнсядении, г: 4 ,б Дихлорфлаван б Высушенный в струе молочный сахар 208 Кукурузный крахмал 20,8 Поливинилпирролидин 5,2 Каждую желатиновую капсулу (ра мером 1) заполняют 400 мг состав из расчета 10 мг активного компон та на капсулу. .Пример 55. Таблетки с 4 -дихлорфлаваном. Методом влажного гранулировани готовят состав для таблеток, соде жащих смесь 4 ,6-дихлорфлавана (1 молочного сахара (90 мг), кукуруз ного крахмала (10 мг ) и стеарата магния (1 мг ). Примеры 56-106. Следуя методике примера 57, готовят таблетки, содержащие один из производных флавана по примерам 1-50 Пример 106. Масляные рас воры 4,6-дихлорфлавана. Соотноше ние компонентов следующее, г: 4 ,6-Дихлорфлаван 1 Фармацевтическое оливковое масло1 . Для перорального применения соединение растворяют в оливковом масле. Пример 107.Испытывают ра личные производные флавана на уме шение тромбоцитов в соответствии описанной методикой и определяют их ЕВеоПротив риновирусного серот па I В, . Производные флавана , мкм: 4 ,6-Дихлор-0,0014 4 -Метил-0,0125 4j-Метокси-6-хлор-0,013 4 -Хлорг7-метил- -0,0155 4 -Фтор-0,0175 4 -Бром-0-,036 З ,4-Дихлор-0,04 Флаван- .0,046 4,7-Дихлор-0,048 6-Хлор -О,05 21 ,4-Дихлор-0,064 4-Метокси-0,07 4-Метил-7-хлор-0,083 2-Хлор-0,112 6-Метил-О,15 З -Хлор2-Метокси3-Три фторметил4 -Метил-6-хлор0,0023 6-Метокси0,0125 21-Метил3 ,4 -Дихлор-6-метил- 0,017 4 -Бром-6-хлор- 0,021 4 -Хлор- 0,04 4 ,6-Диметил- 0,042 2 ,б-Дихлор- 0,048 4 -Амино-0,05 4 -Окси-О ,06 4 -Ацетокси-0,067 7-Хлор-0,07 4-Ацетокси-6-метил- 0,1 3-Метокси-0,125 4-Н,Ы-Диметиламино- 0,265 3 -Метил-0;29 2-Окси-0,78 Соединения формулы 1 подавляют риновирусы в опытах ин витро в культуре , а некоторые из них обладают активностью против других вирусов, таких как герпес, инфлюение и корм. Кроме того, некоторые соединения обладают активностью ин вино против риновирусов, особенно при введении в соответствующих дозах человеку и другим млекопитающим. Хотя сам лаван обладает вполне хоретией активностью против риновирусов, его замещенные производные обладают сходной или более высокой активностью в зависимости от природы и положения заместителя. Кроме того, установлено, что соединения формулы 1 очень низкой токсичности и характеризуются величиной iDgo при дозировке более 500 мг/кг. Активность может быть установлена в опытах по подавлению бляшек и измерена в опытах по их уменьшению, Оба метода анализа включак)т образование монослоя клеток культуры в чашке Петри с последующим заражением их суспензией вируса, и затем нанесением на культуру питательной агарозы в виде геля. Этот гель гарантирует, что не происходит распространения вируса через культуру. В результате образуются площади локализованного разрушения клеток или бляшек. В опыте с подавлением бляшек диск фильтровальной бумаги, который удерживает 0,01 МП пропитки раствором соединения, помещают сверху агарозного геля. Соединение формулы 1 может затем диффундировать по всему гелю, так что самая высокая концентрация его будет вокруг диска и самая низкая концентрация этого соединения будет находиться у края чашки Петри. Эффективность соединения может быть обнаружена по зоне подавления образования бляшки. Активность из1 ря1ст методом уменьшения бляшек, В питательную агарозу. используемую в качестве верхнего слоя, вводят соединения известной кюлярности в известных количествах. Подавление бляшек пропорционально концентрации соединения. Число бляшек выражают в процентах от контрольного числа и наносят йа кривую доза-реакция. Из этой кривой может быть найдена 50%-ная эффективная доза EDg,. Фармацевтические композиции могут вводиться параллельно, перорально или в носJ или использоваться в виде свечей, ингаляторов, мазей, кремов, аэрозолей, порошка или паров и капель в нос и т.д. в случаях когда состав.используется для лечения рино вирусных инфекций. В случае таких инфекций композиции вводят перорально или парентерал но в дозированных количествах, рассчитанных на свободный флаван, при.мерно от 0,125 мкг до 1,25 мг на кг предпочтительно 0,25 мкг -1,125 мг/кг и наиболее предпочтительно - 8 30 мкг/кгвеса тела млекопитающего.Эти композиции применяют в виде разовых до зированных форм, которые вводят несколько раз в день в количестве 10 мкг - 100мг, желательно 0,1-10 в расчете на разовую дозу. При пероральном введении порсяаки тонкого помола или гранулы могут содержать разбавитель, диспергатор и/или поверхностно активнов вещество и могут присутствовать в жидкости воде, сиропе} в капсулах или таблетках в сухом состояний .или неводных растворах или суспензиях, в которые может включаться суспензирующий агент; в таблетках, в которые могут включаться связующие и смазывающие вещества; или в суспензии в воде или сиропе. При Необходимости могут добавляться ароматизирупоше консервирукждае, суспензируквдйе эмульгирующие или загущающие вещества. Таблетки,к апсулы и гранулы являются пред поч ительньши, они могут иметь покрытиё. . Композиции можно вводить в виде раствора соединения формулы 1 в подходящей маслянистой среде. Композиции могут также вводиться через нос в виде ингаляционных составов, аэрозолей или струй или путем ингаляции паров, которые содержат соединение формулы.1 При парентер альном введении или при использовании в виде аэрозолей, .струй и капель соединения могут присутствовать в водном растворе в. концентрации примерно 0,1-10%, более предпочтительно 0,1-1%.наиболее пред почтительно 0,2% (вес/объем). Раство ры могут содержать аитиоксиданты, буферы и т.д. . Формула изобретения Способ получения производных флавана формулы 1 : . где R - атом галогена, цианогруппа, низший алкил, низшая алкоксигруппа или окси- , ..г .группа; К - атом галогена, цианогруппа,- низший алкил, трифторметил, низшая алкокси-, окси-, амино- или динизшая алкиламиногруппа; целое число, равное 0,1 или 2, или их солей, кроме флавана и следующих производных флавана: 6-аминофлаван, 5-оксифлаван, 6-оксифлаван, 7-оксифпаван, 4-оксифлаван, 5-метоксифлаван, б-метоксифлаван, 7-метоксифлаван, 8-метрксифлаван, 4 -метоксифлаван, б-метилфлаван, 8-метилфлаван, 4-и-бутокси-б-оксифлаван, 4-втор-бутокси-6-оксифлаван, б-трет-бутокси-4-метоксифпаван, Б-а-бутил-7-оксифлаван, б-н-бутил-7-диоксифлаван, 5,7-диметоксифлаван, 6,4 -диметоксифлаван, 7,8-димeтokcифлаван, 7,4-диметоксифлаван, 8,4 -диметоксй,флаван, 3,4-диметоксифлаван , 5,77ДиМетилфлаван, 6,8-диметилфлаван, 5-этил-7-оксифлаван, .б-этил-7-оксифлаван, б-окси-4 -изопропоксифлаван, 5-окси-7-метоксифлаван, б-окси-7-метоксифлаван, б-окси-4 метоксифлаван, 7-окси-5-метоксифлаван, 7-окси-4 -метоксифлаван, 4 -окси-б-метоксифлаван, 4 -окси-7-метоксифлаван, 7-окси-5-метнлфлаван, 7-окси-б-метилфлаван, 7-окси-8-метил-флаван, 7-окси-4-метилфлаван, 4 -изобутокси-6-метоксифлаван, 4 -изопропокси-6 - уютоксифлаван, 8-изопропил-5-метилфлаван, 4 -метокси-6-метилфлаван, 4 -метокси-. 7-метилфлаван, 5,7-диокси-4-метоксифлаван, 5,4-диокси-7-метоксифлаван, 5,7-диокси-4-метрксифпаван, 6,3-диметокси-4 -этоксифлаван. б ,3-диметоксиг4-оксифлаван, 7,4 -диметокси-5-оксифлаван, б,4-димeтoкcи-8-мeтилфлaвaн , 3,4-диме окси-б-метилфлава -, б,8-диметил-4 -метокси-триметоксифлаван, 5 ,7-диокси-З , 4 -лиметоксифлаван, 3 ,4 -диокси-5,7оксифлаван, 5)7,3 Н-тетраметоксифлаван, 7,8,3 ,4 -тетраметоксифлаван, отличающийся

тем, что,

соединение формулы 2:

где R и У) имеют указанные значения; X - атом галогена или оксигруппа,

,

. Х-Г .