(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕП ,- lD- NHCHO, подвергают щелочному иликислотному гидролизу, когда R является водородом, или алкоголизу, когд R является низшим алкилом, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример. 7г 1-бензил-4-хлор-5-цианометил-2-(4-нитрофенил) имидаз.ола кипятят .в 60 мл бн-хлористоводородной кислоты в течение 4ч. Реакционный раствор разбавляют 150 м воды и выпавший осадок растворяют пр нагревании в 50 мл 90% этанола. Понемногу добавляют Воду до появления мутности, после, чего раствору дают остывать. Получают 5,6 г 1-бензил-4хлор-2-(4-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты, осажденной в виде желтых, призматических кристаллов, т.пл. leo-iea c. Найдено, %: С 58,29; Н 3,77/ N 11,11; С-Е- 9,77 С 8Н 4Мг04Сб Вычислено, %: С 58,15; Н 3,79; N 11,30; Ct 9,54. Пример2. 1,9г 1-(2-хлор-5-нитробензил)-4-хлор-5-цианометил-2-фенилимидазола кипятят в смесевом растворе 12 мл концентрированной хло ристоводородной кислоты и 12 мл ледя ной - уксусной кислоты в течение 3ч. Реакционный раствор затем концентриРЗют до сухого остатка при пониженном давлении и к осадку добавляют 50 мл воды, что ведет к обвазованию бесцветного порошка. Остаток растворяют в 30 мл нагретого этанола и добавляют 30 мл воды. После охлаждения получают 1,7 г 1-(2-хлор-5-нитробен-, 3ил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, призматических кристаллов, т.пл. 200- 250° С. Найдено, %: С 53,32; Н 3,03, N 10,44.Ct 17,44 N,04Cei Вычислено, %: С 53,22, Н 3,23; N 10,34} СЕ 17,44. Примерз. 3,8 г 1-(2,4-дихлорбензил}-4-хлор-2-фенил-5-цианометилимидазола кипятят в 40 мл бн-хлористоводородной кислоты в течение 11 ч. После охлаждения выпавшие из раствора кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая таким путем 3,5 г 1-(2,4-дихлорбензил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты гидрохлорида в виде бесцветных, игольчатых кристаллов, т.пл. 209211С. Найдено, %: С 48,14/ Н 3,50, 6,29; Ct 31,26 . Cffl Н f N2.02C f %НС 1 : Вычислено, %: С 48,02; Н 3,58/ 6,22; Ct. 31,50. И р и ме р у 4-35. С использованием методик, описанных в примерах 1г-3, получают приведенные ниже соединенияw-W свойства которых представлены в табл. 1. Т а б л и ц а 1
iПродолжение табл. 1
(
35 . Пример 36. 1,7 г 4-ХЛОР-1-(3-метоксибензил)-2-фенил-5-цианометилимидазола кипятят в смесевом растворе 20 мл этанола и 10 мл 1 н. гидроокиси, натрия в течение 10 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл воды. После промывки с помощью 50 мл хлороформа к водному слою добавляют 10 мл 1н. хлористоводородной кислоты, что ведет к выпадению осадка. Осадок растворяют в 20 МП 90%-ном этаноле, и понемногу добавляют воду, что дает 1,3 г 4-хлор-1-(3-метоксибензил)-2-5- -фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, игольчатых кристаллов, т.пл. 135-13И С.
164-165 N N ви ют св
Таблица 2 Найдено,%: С 64,22; Н 4,72.; ,89; СЕ 9,91 СУО Й,7 МАОлСВ-. Вычислено:.%i С 63,95; Н -4,80, ,85/ СЕ 9,93. П р им е р ы 37-49, В соответстс методикой примера 36 получаследующие соединения йства которых представлены в табл.2
(разл. ;ii: Пример Пример50. ВЮОмп метанола растворяют 1,8 г 4-хлор-1-(4-метилбензил)-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты и к раствору добавляют 0,5 мл концентрированной серной кислоты для кипячения в течение 2ч. Реакционный раствор упаривают до су кого остатка при пониженном давлени и к остатку для встряхивания добавл ют 50 мл этилацетата и 50 мл 10%-но водного раствора бикарбоната натрия Этилацетатный слой после промывки в дои упаривают до сухого остатка при пониженном давлении.Остаток растворя в небольшом количестве метанола и пос отстаивания получают 1,5 г метил-4-хлор-1-(4-метилбензил)-2-фенилимидазол-5-ацетата в виде бесцветных, призматических кристаллов, т.пл. 92 95° С. Найдено, %: С 67,34, Н 5,56; N 7,71; СЬ 9,61, .OaCt Вычислено, %: С 67,70; Н 5,39; N 7,89, СЕ 9,99. Пример 51. 1 г 1-бензил-2-н-бутил-4-хлор-5-цианометилймидазо-. ла нагревают в 20 мл этанола, содержащего 1 г хлористого водорода, в запаянной ампуле при в течение 2ч. К реакционному раствору добавляют 0,5 мл воды, после чего кипятят в течение 1 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении.. Остаток растворяют в 50 мл этил ацетата и,после промывки водным бикарбонатом натрия, Этилацетатный злой упаривают до сухого остатка и
Продолжение табл. г X, I X., 3-СНзО J Хз Тт. пл.с Н 230-232 199-200 203-205 4-СН О 5-CH.jO 161-162 хроматографируют в колонке с 30 г силикагеля. Колонку элюируют бензог лом-этилацетатом (4:1), и основные фракции упаривгиот до сухого остатка. Остаток растворяют в 1 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, и кристаллизуют добавлением петролейного эфира. После дополнительного добавления Ътилацетата для отделения в полностью кристаллическом состоянии получгиот этил 1-бензил-2-н-бутил-4-хлоримидазол-5-ацетата . гидрохлорида, т.пл. 101-103 С. Найдено,%: С 57,02; Н 6,42;N 7,40. С,о НлаМ„Оа,С1--НСе 1/2 НгОВычислено,% С 56,85, Н 6,62jN 7,36, Пример52. 05 мл тетрагидро-. фурана растворяют 1,5 г 4-хлор-1-(2-фторбензнл)-2-фенил-5-формилимидазола, и раствор перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником. В 3 МП тетрагидрофур на растворяют по 1 мл формальдегид-димётилтиоацеталь-М-оксида и 35% ме анольного раствора гидроксибенэилтриметил-аммония для капельного добавления к указанн- су раствору на протяжении 2ч, После завершения добавления реакционный раствор кипя-г {Тят в течение еще 5 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. К остатку добавляют по 50 мл хлороформа и воды и встряхивают для смешивания с последующим .упариванием хлорофоЕниного слоя до сухого остатка ;с получением смолоподобного материала 1-метилсульфинил-1-метилтио-2- С( 4-хлор-1-) - -фторбензил)-2-фенилимида зол-Г)-ил этилена. К материалу добавляют 5 jvin концентрированной хлори - йодородной кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают при 100°С в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к остатку для встряхивания и смешивания добавляют по 50 мл лороформа и 10% водного раствора карбоната натрия. Водный слой подкисляют добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагируют с помощью 50 мл хлороформа. После упаривания хлороформного слоя до сухого остатка при пониженном давлении перекристаллизация остатка из водного этанола дает 410 мг 4-хлор-1-(2-фторбензил)2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, призматических кристаллов. Т.пл. 144-146 С. Найдено, %: С 62, 74; Н 4,33/ N 7,87 C-J8 H 4N20zCtF Вычислено, %: С 62,71, Н 4,09, N 8,12. П р и м е р 53. В 30 мл тетрагидр фурана растворяют 4,5 г 4-хлор-1-(2 метилбензил)-2-фенил-5-формилимидазола и раствор перемешивают и нагре вают до кипения с обратныг холодиль ником. В 30мл тетрагидро.фурана раст воряют б мл формальдегид-диметилтиое.цеталь-М-оксида и б мл 35%-ного м таиольного раствора гидроксибензилариметила1-у1мония .для капельного добавления к указанному раствору на протяжении 12 ч. После завершения добавления раствор кипятя в течение еще 18 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Дл встряхивания и перемещения к остатку добавляют по 200 ,мл хлороформа и во ды с последующим упариванием хлороформного слоя до сухого остатка с п лучением смолоподобного материала 1-метилсульфинил-1-метилтио-2-(4-хлор-1-(2-метилбензил-2 фенилимида зол-5-ил)этилена. Материал растворяют в 100 мл этанола, насыщенного хлористым водородом и оставляют сто ять при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакционный раствор упа ривают до сухого остатка при пониже ном давлении и остаток хроматографи руют в колонке с 80 г силикагеля, после чего элюируют хлороформом. Ос новные фракции собирают для упарива ния до сухого остатка при пониженном давлении. Перекристаллизация из метанола дает 1,5 г метил 4-хлор-1(2-метилбензил)-2-фенилимидазол-5-ацетата, т.пл. 102-105 С. Найдено, %; С 67,29, Н 5,71; N 7,52«, се 9,58 N,j.OiCe В№1ислено,%: С 67,70, I 5,39, N 7,89, С1 9,99. Пример54. 1,4г 1-Оензил-4-хлор-2-{4-диметиламино-З,5-динитрофенил)-5-цианометилимидаэола перемешивают в 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты при 70 С в течение 40 ч. Выпавшие желтые кристаллы выделяют фильтрованием, промывают дважды концентрированной хлористоводородной кислотой и достаточным количеством воды и дважды перекристаллизовывают из 70% этанола, получая тем самым 0,9 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-хлор-З,5-динитрофенил)имидазол-5-уксусной-кислоты в виде желтооранжевых, игольчатых кристаллов, Т.пл. 100-105° С. Найдено, %: С 48,28; Н 3,56; N 11,36; СЬ 14,15 С,9 H 5L 40бСС- Вычислено, %: С 48,25; Н З,65; N 11/,26; Ct 14,24. Пример 55. 1,7 г бензил-4-хлор-2-(4-н-бутириламинофенил)-5-цианом тилимидазола перемешивают в смесевом растворе 9 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, р мл воды и 9 мл ледяной уксусной кислоты при 120°с в течение 5 ч, еакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 20 мл воды, с последующим доведением до рН 5 добавлением бикарбоната натрия. Выпавший осадок перекристаллизовывают из 80% этанола, получая тем самым 1,3 г 1-бензш1-4-хлор-2-(4-аминофенил)имидазол-5-уксусной кислоты в вцде бесцветных игольчатых кристаллов,т,пл. 120-122С. Найдено %: С 60,00, Н 5,05/ N 11,76; С 9,66 CjQ NjOsrCe HaO Вычислено. %: С 60,09, Н 5,04; N 11,66; С 9,85 Пример 56. В 100 мл 80% этанола растворяют 1,8 г 1-бензил-4хлор-2-(2-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты и гидрируют Б присутствии 0,3 г 10% палладия на угле. Катализатор отфильтровывают и фильтрат после добавления 5 мл 1н.хлористоводородной кислоты упаривают до сухого остатка при пониженном Давлении, что ведет к 1,3 г гидрохлорида 1-бензил-4-ютор-2-(2-аминофенил)-имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка, Т.пл. 115-120 С. Найдено, %: С 56,85, Н 4,66/ N 10,97; Ci 18,66. C gH gNjOaCI .HCl Вычислено, %: С 57,15; Н 4,53; N 11,11; се 18,74. Пример 57. 2,8 г 1-бензил 4 -клор-2-(4-бензилокси-3-метоксифенилТ-5-цианометилимидазол кипятят в
смссевом растворе 45 мл 6 н. хлористоводородной кислоты и 10 мл Ледяной уксусной кислоты в течение 3.,5 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 30 млводы. После доведения раствора до рН 3 бикарбонатом натрия осаждают 2 г 1-бензш1-4-хлор-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов, которые выделяют фильтрованием, T.hii. П9-181.°С,
Найдено, %: С 61,06, Н 4,51} N 7,56
Н N2.04.C6.
Вычислено %: С 61, Н 4,60; N 7,51.
Пример 58. 1 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-н-бутоксифенил)имидазол-5-уксусной кислоты кипятят в 14 мл 48% бромистоводородной кислоты в течение 2 ч, и добавление 15 мл воды при последующем оставлении раствора для отстаивания ведет к осаждению кристаллов. Перекристаллизация кристаллов из водного этанола дает 0,5 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-гидроксифенил) имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов т.пл. 140-145С. , Г . VI i Пример
Найдено,%: С 62,76; Н 4,61; 8,0i; С& 9,77
C gHYs-NgOaCe
Вычислено,%: С 63,10; Н 4,38, 8,17; С 10,34.
Пример59. 1 г l-бeнзил-4xлop-2-(3-мeтoкcифeнил) имидазол-5уксусной кислоты кипятят в 14 мл. 48% бромистоводородной кислоты в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка, и после добавления к остатку воды выпадает белый порошок. Порошок растворяют в 10 мл горячего этанола, и к раствору добавляют воду до появления мутности. После стояния получают 0,8 г 1-бензш1-4-хлор-2-(3-гидроксифенил) имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов т.15л. 220-222®С. Найдено,%: С 63,19; Н 4,20; N 8,04; Св. 10,18 ,
Q9 щ
Вычислено, %: С 63,10; Н 4,38, N 8,17; се 10,34.
Примеры 60-62. В соответствии с методиками примеров 58 и 59 получают следукяцие соединения, свойства которых представлены в табл. 3.,
ТаблицаЗ I 3 il Т.пл.
60
61
62
175-178
Н
153-155
197-199
Пример 63. 1,3г 1-{4-бензилоксибензил)-4-xлop-2-фeнилимидaзoл-5-yкcycнoй кислоты кипятят в 50 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, в течение 7 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к остатку для встряхивания добавляют по 50 мл 5% водного раствора карбоната натрия и этилацетата. Этилацетатный слой промывают и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из 10 мл ацетонитрила дает 140 мг 1-(4-гидроксибензил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 196-199С.
Найдено, %: С 64,95 N 5,28} сг
ClooH Q-NaOsCl
Вычислено, %: С 64,77; N 5,16, се 7,56.
Пример 64.В5 мл этанола растворяют 680 Мг 4-хлор-2-фенил-1-(4-метил-бензил)имидазол-5-уксусной кислоты и к раствору добавляют раствор 80 мг гидрокиси натрия в 1 мл
воды. Смесевой раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 5 мл эта- иола. После добавления 30 мл диэтилового эфира к раствору получают
0,5 г натриевой соли указанного соединения в виде бесцветного кристаллического порошка, т.пл. 287-29СР
Пример 65. К раствору б г 1,3-дитиана в 66 мл тетрагидрофурана каплями добавляют н-бутиллитий в 30 мг гексана (1,6 м) в атмосфере азота и при охлаждении () в течение 15 мин. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при при охлаждении добавляют 13,6 1-бенэил-4-хлор-5-формил-2-(4-нитрофенил)-имидаэола в 215 мл тетрагидрофурана на протяжении 1 .ч, а затем перемешивают в течение 20 ч при охлаждении на льду. Реакционную смесь /упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к результирующему остатку добавляют 200 мл хлороформа, промывают 5%-ной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором NaCI в указанном порядке. Раствор осушают над сульфатом натрия и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 200 мл бензола и повергают нагреву до кипения в течение 30 мин после добавления 1,6 г М-толуол-сульфокислоты при использовании водоотделителя для улавливания получающей воды. Реакционную смесь промывают 5% бикарбонатом натрия, водой и насыщенным водным раствором NaC в указанном порядке и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Результирующий остаток (20 г) 2(1-бензил-4-хлор--2-)4-нитрофенил (имидазол-5-ил метилиден)-1,3-дктиана нагревают до кипения с обратным холодильником в течение двух часов в 210 мл уксусного ангидрида и 70 мл концентрированной-Хлористоводородной кислоты и концентрируют д сухого остатка при пониженном давлеНИИ. Остаток растворяют в 200 мл хлороформа и промывают водой, а затем дважды экстрагируют по 200 мл Is.NaOH.,
Скомбинированный экстракт промывают хлороформом и доводят до рН хлористоводородной кислотой, а затем дважды экстрагируют порциями по 100 мл хлороформа. Хлороформный слой промывают водой и концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток дважды перекристаллизовывают из 80% этанола с получением. 1,2 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты в
О
4-С Н О3-СНд Н
69
виде призматических кристаллов, т.пл. 180-183с.
Пример 66. В 35 мл трет-бутанола растворяют 975 мг калия и концентрируют до сухого остатка-при пониженном давлении. Результирующий остаток растворяют в 25 мл ДМСО и 0,5 мл трет-бутанола. Раствор добавляют к ДМСО-раствору 2/92 г п-толуолсульфонилметилизоцианита и 1,7 г 1-(4-хЛорбензил) - -хлор-5-формил-2-фёнилимидазола при охлаждении на льду, а затем перемешивают в течение
1ч при охлаждении на льду и 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 150 мл воды и трижды экстрагируют порциями диэтилового эфира по 100 мл. Скомбиниро-т ванный эфирный слой про1чывают водой
и концентрируют до сухого остатка пр пониженом давлении, результирующий остаток хроматографируют на С-0 г силикагеля и элюируют хлороформом. Основную фракцию концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении и остаток (0,3 г) 1-формиламино-1-П-толуолсульфонил-2-(1 -(4-хлорбенэил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-ил)этилен нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч в 2 мл ледяной уксусной кислоты и
2мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном- давлении, и результирующий остаток перекристаллизовывают
из 5 мл 60% этанола с получением 0,2 г 1-(4-хлорбензил)-4-хлор-2-фонилимродазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветнЕох игл, т.пл. 203-205°С (с разложением).
П р и мер 67. 3,8 г 4-хлор-1-(3-метил-4-метоксибензил)-2-фенилимидазол-З-уксусной кислоты растворяют в 10,8 мл 1 н. гидроокиси натрия при нагревании и рпствор концентрируют д сухого остатка при пониженном давлении. Результирующий остаток раствооягют в 20 мл ацетона и растирают с диэтиловым эфиром с выпаданием 4 г натриевой соли указанного соединения в виде бесцветных игл, т.пл. 272274 с (с разложением).
Примеры.68-74. В соответствии с методиками примеров 1-67 получают нижеследующие соединения, свойства которых представлены в табл. 4.
Таблица4
188-189 Ь соответствии с методиками примеро :1-74 могут быть синтезированы следующие соединения: 2-бутил-4-хлор-1-(2-метоксибензил)имидазол-5-уксусная кислота, 2-изобутил-4-хлор-1-(2-хлор6ензил)имидазол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-этоксибензил)имидазол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-пропоцсибензил) имидазол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-бутоксибензш1)имидазап-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-бромбензил)имидазол-5-уксусная кислота и 2-фенил-4-брс 1-1-(2 -метоксибензилТимидазол-5-уксусная кислота. Пример 75. В случаях, когда соединение (I) согласно изобретению используют в качестве лекарственного средства для лечения сильно выраженной гипертонии, его применяют, например,.в виде следующего состава I. Таблетки. 1)1-Бензил-2-Н-бутил-4-хлоримида3ол-5-уксусная кислота 10 мг 2)Лактоза 35 мг 3); Кукурузный крахмал 150 мг 4) Микрокристаллическая целлюлоза 30 мг 5) Стеарат магния 5 мг Всего на 1 таблетку 230 мг 1), 2), 3) и две трети 4) смешивают с половиной 5) и гранулируют. Осталь ное количество 4) и 5) добавляют к гранулам и прессуют в таблетки. II. Капсулы. 1)1 - (4-этоксибензш1)-2-феннл-5-хлоримидазол-5-уксусная кислота10 мг 2)Лактоза90 мг
Продолжение табл. 4 3)Микрокристаллическая целлюлоза 70 мг 4)Стеарат магния 10 мг Всего на 1 капсулу: мг 1), 2; и 3) смешивают с четвертью 4) и гранулируют. Остальное количество 4) добавляют к гранулам и смесь используют для заполнения желатиновой капсулы. til. Инъекции. 1)1-(4-метилбензнл)-2-фениЬ-Б-хлоримидазол-5-ацетата натрия 10 мг 2)Инозит (инсКзин) 100 мг 3)Бен;эш1овый спирт 20 мг Всего на 1 капсулу:130 мг 1), 2) иЗ) растворяют в дистиллиро ванной воде для инъекций с получениэм 2 мл раствора и используют для ; заполнения ампулы. Весь препаративный процесс проводят в стерильных условиях Пример испытания 1. Антагонистический эффект соединения | (l)corAacHo изобретению в отношении ангиотензина II (в дальнейшем М) на аорте, кроликов. Подготовку кровеносных сосудов и реакцию проводят в соответствии с известной методикой. При использовании А и в концентрации 4 х X 10 М, ингибирующую активность рассчитывают с помощью следующего уравнения, исходя из изменений изометрического напряжения кровеносного сосуда, вызванного действиях А И, в ср&внении с аналогичной ве личиной после обработки испыту иьм лекарственным средством в течение 15 мин, соответственно.
21
22
999966
11|родолжение табл. 5
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
- -СлН-О / 4 9
{3 -C HjCIi O
У-3-сн о
-5
10
I
51 73
,f
10
-г
10
-б82
10
-t
10
25
-S
10
55 33 18
10
-6
10
,-6
IP
34 23
-6
10
10
16 42
,-6
10
Н Н Н
-S
73 61 43 41
10
10
-6
10
-6
10
1-6
56 19 38
10
Н
г5
юН
-6
10 Пример испытания 2. Ингибируххцая активность ооединения (I) согласно изобретению в отношении 65
Продолжение табл. 5
80 81 18 32
54 18
38
.,36
41
55
75
30
99
53
22
10
65
57
84
10U ,100
34 18
. 85 индуцированного А II повЕлшения кровяного давления у крыс. Крысы - самцы породы массой 250-350 г пол анестезией пентобарбитал-натрием(50 мг/к внутрибрюшинного), используются для введения канюли в трахейную,- сонную и бедренную артерии. Для сохранения анестезии пентобарбитал, растворенный в физиологическом солевом растворе, непрерывно вливают внутривенно (350 мкг/кг/мин). Спустя один час после операции, когда кровяное давление становится стабильным, путем непрерывного внутривенного вливания вводят А II в количестве 20 нг/кг/мин. Спустя 30-60 мин достигается стабильное кровяное давлени Повышение кровяного давления после вливания А II в сравнении с давлением перед вливанием составило 45,5-2,1 мм рт.ст. (для 75 случаев) Затем испытуемое лекарственное вещество (растворенное в 500 мкл ,фиэи
Формула изобретения
Способ получения производных имидазола общей формулы I
«v.
CHfd
CMj
и:в которой R - незамещенный фейил, фенил, згшещенный одним - тремя за-, местителями, выбранными из группы, включающей хлор, бром, нитро-,аминомоно(низший гшкил) амино-, ди(низший алкил) амино-группу,: низший алкнл, низший алкоксил, оксибензил, и/или оксигруппу, гшкил циклогексил, }Ц, Х, Х) каждый является водородом, галогене / нитро-, амино-группой, низшим алкилом, низшим алкоксилом, бензилоксилом или ологического солевого растворп/100 г массы тела) вводят внутривенно для проведения измерений кровяного давления спустя 10, 30 и 90 мин. Ингибирующую активность, обеспечиваемую лекарственным препаратом, рассчитывают с помощью нижеследующего уравнения:ингибирующая активность, % X 100, где Р. - снижение кровяного давления после введения лекарственного препарата (мм- рт.ст.) , Pg - повышение кровяного давления из-за А II(мм рт.ст.) Результаты испытаний приведены в табл. 6 Т а б л и ц а 6 2799996 гидроксилом, R является водородом или низшим алкилом, при условии что Х - галоген, низший алкил, низший алкоксил, бенэилоксил или гидроксил, иогда R - незамещенный фенил или , замещенный только одним заы,« . -6местителем, Bfcj6paHHf,tM нэ грунта, включающей хлор, бром, ли-(низший алкил) амино-гр ппу, низший алкил или низший алкоксил, или его (.-оли, заключающийся в том, чт соединение формулы II О
