Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D267/14 

Изобретение относится к способу получения новых производных бензок- сазепина, а именно конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы

2 О-ч I2

VNH-CH-COOP,

г /

,

О

(D

СН2- Y

где R - водород, низший Cf-C -алкил

или бензил;

R - низший С -С -алкил, возможно замещенньй аминогруппой, фенил (низший ) алкил5 циклогексил (низший) алкил, тетрагидропиранил (низший) алкил, пиперидил (низший) алкил;

Y - карбоксильная группа, или их солей, обладающих ценными фар- микологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых производных бензоксазепина, проявляющих неожиданные Е этом ряду соединений фармакологические свойства,

Пример I. В 10 мл этанола растворяют 0,5 г бензил-3(8)-амино 4-ОКСО-2,3 s 4,5-тетрагидро-1,5-6 енз- оксазепин-5-ацетата хлоргидрата, в раствор вводят триэтиламин (0S49 г) и этилбромацетат (0,46 г). После перемешивания раствора в течение 4 дней раствор высушивают при пониженном давлении. Остаточный продукт очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюиро- вании смесью гексан:эгилацетат в отношении 4:3). В результате получают 0,28 г бензил-3(8)-этоксикарбонил- метиламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бледно-желтого масла,

IR: , см-1:3330 (NH), 1740S 1680 ().

Масс-спектр (т/е): 412 (М4). С° д- 148° (,4 в метаноле). Примеры 2-22, Используя ме- тодику примера 1, получают соединени по примерам 2-9 (табл, 1).

Осуществляется каталитическое восстановление бензил-1,5-бензоксазе пин-5-ацетатного производного, полученного в примерах 2-9, с использованием 10%-ного палладия-углерода в

,

п

5

„

0

50

5

качестве катализатора, в результате чего получают производное 1,5 г бенз- оксазепин-5-уксусной кислоты, представленное в табл. 2 (примеры 10-22).

Пример 23. В 200 мл этанола растворяют 9,5 г трет-бутил-З(З)- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-ацетата, к раствору- добавляют 2,34 г уксусной кислоты, 34,5 г этил-4-циклогексил-2-оксобути- рата и 50 г молекулярных сит 4А.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, В смесь по каплям в течение 3 ч добавляют раствор (2,5 г) цианоборгидрата натрия в 50 мл этанола. Затем к смеси по каплям в течение 2 ч добавляют раствор 5,1 г цианоборгидрида натрия в 100 мл этанола, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 мл воды и 400 мл этилацетата, смесь перемешивают. Затем нерастворенные вещества удаляют фильтрацией, этилацетат- ный слой сушат над безводным MgSO и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира и 8 г щавелевой кислоты, встряхивают и разбавляют 500 мл петролейного эфира. Полученную смесь оставляют на ночь. Плавающий слой удаляют декантированием и к осадку добавляют 300 мл воды и 400 мл этил- ацетата, с последующей нейтрализацией избытком бикарбоната натрия.Этил- ацетатный слой сушат над безводным MgSO. и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт в виде масла, который сепарируют и чистят на хроматографической колонке, наполненной силикагепем (при элюировании смесью гексан:этилацетат в отношении 5:1). Из первой фракции получают 2,3 г трет-бутил-3(8)(К)этокси- карбонил-3-циклогексилпропил -амино- 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензок- сазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Вычислено, %: С 66,37; Н 8,25; N 5,73C17H4oNaOt

Найдено, %: С 66,57; Н 8,57; N 5,48,

Масс-спектр (т/е): 488 (М+),

bUn-112 (,5 в метаноле).

Из второй фракции получают 3,2 г трет-бутил-3(8)(З)-этоксикарбонил- 3-циклогексшшропил -амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин 5-ацетата в виде бесцветного масла.

Вычислено, %: С 66,37; Н 8,25; N 5,73.

C77H40N20

Найдено, %: С 66,72; Н 8,72; N 5,82.

Масс-спектр (т/е): 488 (М).

СоОв-125° (,4 в метаноле).

Пример 24. В 10мл этанола растворяют 1,5 г трет-бутил-З(З)- С1-(5)-этоксикарбонил-3-циклогексил- пропил 3 амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 23, и вводят по каплям 1 н. раствор гидрата окиси натрия в течение 15 мин. После перемешивания в течение 3 ч раствор разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют простым этиловым эфиром (100 мл). Водный слой слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой и осаждаю кристаллы. Данный продукт извлекают путем фильтрации и высушивают . В результате получают 1,2 г трет-бутил- 3(5)(З)-карбокси-З-циклогексил- пропил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветных игл, т.пл. 180- 183°С.

Вычислено, %: С 65,20; Н 7,88; N 6,08 .

C2SH3tNtO

Найдено, %: С 65,18; Н 7,83; N 6,14,

Со/ л1220 (,5 в метаноле).

Пример 25. В 10 мл К,И-диме- тилформамида растворяют 0,25 г трет- бутил-3 (S ) - 1(5)-к арбок си-3-цикло- гексилпропил -амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацета- та, полученного в примере 24,и в раствор вводят бензилбромид (0,14 г), бикарбонат натрия (0,7 г) и иодид калия (0,05 г). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, разбавляют водой (ЮО мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно 1 н. соляной кислотой и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при отношении гексан:этилацетат 5:1), В результате получают 0,25 г трет-бутил-3(8) (З)-бензилоксикарбонил-З-циклогексилпропил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- глдро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

1R: J

Чнстау

см- : 3330 (NH), 1740,

гМ«КС

5 1680 ().

tVJjj-1550 (,6 в метаноле). Масс-спектр (т/е): 550 (М). Примеры 26-27., Осуществляют Q реакцию трет-бутил-З(Б)(З)-карбок- си-3-циклогексилпропил }-амино-4-ок- со-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазе- пин-5-ацетата с галогенидом, приведенным в табл. 4, аналогично реакции, 5 описанной в примере 25, в результате чего получают бензоксазепиновое производное, приведенное в табл. 3.

Пример 28. В 10мл5н. раст0 вора хлористый водород - этилацетат растворяют 0,5 г трет-бутил-З(З)- 1(З)-этоксикарбонил-З-циклогексил- пропил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- , гидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата,

5 полученного в примере 23, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 4ч. В раствор вводят 200 мл. петролейного эфира и полученную смесь тщательно взбалтывают. После удаления

0 всплывшего слоя путем декантации .экстрагируют этилацетатом порциями по 100 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном

, давлении. В вязкий остаточный продукт вводят простой этиловый эфир..В результате получают 0,37 г 3(S)(S)- этоксикарбонил-3-циклогексилпропил J- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5Q бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 135-139°С.

Ы в-144°(,3 в метаноле). Данный продукт перекристаллизовы5 вают из этилацетата и петролейного эфира, и в результате получают 3(8)- { (З)-этоксикарбонил-З-циклогексил - пропил 3 амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-уксусную

0 кислоту в виде бесцветных призм,которая идентична соединению, получаемому путем перекристаллизации в примере 23.

Примеры 29-31. Производные трет-бутилового сложного эфира бен- зоксазепин-5-уксусной кислоты, полученные в примерах 26-27, подвергают обработке хлористым водородом аналогично описанию примера 28, в результате чего получают производные бен- зоксазепин-5-уксусной кислоты, приведенные в табл. 4.

Пример 32.В1 мл этанола растворяют 0,2 г 3(S)(З)-этокси- карбонил-3-циклогексилпропил }-амино- 4-оксо-2,3,3,5-тетрагидро-1,5-бензок сазепин-5-уксусной кислоты, полученной в примере 28, ив раствор вводят 3 мл 1 н. раствора ридрата окиси натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор слабо подкисляют 1 н„ соляной кислотой. Осажденные кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой, высушивают и перекристаллизовы- вают из этанола. В результате получают 0,14 г 3(8)(8)-карбокси-3- циклогексилпропил }-амино-4-оксо-2,3, 495-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5- уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл, 202-205 С.

Вычислено, %: С 59,70; Н 7,16; N 6,63.

Сг1Нг|НгО(

1ЦО

Найдено, %: С 59,81; Н 7,03; 6,68

ЈсПс-131° (,4 в метаноле).

ПрийерЗЗ. В5 мл 1 н. раство а гидрата натрия растворяют 0,2 г

,(S)- 0 (8)-этоксикарбонил-3-(3,4,5,6,- тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата, полученного в примере 17, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор нейтрализуют 1,5 мл уксусной кислоты и очищают на хроматографичес- кой колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2 (при элюировании смесью ацетон: вода в отношении 1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, в результате чего получают 0,16 г 3(S)l(З)-карбокси-З- (3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пропил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 57,82; И 6,55; N 6,74-.

.,- 1/21ЦО

Найдено, %: С 57,41; Н 6,01; N 6,36.

О .д-1280 (,4 в метаноле).

Пример 34. 3(S)(З)-этокси- карбоиил-3-(4-пиперидил)пропил j-ами

5

0

5

НО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусную кислоту, полученную в примере 20, подвергают гидролизу аналогично примеру 33, очищают и лиофилизуют. В результате получают 3-(8)- 1-(8)-карбокси-3-(4- пиперидил)-пропил -амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5- уксусную кислоту в виде бесцветного порошка.

X -132° (,6 в метаноле).

Масс-спектр (т/е): 406 ().

П р и м е р 35. 3(8)(З)-Этокси- карбонил-3-(4-тианил)пропил -амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензок сазепин-5-уксусную кислоту хлоргид- рат, полученный в примере 19, подвергают гидролизу аналогично примеру 34 и очищают на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2, Элюат концентрируют при пониженном давлении, и в результате получают 3-(8)(3)-карбокси-3-(4-тианил) пропил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде кристаллов.

Вычислено, %: С 54,53; Н 6,41; N 6,36

0

5

0

5

0

5

сгвн

liPlCt

КЈ С 54,12; Н 6,32;

Найдено, N 6,30.

Пример 36. В 150 мл ацетонит- рила растворяют 5 г бензил-3(8)-ами- НО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата и 13 г этил-2-бром-5 фталимидогексано- ата и в раствор вводят 3,2 г три- этиламина. После нагревания при 80°С в течение 4 дней раствор концентрируют при пониженном давлении и разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 150 мл этилацетата, Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (15 мл) и щавелевую кислоту (3 г) вводят в остаточный продукт. В раствор вводят петролейный эфир (200 мл) и полученную смесь взбалтывают. После выстаивания всплывший слой отделяют путем декантации и в осадок добавляют 100 мл воды и 150 мл этилацетата.Полученную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное в результате масло отделяют и очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 2:1- 3:2), в результате чего сначала получают 2,3 г бензил-3(8)С1(К)-этокси- карбонил-5-фталимидопентил j-aMHHo-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-,5-бензокса- зепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

IR: к™ , см 1: 3330 (NH), 1770, 1740, 1720, 1680 ().

oOD -104 (в метаноле).

Из следующей фракции получают бен- зил-3(8)-О(8)-этоксикарбонил-5-фтал- имидопентил }-амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацета- та в виде бесцветного масла.

IR: , см- : 3330 (NH), 1760, 1710,t 1680 (ОО).

Со(3д-1000 (в метаноле).

Пример 37. В 20 мл этанола растворяют 0,15 г бензил-3(8)(S)- этоксикарбонил-5-фталимидопентил J-ами10

15

20

лении, разбавляют 200 мл воды и экс рагируют 200 мл этилацетата. Этилац татный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилаце- тат (10 мл) и щавелевую кислоту (2,8 г) вводят в остаточный продукт концентрирования, и в раствор вводят 200 мл петролейного эфира. После взбалтывания полученный раствор выстаивается. Всплывший слой удаляют путем декантации, и в осадок вводят 200 мл этилацетата и 150 мл воды. Смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт отделяют и очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем. В результате получают 1,5 г трет-бутил 3(8)(К)-этоксикарбонил-7-фталими- до гептил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетНО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенз-25 рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата

0

0

лении, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 200 мл этилацетата. Этилаце- татный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилаце- тат (10 мл) и щавелевую кислоту (2,8 г) вводят в остаточный продукт концентрирования, и в раствор вводят 200 мл петролейного эфира. После взбалтывания полученный раствор выстаивается. Всплывший слой удаляют путем декантации, и в осадок вводят 200 мл этилацетата и 150 мл воды. Смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт отделяют и очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем. В результате получают 1,5 г трет-бутил- 3(8)(К)-этоксикарбонил-7-фталими- до гептил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тет

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению конденсированных семичленных циклических соединений ф-лы I где R₁ - H, низший C₁ - C₆ алкил или бензил

R² - низший C₁ - C₈-алкил, возможно замещенный аминогруппой, фенил(низший C₁-C₄)алкил, циклогексил(низший)алкил, тетрагидропиранил(низший)алкил, пиперидил(низший)алкил

Y - карбоксильная группа, или их солей, обладающих фармакологическими свойствами. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение целевых соединений ведут из соответствующего незамещенного-3-NH₂ продукта соединения ф-лы I, где Y - низший алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и соединения ф-лы R²-CH(W)-COOR¹, где R¹ и R² имеют указанные значения, W - галоген или группа RA-SO₂-O-, где RA - низший алкил. Полученное соединение, где R¹ - низший C₁ - C₆-алкил и/или Y - низший алкоксикарбонил, подвергают гидролизу с получением соединения ф-лы 1, где R¹ - H и/или Y - карбоксигруппа, или соединение ф-лы I, где R¹ - бензил и/или Y - бензилоксикарбонил, подвергают каталитическому восстановлению с получением соединения ф-лы I, где R¹ - H, и/или Y - карбоксигруппа, или соединение ф-лы I, где R¹- H, подвергают этерификации с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в соли. Предпочтительно получают целевые соединения ф-лы I, где R² - C₁ - C₆-алкил или (4-пиперидил)-бутил. 1 з.п. ф-лы, 9 табл.

оксазепин-5-ацетата, полученного в примере 36, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и атмосферном давлении при использовании 0,1 г 10%-ного палладия-углерода в качестве катализатора. После прекращения потребления водорода катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт растворяют в 3 мл простого этилового эфира, и в раствор вводят 0,5 мл,5 н. раствора хлористого водород-а-этилаце- тата. В результате получают 0,12 г 3(S)(8)-этоксикарбонил-5-фталнми- допентил }-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 ,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 56,07; Н 5,61; N 7,54 .

Сг4Нг,К3Ов -НС1-

Найдено, %: С 56,19; Н 5,31; N 7,44 .

еПс-104°(в метаноле).

П р и м е р 38. В 100 мл ацетонит- рила растворяют 2,8 г трет-бутил- 3(8)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата и 7,6 г этил-2-бром-8-фталимидооктано- ата и в раствор вводят 1,3 г три- этиламина. После нагревания при 80 С в течение 3 дней реакционный раствор концентрируют при пониженном давиз первой фракции.

IR; л

ЧИСТ«9 ллс кС

см 1: 3340 (NH),,

0

5

0

5

0

5

1770, 1740, 1710, 1670 ().

Ју D-104° (в метаноле) .

Из второй фракции получают 1,7 г трет-бутил-3(S)-Ll(8)-этоксикарбо- нил-7-фталимидогептил -амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазе- пин-5-ацетата.

, см- : 3340 (NH), 1775, 1740, 1720, 1680 ().

С« 3 в-115°(в метаноле).

Пример 39. В5мл5н. раствора хлористого водорода - этилацетата растворяют 0,12 г трет-бутил- 3(S)-D (Е.)-этоксикарбонил-7-фталими- догептил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 38, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение Зч. В раствор вводят пе т- ролейный эфир (100 мл), и выпавший осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,08 г 3(8)(К)-этоксикарбонил-7-фталими- догептил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

оПд-1280 (в метаноле).

Вычислено, %: С 58,34; Н 5,90; N 7,03,

Ci9H33N308 НС1-1/2НгО

11156

Найдено, %: С 58,25; Н 5,75; N 7,08.

Пример 40. В 5 мл 5 н. раствора хлористого водорода - этилацетата растворяют 0,11 г трет-бутил-З(З)- Cl(8)-этоксикарбонил-7-фталимидогеп- тил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 38, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл) , и осажденный осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,095 г 3(8)(3)-этоксикарбонил-7-фталими- догептил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 58,34; Н 5,90; N 7,03

C79H33N30,-HCl.l/2HaO

Найдено, %: С 58,43; Н 6,02; N 6,80.

W 1 -р -104 ° (в метаноле) .

П р и м е р 41. В НО мл этанола растворяют 0,7 г трет-бутил-З(Б)- D (5)-этоксикарбонил-7-фталимидогеп- тил }-аминб-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 38, и в раствор вводят 0,29 г гидрата гидразина. После отстаивания в течение ночи раствор концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 50 мл воды и экстрагируют пять раз 30 мл (в каждой экстракции) этилацетата, В этилаце- татный слой добавляют 50 мл воды и 0,7 г бикарбоната натрия, и в полученную смесь при одновременном перемешивании вводят по каплям 0,38 г ди-трет-бутилдикарбоната. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования очищают на хроматогра- фической колонке, наполненной сили- кагелем (при элюировании смесью гек- сан-этилацетат в отношении 2:1), и в результате получают 0,51 г трет-бути 3(8)-С7-трет-бутоксикарбониламино- 1(З)-этоксикарбонилгептил Ц-амино-4- ок со-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-6 ензок- сазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

12

0

Чистая

1К:С:кГ. ™ 1740, 1710,

1680

5

20

(00).

Co Jj}-122D (в метаноле). Пример42. В 10 мл 5 н. раствора хлористого водорода - этилацетата растворяют 1,1 г трет-бутил- 3(5)- 7-трет-бутоксикарбониламино- 1(З)-этоксикарбонилгептил 1-амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокса- зепин-5-ацетата, полученного в примере 41, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир, и осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,9 t 3(8)- 7-амино-1(5)-этоксикарбонил- гептил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата в виде бесцветного порошка.

сПд-1080 (в метаноле). Пример 43. В 15 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия растворяют

25 0,5 г 3(5)-С7-амино-1(З)-этоксикарбо- нилгептил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата, полученного в примере 42, и раствор выстаивают при

30 комнатной температуре в течение 30 мин. В раствор вводят уксусную кислоту (3,5 мл), и смесь очищают на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2 (отношение метанол:вода 1:2). Элюат концентрируют при пониженном давлении и лио- филизуют. В результате получают 0,31 г 3(8)- 7-амино-1(З)-карбоксигеп- тил -амино-4-ок со-2,3,4,5-тетрагидро-1 ,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. d в -159° (в метаноле). Спектр SIMS (m/e): 394 (МН+). П р и м е р 44. Смесь трет-бутил45 3(5)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата (2 г), этил-2-бром-7-фталимидогептаноата (3,9 г), ацетонитрила (100 мл) и триэтиламина (0,9 г) нагревают при

50 80°С в течение 3 дней. После выпаривания -ацетонитрил вводят в воду (150 мл), этилацетат (200 мл) в остаточный продукт выпаривания, и смесь тщательно перемешивают. Этилацетатсс ный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в смеси этилацетата (10 мл) и щавелевой кислоты (2 г). Полученный

35

40

131

раствор разбавляют петролейным эфиром (200 мл) и тщательно перемешивают. Всплывший слой удаляют путем декантации. К осадку добавляют воду (150 мл), этилацетат (200 мл) и бикарбонат натрия с одновременным перемешиванием. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистьй осадок подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием для элюирования смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1-1: После выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(5)(Р)-этокси- карбонил-6-фталимидогексил }-амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензок- сазепин-5-ацетат (0,65 г) в виде бес

цветного масла.

, см : 3330 (NH), 1770, 1740, 1710, 1680 ().

СсПд-1100 (в метаноле).

Масс-спектр (т/е): 593 (М).

После выпаривания второй фракции получают тр ет-бутил-3(5)-С1 (З)-эток- сикарбонил-6-фталимидогексил J-амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенз- оксазепин-5-ацетат (0,75 г) в виде бесцветного масла.

IR: , 3320 (NH), 1770, 1740, 1710, 1670 ().

С°Иц-123° (в метаноле).

Масс-спектр (т/е): 593 (М).

Приме р 45. Смесь 6 н. раствора хлористого водорода - этилацетата (5 мл) и трет-бутил-3(5)(8)-эток- сикарбонил-6-фталимидогексил j-амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенз- оксазепин-5-ацетата (0,1 г) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и осаждают бесцветный порошок, который извлекаю и высушивают в вакууме. В результате получают 3(S)(З)-этоксикарбонил- 6-фталимидогексил -амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1, 5н бензоксазепин-5- уксусную кислоту хлоргидрат (0,08 г), CotJB -108°(в метаноле).

Вычислено, %: С 57,68; Н 5,53; 7,21 .

Gt H3iN3 VHCl l/2HiO Найдено, %: С 57,65; Н 5,65; 7,13,

П р и м е р 46. Смесь трет-бутил- 3(S)- U(5)-этоксикарбонил-6-фталими- догексил 3-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетN

N

14

0

рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,65 г), гидрата гидразина (0,27 г) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл ч 4). В смесь органического экстракта, воды (50 мл) и бикарбоната натрия (0,65 г) вводят по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (0,36 г) с одновременным перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 30 мин

5 этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния Иг концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования подвергают разделению на хроматографической ко-

0 лонке, наполненной силикагелем, с использованием смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1-1:1 для элюирования. В результате получают трет-бутил- 3(5)- б-трет- бутоксикарбониламино5 1 (5)-этоксикарбонилгексил -амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокс- азепин-5-ацетат (0,54 г) в виде бесцветного масла.

ЧИстс-Я ««КС

см 1: 1740, 1720, 1680

().

(в метаноле). facc-cпeктp (т/е): 563 (М). П р и м е р 47, Раствор трет-бу- тил-3(5)- б-трет-бутоксикарбониламино-1(З)-этоксикарбонилгексил амино- 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоке- азепин-5-ацетата (0,5 г) в 5 н. растворе хлористого водорода - этилацетата (10 мл) выстаивают в течение

3,5 ч при комнатной температуре. В раствор вводят петролейный эфир (80 мл), и образующийся осадок извлекают и высушивают в вакууме. В результате получают 3(8)-С6-амино1 (3)-этоксикарбонилгексил -амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокс- азепин-5-уксусную кислоту дихлоргид- рат (0,4 г) в виде бесцветного порошка.

С 1D-1 18 ° (в метаноле).

Насс-спектр (т/е): 407 (М+). П р и м е р 48. Раствор 3(S) амино-1(З)-этоксикарбонилгексил }-ами- НО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусной кислоты ди- хлоргидрата (0,35 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления

уксусной кислоты (2,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографи- ческой колонке, наполненной Амберли- том ХАД-2, с использованием для элю- ирования смеси метанол-вода в отношении 1:10..Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют. В результате получают 3(5)- б-амино- 1(8)-карбоксигексил -амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин- 5-уксусную кислоту (0,17 г) в виде бесцветного порошка.

til О -157° (в метаноле). Спектр SIMS (m/e): 380 (МН). П р и м е р 49. Смесь трет-бутил- 3(5)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата (2,1 г этил-2-бром-9-фталимидонаноата (3 г), ацетонитрилаО00 мл) и триэтиламина (0,96 г) нагревают при 80 С в течение трех дней. После выпаривания растворителя в остаточный продукт вводят этилацетат (200 мл) и воду (150 мл). Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаточный продукт подвергают хромато25 (50 мл) и бикарбонат натрия (0,6 г), и в полученную смесь вводят по каплям при одновременном перемешивании ди-трет-бутилдикарбонат (0,29 г). После перемешивания в течение 30 мин

графическому разделению на колонкеs

наполненной силикагелем., с использова-30 при комнатной температуре этилацетатнием в качестве элюента смеси гексан- ный слой отделяют, высушивают над

безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием для элюирования смеси гексан: этилацетат в отношении 2:1-1:1. В результате получают трет-бутил-З(З)- С8-трет-бутоксикарбониламино-1(S)- этоксикарбоншюктил }-амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин- 5-ацетат (0,48 г) в виде бесцветного

этилацетат (2:1-1:1). После выпаривания первого элюата получают трет-бу тил-3(5) (К.)-этсксикарбонил-8- фтал- имидооктил }-амино--4--оксо-2,3,3,5-тетрагидро-1 ,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,6 г) в виде бесцветного масла.

IR: СЛс 333° №), J770, 1740, 1710, 1680 ().

С Зц-106° (в метаноле).

Из второго элюата получают трет- бутил-З(З)(8)-этоксикарбонил-8-- фталимидооктил }-амино-4-оксо-2,3S4,5- тетрагидро-1,5-6 ензоксаз епин-5-ацета- та (0,65 г) в виде бесцветного масла,

1670,

35

40

тг. ,)чистая ik VM«KC

масла.

IR: V с0, см 1: 1 740, 1 720, 1680 45 ()см-1: 3320 (NH), 1670,Ы 1 D-l02 ° (в метаноле) .

1740, 1710, 1680 ().Масс-спектр (m/e): 591 (М+).

D -110° (в метаноле).П р и м е р 52. Скесь трет-бутилМасс-спектр (m/e): 621 (М+)„3(5)- 8-трет-бутоксикарбониламиноПример 50. Смесь 5 н. растворазо 1(З)-этоксикарбонилоктил }-амино-4хлористый водород - этилацетат (5 мл)

и трет-бутил-3(8)(З)-этоксикарбонил-8-фталимидооктил -амино-4-оксо-

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-ацетата (0,1 г) выстаивают при ком- 3 ч ПРИ комнатной температуре. Смесь

натной температуре в течение 3 ч. разбавляют петролейным эфиром (80 мл)

Смесь разбавляют петролейным эфиром

(80 мл). В результате осаждают бесцветный порошок, который извлекают

оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокса- зепин-5-ацетата (0.45 г) и 5 н. раствора хлористого водорода - этилаце- татэ (10 мл) выстаивают в течение

и в результате осаждается бесцветный порошок, который извлекают и высушивают в вакууме. В результате полу,30H35N3Oe HC1 1/21ЦО

путем фильтрации и высушивают в вакууме. В результате получают 3(S)-Cl(S)- этоксикарбонил-8-фталимидооктил -ами- НО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусную кислоту хлор- гидрат (0,067 г).

оИд-ЮО0 (в метаноле). Вычислено, %: С 58,97; Н 6,10;

N .

С.

Найдено, %: С 59,10; Н 6,26; N 6,72.

П р и м е р 51. Смесь трет-бутил3(S) (8)-этоксикарбонил-8-фталими- дооктил амино-4-оксо-2 3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,55 г), гидрата гидразина (0,22 г) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания этанола остаточный продукт растворяют в воде (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл 4). В органический экстракт вводят воду

(50 мл) и бикарбонат натрия (0,6 г), и в полученную смесь вводят по каплям при одновременном перемешивании ди-трет-бутилдикарбонат (0,29 г). После перемешивания в течение 30 мин

масла.

IR: V с0, см 1: 1 740, 1 720, 1680 45 ()Ы 1 D-l02 ° (в метаноле) .

1(З)-этоксикарбонилоктил }-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокса- зепин-5-ацетата (0.45 г) и 5 н. раствора хлористого водорода - этилаце- татэ (10 мл) выстаивают в течение

и в результате осаждается бесцветный порошок, который извлекают и высушивают в вакууме. В результате полу17156

чают 3(5)- 8-амино-1(З)-этоксикарбо- . нилоктил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,37 г).

СоПв -114° (в метаноле).

Масс-спектр (тп/е): 435 (М).

Пример 53. Раствор 3(S)-C8- амино-1(З)-этоксикарбонилоктил -амино

4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенз- оксазепин-5-уксусной кислоты хлор- гидрата (0,3 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2, при элюировании смесью метанол-вода (в отношении 1:2). Элюат концентри- руют при пониженном давлении и лио- филизуют. В результате получают 3(8)- 8-амино-1(З)-карбоксиоктилJ- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,2 г) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 56,46; Н 7,34; N 9,87.

CioH19N3OrHaO

Найдено, %: С 56,61; Н 6,86;

N 9,55.

o/ D-147° (в метаноле).

Спектр SIMS (m/e): 408 (МН4).

П р и м е р 54. Смесь трет-бутил- 3(8)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-ацетата (1,65 г), ЭТШ1-2-&РОМ-10-фталимидодеканоата (2,4 г), ацетонитрила (100 мл) и три- этиламина (0,75 г) нагревают при 80°С в течение 4 дней. После выпаривания растворителя в остаточньй продукт выпаривания вводят воду (100 мл) и этилацетат (200 мл). Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Ма слянистый остаток подвергают хромато- графическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гек- сан-этилацетат в отношении 2:1. После выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3 (S)- 1 (Ю-этоксикарбонил- 9-фталимидононил -амино-4-оксо-2, 3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5- ацетат (0,45 г) в виде бесцветного масла.

1770,

IR: см 1: 3320 (NH),

нале

1740, 1710, 1680 ().

ЫЗВ-Ю00 (в метаноле).

18

Q 5 0 5

0

5 0

5

0

Масс-спектр (m/e): bJb (M).

Из второй фракции получают трет- бутил-3 (S) (5)-этоксикарбонил-9- фталимидононил -амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,55 г) в виде бесцветного масла.

, см- : 3320 (NH), 1770, 1740,1710, 1680 ().

C«nD-98° (в метаноле).

Масс-спектр (m/e): 635 (М).

П р и м е р 55. Смесь трет-бутил- 3(S)-Cl(5)-этоксикарбонйл-9-фталими- дононил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,08 г) и 5 н. раствора хлористого водорода - этилацетата (5 мл) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют петролей- ным эфиром (80 мл), и в результате осаждается бесцветный порошок, который извлекают и высушивают при пониженном давлении. Получают 3(S)-D(S)- этоксикарбонил-9- фталимидононил - амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5- уксусная кислота хлоргидрат (0,066 г).

-101° (в метаноле).

%: С 58,56; Н 6,28;

N

Вычислено, 6,72. C3lH3,N3Og

l/2H70 С 59,29; Н 6,48;

Найдено, N 6,51 .

П р и м е р 56. Смесь трет-бутил- 3(S)-U(3)-этоксикарбонил-9-фталими- дононил}-амино-А-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-4-ацетата (0,46 г), гидрата гидразина (0,18 г) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 ) В органический экстракт вводят воду

(50 мл) и бикарбонат натрия (0,5 г), и к полученной смеси добавляют по каплям с одновременным перемешиванием ди-трет-бутилдикарбонат (0,24 г). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре этилаце- татный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууне. Остаточный продукт концентрирования очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в отношении 2:1. В результате получают трет-бутил-3(S)- 9-трет-бутоксикар19

бониламино-1(З)-этоксикарбонилнонил амино-4-оксо-2,3,4Э 5-тетрагидро-1,5 бензоксазепин-5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного мэсла„

IR:iC«ir 1740,4710, 168 ().

Масс-спектр (т/е): 605 (М).

оОц -116° (в метаноле).

П р и м е р 57 Смесь трет-бутил- 3(8)-С9-трет-бутоксикарбониламино (З)-этоксикарбонилнонил -амино-4- оксо-2 , 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокс- азепин-5-ацетата (0,33 г) и 5 н, рас

вора хлористого водорода - ацилацета- выпаривают в вакууме. К остаточному

та (8 мл) выстаивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и в результате осаждается бесцветный порошок, который извлекают и высушивают при пониженном давлении, В результате получают 3(5)--С9-амино-1(S)- этоксикарбонилноннл -амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро™1,5-бензоксазепин- 5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,25 г).

Вычислено, %: С 515 И; Н 7326;

продукту выпаривания добавляют воду (50 мл) и этилацетат (200 мл), и смесь тщательно перемешивают. Этил- ацетатный слой высушивают над безвод

20 ным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, и в результате получают маслянистый остаток, содержащий 3-(1- этоксикарбонил-3-циклогексилпропил)- амино-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензок25 сазепин-4-он. Смесь масла, карбоната калия (4 г), трет-бутилхлорацетата (3 г), йодида калия (0,2 г) и NjN-ди метилформамида (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной темпера

N

13 з s1N эи t 2НС1 Найдено, %: С 51,17; Н 7,57; К 7,34.

сПц- Ю0 (в метаноле) о Гример 58, Раствор 3(S) амино-1(З)-этоксикарбонилнонил -ами- но 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусной кислоты ди хлоргидрата (0,2 г) в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (6 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Вводят уксуснувд кислоту (1,5 мл), и полученную смесь подвергают разделению на хромато- графической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-26 с использованием в качестве злюента смеси метанол-вода в отношении 1:2. Элюент концентрируют в вакууме и лиофилизируют. В результате получают 3(8)9-амино-1(S) карбоксинонил -амино 4-оксо-2,3,4,525 сазепин-4-он. Смесь масла, карбоната калия (4 г), трет-бутилхлорацетата (3 г), йодида калия (0,2 г) и NjN-ди- метилформамида (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной темпера30 туре и затем разбавляют смесью воды (300 мл) и этилацетата (200 мл).Органический слой отделяют, высушивают над безводным, сульфатом магния и выпаривают в вакууме, В результате по3 лучают масло,которое очищают на хро- матографической колонке, наполненной силикагелемр с использованием смеси гексана-этилацетата (в отношении 4:1) в качестве элюента. Получают трет-бу40 тил-3-(1-этоксикарбонил-3-циклогек- силпропил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетат (1 г) в виде бесцветного масла.

45

ти. .чмстая 1К V ««кс 1680 ().

см 1: 3330 (NH), 1730,

Пример 60 Смесь бензил-З(З)- амино-4 оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,3- бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата

тетрагидро-1,5-бензоксазепино-5-уксус-50 г этанола ОО мл),ацетата натрия

ную кислоту (0,15 г) в виде бесцветного порошка i

: Вычислено, %: С 57,39; Н 7,57; N 9,56Сг1Н„Н504 НгО

Найдено, %: С 57,42; Н 7,27; N 9,58,

Зр-1420 (в метаноле).

Спектр SIMS (m/e): 422 (МН+).

(0,57 г), уксусной кислоты (0,4 г), этил 5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)- 2-оксовалерата (2,5 г) и молекулярного сита ЗА (10 г) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К перемешанной смеси-добавляют по каплям раствор цианоборгидрита натрия (О54 г) в этаноле (50 мл) в течение 2 ч. После выстаивания в течение ночи

20

Пример 59. Смесь 3(5)-амино- 2,3,4s5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин- 4она хлоргидрата (2 г), этанола (100 мл), ацетата натрия (0,8 г), уксусной кислоты (0,6 г), молекулярного сита 4А (5 г) и этил-4-цикло- гексил-2-оксо-бутирата (5 г) каталитически гидрогенизируют над катализатором - никелем Ренея при комнатной температуре при атмосферном давлении. После того, как прекращается потребление водорода, катализатор удаляют путем фильтрации, и фильтрат

продукту выпаривания добавляют воду (50 мл) и этилацетат (200 мл), и смесь тщательно перемешивают. Этил- ацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, и в результате получают маслянистый остаток, содержащий 3-(1- этоксикарбонил-3-циклогексилпропил)- амино-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-он. Смесь масла, карбоната калия (4 г), трет-бутилхлорацетата (3 г), йодида калия (0,2 г) и NjN-ди- метилформамида (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляют смесью воды (300 мл) и этилацетата (200 мл).Органический слой отделяют, высушивают над безводным, сульфатом магния и выпаривают в вакууме, В результате получают масло,которое очищают на хро- матографической колонке, наполненной силикагелемр с использованием смеси гексана-этилацетата (в отношении 4:1) в качестве элюента. Получают трет-бутил-3-(1-этоксикарбонил-3-циклогек- силпропил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетат (1 г) в виде бесцветного масла.

ти. .чмстая 1К V ««кс 1680 ().

см 1: 3330 (NH), 1730,

Пример 60 Смесь бензил-З(З)- амино-4 оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,3- бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата

г этанола ОО мл),ацетата натрия

(0,57 г), уксусной кислоты (0,4 г), этил- 5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)- 2-оксовалерата (2,5 г) и молекулярного сита ЗА (10 г) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К перемешанной смеси-добавляют по каплям раствор цианоборгидрита натрия (О54 г) в этаноле (50 мл) в течение 2 ч. После выстаивания в течение ночи

при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (300 мл) и этилацетат (300 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают и фильтруют. Этилацетат ный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт растворяют в смеси этилацетата (.20 м с щавелевой кислотой (2 г). Данный раствор разбавляют петролейным эфиро (300 мл), и всплывший слой удаляют путем декантации. К осадку добавляют воду (100 мл), этилацетат (200 мл) и избыточное количество бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаточный продукт подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в отношении 2:1. После выпаривания первой фракции получают бензил-3(S)-L4-(l- бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R) этоксикарбонил -амино-4-оксо-2,3,4,5 тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацета (0,65 г) в виде бесцветного масла.

IR: макс 332° (NH),-1740 1690, 1680 ().

Масс-спектр (m/e): 671 (М+).

Из второй фракции получают бензил 3(8)-С4-(1-бензилоксикарбонил-4-пи- перидил)-(З)-этоксикарбонилбутил - амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-ацетат (0,75 г) в виде бесцветного масла.

, см : 3320 Щ), 1740 1690, 1680-().

Масс-спектр (m/e): 671 (М ).

Пример 61. Раствор бензил- 3(8)-С4-(1-бензилоксикарбонил-4-пипе ридил)-(К)-этоксикарбонилбутил}- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-,5- бензоксазепин-5-ацетата (0,65 г) в этаноле (50 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-ным палладием-углеродом (1 г, 50% влаги) при комнатной температуре при атмосферном давлении. После прекращения потребления водорода катализатор удаляют путем фильтрации, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаточньй продукт растирают четырехкратно с простым этиловым эфиром (100 мл) и затем растворяют в этаноле (5 мл). К данному раствору добавляют 5 н, раствор

Р°шка

хлористого водорода - этилацетата (1 мл) и полученную смесь разбавляют простым эфиром. В результате получают в осадке 3(S)(К)-этоксикарбо- нил-4-(4-пиперидил)бутил -эмино-4- оксо2,3,4 ,5-тетрагидро-1,5-бензокс- азепин-5-уксусную кислоту дихлоргид- рат (0,12 г) в виде бесцветного по0

5

Р°шка

Q

0

Вычислено, %: С 49,64; Н 7,06; N 7,55

C 3KMN304 2НС1-2Н20

Найдено, %: С 49,17; Н 6,99; 5 N 7,52

сЛр-121° (в метаноле).

П р и м е р 62. Раствор бензил- 3(5)- 4-(бензилоксикарбонил-4-пипери- дил)1 (8)-этоксикарбонилбутил /-амино- 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенз- оксазепин-5-ацетата (0,75 г) в этаноле подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-ным палладием- углеродом (1 г, 50% влаги) при нормальной температуре и под давлением до тех пор, пока не прекращается потребление водорода. После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат концентрируют и разбавляют простым этиловым эфиром (30 мл), и в результате осаждают бесцветный порошок, которьй извлекают путем фильтрации. Получают 3(S)-D (8)-этокси- карбонил-4-(4-пиперидил)бутил -амино- 4-оксо-2,3,4,4-тетрагидро-1,5-бенз- оксазепин-5-уксусную кислоту дихлор- гидрат (0,45 г).

Вычислено, %: 49,64; Н 7,06; N 7,55.

C73H3JN304-2HC1-2H O

Найдено, %: С 49,83; Н 7,07; N 7,29.

(в метаноле).

Пример 63. Раствор 3(S)(S)- 5 этоксикарбонил-4-(4-пиперидил)бутил - амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусной кислоты дй- хлоргидрида (0,35 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (8 мл) выста- 0 ивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (1,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной гелем 5 МС1 (СНР 20Р 150-300 мк, Mitsubishi Chemical), с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 2:1. Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизуют. В результате

5

23156359

получают 3(S)(5)-карбокси-4-(4 пиперидил)бутил }-амино 4 оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин 5-ук- сусную кислоту (0,2 г) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 56,49; Н 7,22; N 9,41.

C11H,9N306 3/2HiO

Найдено, %: С 56,86; Н 7,

N 9,41.

cll-fr- 33° (в метаноле).

Спектр SIMS (m/e): 420 (МН+).

П р и м е р 64. Смесь бензил-3(8) амино-4-эксо-2,3,4,5 тетрагидро 1,5-бензоксазепин-5-ацетата хлоргид- рата (3,4 г), этанола (30 мл), ацетата натрия (0,77 г), уксусной кислоты (0,56 г), этил-6-(1-бензилоксикарбо- нил-4-пиперидил)-2-оксогексаноата (4,4 г) и молекулярного сита ЗА (10 г) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианоборгидрида натрия (0,6 г в этаноле (50 мл) в течение 3 ч. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (100 мл) и этилацетата (200 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают и фильтруют, Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентриру- ют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования растворяют в смеси этил ацетата (20 мл) и щавел€;вой кислоты (3 г). Этот раствор разбавляют пет- ролейным эфиром (100 мл), и поверх- ностный слой удаляют путем декантации. К осажденному продукту добавляют воду (50 мл), этилацетат 200 мл и избыточное количество бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

Маслянистый остаточный продукт выпаривания подвергают разделению на хроматографической колонке, наполнен- ной силикагелем, с использованием в качестве элю ента смеси гексан-этил- ацетат в отношении 2:1, После выпаривания первой фракции получают бен- зил-3 (S)-t.5- (1-бензилоксикарбонил-4- пиперидил)-(И)-этоксикарбонилпен- тил }-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,35 г в виде бесцветного масла.

0

5

20 25 30 ,, Q 45

50 55

24

IR:VM«K 332° NH) 173°

1680 ().

Масс-спектр (m/e): 685 (М).

Из второй фракции получают бен- зил-3(S)-C5-(1-бензилоксикарбонил -4- пиперидил)-(S)- этоксикарбонилпен- тил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,65 г) в виде бесцветного масла.

IR: V™Јc, 3330 (NH), 1730, 1680 ().

Масс-спектр (m/e): 685 (М+).

II р и м е р 65. Раствор бензил- 3(S)(1-бензилоксикарбонил-4-пипе- ридил)-(К)-этоксикарбонилпентил - амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г) в этаноле (20 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-ным палладием-углеродом (0,5 г, 50% влаги при комнатной температуре и при повышенном давлении до тех пор, пока не прекращается потребление водорода. После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат концентрируют. К остаточному продукту концентрирования добавляют 5 н. раствор хлористого водорода - этилацетата (1 мл), и полученную смесь разбавляют простым этиловым эфиром (50 мл), в результате чего осаждается 3(S)(И)-этоксикарбо- нил-5-(4-пиперидил)пентил -амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокс- азепин-5-уксусная кислота дихлоргид- рат (0,25 г) в виде бесцветного осадка. Эту кислоту растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл), и полученный раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной гелем МС1, с использованием смеси вода-метанол (2:1) в качестве элюента. Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизуют. В результате получают 3(S)-Јl (Ю-карбокси-4- (4-пиперидил)пентил -амино-4-оксо-2, 3,4 s 5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин- 5-уксуснуто кислоту (0,15 г) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 57,38; Н 7,44; N 9,13 .

C7lH31N306-3/2H70 Найдено, %: С 57,39; Н 7,62; N 9,06.

Ы в-149° (в воде). Спектр SIMS (m/e): 434 (МН).

25

П р и м е р 66. Раствор бензил- 3(S)(1-бензилоксикарбонил-4-пи- перидил)- (S)- этоксикарбонилпентил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-ацетата (0,65 г) в этаноле (40 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-ным палладием-углеродом (1 г, 50% влаги) при комнатной температуре и при повышенном давлении до тех пор, пока не прекращается потребление водорода. После удаления катализатора пу- TLM фильтрации фильтрат концентрируется. В остаточный продукт концентрирования вводится 5 н. раствор хлористого водорода - этилацетата (2 мл и полученную смесь разбавляют простым этиловым эфиром (50 мл). В результате осаждается 3(S)(SO-эток- сикарбонил-5-(4-пиперидил)пентил - амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусная кислота ди- хлоргидрат (0,45 г) в виде бесцветного осадка. Эта кислота растворяется в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (15 мл), и полученный раствор выстаивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (3 мл) смесь подвергается разделению на хромато- графической колонке, наполненной си- ликагелем МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 2:1. Элюат концентрируется в вакууме и лиофилизируется и в результате получают 3(5)(З)-карб- окси-5-(4-пиперидил)пентил -амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокса- зепин-5-уксусную кислоту (0,3 г) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 57,38; Н 7,44; N 9,13.

CaaH3,N306-3/2H10

Найдено, %: С 57, Н 7,76; N 9,00.

Ub-118° (в воде).

Спектр SIMS (m/e): 434 (МН).

П р и м е р 67. Смесь трет-бутил- 3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-ацетата (2,4 г), этанола (30 мл), уксусной кислоты (0,5 г), этил-7-(1-бензилоксикарбо- нил-4-пиперидил)-2-оксогептаноата (3,2 г) и молекулярного сита ЗА (10 г) перемешивают в течение 10 мин. К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианоборгидрида натрия (0,51 г) в этаноле (50 мл)

1563593

26

5

0

в течение 3 ч при комнатной температуре. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (50 мл) и этилацетата (200 мл). Полученную смесь перемешивают тщательно и фильтруют. Этил- ацетатный слой промывают последовательно 0,1 н. соляной кислотой, 0,1 н. раствором гидрата окиси натрия и водой, высушивают «ад безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаточный проr дукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении

0 2:1. После выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(3)(1-бен- зилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)- этоксикарбонилгексил -амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-

5 5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла.

5

0

5

0

тр. чистая J-K- V «„KC

3320 (NH), 1730,

1680 ().

Из второй фракции получают трет- о бутил-3(5)(1-бензилоксикарбонил- 4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилгек- сил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,5 г) в виде бесцветного масла.

1К: мИЛсаЧ, 3320 (NH), J730, 1680 ().

Пример 68. К раствору трет- бутил-3(8)(1-бензилоксикарбонил- 4-пиперидил)-1(К)-этоксикарбонилгек- сил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г) в уксусной кислоте (1 мл) добавляют 30%-ный раствор бромистого водорода - уксусной кислоты (2 мл). Полученную смесь выстаивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем разбав- ляют простым этиловым эфиром (100 мл). Поверхностный слой удаляют путем декантации и образующий осадок растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл). Раствор выстаивают в течение 60 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (1 мл) смесь подвергают раз- 5 делению на хроматографической колонке, наполненной гелем МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 1:2. Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизугст,

в результате получают 3(S)-(К)-карб- окси-6-(4-пиперидил)гексил -амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокс- азепин-5-уксусную кислоту (0,13 г) в виде бесцветного порошка. °ПВ-139° (в воде). Спектр SIMS (m/e): (448 МН4). Пример 69. В раствор трет-бу- тил-3 (S) (1-бензилоксикарбонил-4 - пиперидил)-(5)-этоксикарбонилгексил - амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- 6ензоксазепин-5-ацетата (0,5 г) в уксусной кислоте (1 мл) вводят 30%-ный раствор бромистого водорода - уксусной кислоты (2 мл). Полученную смесь выстаивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл). Поверхностный слой удаляют путем декантации, и осадок растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (20 мл) Раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После введения уксусной кислоты (4 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 1:2. Элю- ат концентрируют в вакууме и лиофи- лизируют,. в результате чего получают 3(S)(З)-карбокси-б-(4-пиперидил) гексил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро- Г, 5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,23 г) в виде бесцветного порошка.

U B-133° (в воде). Спектр SIMS (m/e): 448 (МН+). П р и м е р 70. По методике примера 1 получают маслянистый остаток, который подвергают хроматографичес- кому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в отношении 5:2-2:1. После выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(8)-Ј7-(1-бензил- оксикарбонил-4-пиперидил)-1-(Н)-эт- оксикарбонилгептил -амино-4-оксо-2,3 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5- ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла.

,

М (X КС ,

м«кс , см-1: 3320 (NH), 1740, 1680 (). второй фракции получают третбутил-3(8)-Ц7-(1-бензилоксикарбонил- 4-пиперидил)-1-(8)-этоксикарбонил гептил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра

5

0

5

0

5

0

5

0

5

гидро-1 , 5-бен- Оксазепин-5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла.

1КЧм«СкТсвЯ, 332° (NH) 17АО 1690, 1680 ().

Пример71.В раствор трет- бутил-3(8)-С 7-(1-бензилоксикарбонил- 4-пиперидил)-1(К)-этоксикарбонилгептил -амино-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г) в уксусной кислоте (1,5 мл) добавляют 30%-ный раствор бромистого водорода - уксусной кислоты (1,5 мл). Полученную смесь выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл). Поверхностный слой удаляют путем декантирования и осадок растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл). Раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 1:1. Затем концентрируют в вакууме и лиофили- зируют. В результате получают 3(8)- С1-(S)-карбокси-7-(3,4-пиперидил)гексил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,1 г) в виде бесцветного порошка.

Cot D-119° (в воде).

Спектр SIMS (m/e): 462 (Ш).

Пример 72. В раствор трет-бу- тил-3(3)(1-бензилоксикарбонил-4- пиперидил)-(5)-этоксикарбонилгеп- тил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г) в уксусной кислоте (1,5 мл) вводят 30%-ный раствор бромистого водорода - уксусной кислоты (1,5 мл). Полученную смесь выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл). Поверхностный слой удаляют путем декантации и осадок растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл). Раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке , наполненной гелем МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода - метанол в отношении 1:1. Элю- ат концентрируют в вакууме и лиофилизируют. В результате получают 3(8) П (5)-карбокси-7-(4-пиперидил)геп- тил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,15 г) в виде бесцветного порошка.

cilv -108° (в воде).

Спектр SIMS (m/e): 462 (МН4).

П р и м е р 73. В 30 мл этанола растворяют 2 г бензил-3(3)-амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокс- азепин-5-ацетата хлоргидрата, в раствор вводят 0,45 г ацетата натрия, 0,35 г уксусной кислоты 0,45 г этил- 2 оксо-4-фенилбутирата и 10 г молекулярного сита 4А, После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин в смесь вводят по каплям раствор 0,34 г цианоборгидрида натрия в 30 мл этанола в течение 3 ч. После дополнительного ввода в смесь раствора 1 г цианоборгидрида натрия в 30 мл этанола в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводят 100 мл воды и 200 мл этилацетата, и смесь перемешивают. После удаления нерастворенного вещества путем фильтрации этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После ввода в остаточный продукт 50 мл простого этилового эфира и 1 г щавелевой кислоты смесь взбалтывают и разбавляют 300 мл петролейного эфира. Полученную смесь выстаивают в течение ночи. Всплывший слой удаляют путем декантации, и в осадок добавляют 50 мл воды и 300 -мл этилацетата, после чего осуществляют нейтрализацию избытком бикарбоната натрия. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, и в результате получают масло, которое отделяют и очищают на хрома- тографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан - этилацетат в отношении 5:1- 2:1) .Первоначально получают трет-тбу- тил-3(8)-0 (К)-этоксикарбонил-З-фе- нилпропил }-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 ,5-бензоксазепин-5-ацетат в виде масла. Этот продукт растворяют в смеси 100 мл петролейного эфира и 20 мл простого эфира (диэтилово- го), и в раствор вводят 1 мл раствора

хлористый водород-этилацетат (5 н.). Получают 0,9 г хлоргидратной соли данного продукта в виде бесцветного порошка.

%: С 65, 15; Н 6,01;

N

N

Вычислено,

5,07.

C30H37N OЈ Найдено, %

4,94.

НС1 : С 64,65; Н 6,17;

« (,5 в метаноле), последующих выделяющихся фракШ -86,9

Из

0

0

5

0

N

5 N

ций бензил-З(З)-U(З)-этоксикарбонил- 3-фенилпропил }-амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-аце- тат получают в виде бе сцветного масла. Этот продукт превращают в хлор- гидратную соль в виде бесцветного порошка (выход 1,3 г) таким же обра зом, как описано выше.

Вычислено, %: С 65,15; Н 6,01; 5,07.

СзвНэ1И70 -НС1

Найдено, %: С 64,97; Н 6,18; 4,99.

С д4-62,4° (,5 в метаноле).

П р и м е р 74. В 100 мл этанола растворяют 0,7 г бензил-3(5)С1-(R)- этоксикарбонил-3-фенилпропил -амино- 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенз- оксазепин-5-ацетата хлоргидрата, полученного в примере 73, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и при атмосферном давлении с использованием 0,5 г 10%-ного палладия-углерода (с содержанием 50% влаги) в качестве катализатора, когда абсорбцию водорода прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводят пет- релейный эфир. В результате получают 0,53 г 3(5)(Е)-этоксикарбонил-3- 5 фенилпропил }-амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ук- сусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

0

5

Вычислено, N 5,83. С

%: С 57,44; Н 6,08;

73

нл° HCl-H O

Найдено, %: С 57,39; Н 5,97; N 5,74,

Прим е р 75. Осуществляют каталитическое восстановление 1,1 г бензил-3(S)-tl(5)-этоксикарбонил-3- фенилпропил -амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-аце- тата хлоргидрата, полученного в приме31

1563593

ре 73, таким же образом, как описано в примере 74. Б результате получают 0,8 г 3(S)(З)-этоксикарбонил- 3-фенилпропил 7-амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ук- сусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 58,54; Н 5,98; N 5,94.

с2Э°2«Мг° : -НС1-1/2Н20 Найдено, %: С 58,45; Н 6,08; N 5,71.

,9 (,6 в метаноле). К данному продукту добавляют 10 мл воды, и раствор экстрагируют три раза этилацетатом каждый раз порциями по 50 мл. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К маслянистому остаточному продукту концентрирования добавляют простой этиловый эфир, и полученную смесь выстаивают. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, фильтрат обрабатывают раствором хлористый водород - этилацетат, в результате чего осаждают порошок, который извлекают путем фильтрации. Получают 3(8)(З)-этоксикар- бонил-3-фенилпропил-}-амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазе- пин-5-уксусную кислоту хлоргидрат, который имеет более высокую оптическую чистоту.

оОв -Ю3° (,5 в метаноле). Пример 76. В смеси 1 мл этанола и 4 мл раствора (1 н.) гидрата окиси натрия растворяют 0,15 г 3(8)- 1.1-(К)-этоксикарбонил-3 фенилпропилД- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусной кислоты боргидрида, полученного в примере 64, и полученную смесь выстаивают в течение 2 ч и слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой.. Осажденный порошок извлекают путем фильтрации, высушивают, растворяют и фильтрат высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 0,03 г 3(S)1(К)-карб- окси-3-фенилпропил }-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаз епин-5- уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 59,29; Н 5,92; N 6,59.

C7,HnN1Ot-3/2H10 Найдено, %: С 59,63; Н 5,64; N 6,73,

C«Oj,-112e (,3 в метаноле).

5

32

Пример. Гидролиз 0,16 г 3(8)- 0(8)-этоксикарбонил-3-фенил- пропил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата, полученного в примере 75, осуществляют таким же образом, как описано в примере 76. Полученные кристаллы перекристалли- зовывают из этанола. В результате получают 0,1 г 3(8)(З)-карбокси- 3-фенилпропил -амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксус- ной кислоты в виде бесцветных призм с т.пл. 127-130 с.

Вычислено, %: С 60,57; Н 5,81; N 6,73.

Ci,H2lN4CV

н-р

С 60,44; Н

N

5,69;

Найдено, 6,68 сОд-86,50 (,4 в метаноле). Пример 78. В 30 мл этанола растворяют 1,5 г бензил-3(8)-амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат гидрохлорида и в раствор добавляют 0,34 г ацетата натрия, 0,3 г уксусной кислоты, 2,63 г этшт-4-циклогексил-2-оксобутирата и 8 г молекулярных сит 4А. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, по каплям к смеси добавляют раствор 0,26 г ци- аноборгидрида натрия в 30 мл этанола в течение 2 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 50 мл воды и 150 мл ацетата и смесь перемешивают. Нерастворенное вещество удаляют фильтрацией, этилацетатньй слой сушат

над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют 20 мл этилового эфира и 1,2 г щавелевой кислоты, смесь встряхивают и разбавляют 200 мл петролейного эфира. Полученную смесь оставляют на ночь. Верхний плавающий слой удаляют декантированием, к осадку добавляют 50 мл воды и 200 мл этилацетата, нейтрализуют избытком бикарбоната натрия. Этилацетатньй слой сушат над безводным MgS04, концентрируют при пониженном давлении и получают продукт, который очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при использовании в качестве элюен- та смеси гексан-этилацетат в отношении 5:1-4:1). Из первой фракции получают 0,4 г бензил-З(З)-Ј(Е)-этокси

карбонил-3-циклогексилпропилJ-амино- 4-окси-2,3,4,5-тетрагидро-,5-бензок азепин-5-ацетат в виде бесцветного мзсла.

Вычислено, %: С 68,94; Н 7,38; N 5,36,

С30Н3,М20

Найдено, %: С 69,03; Н 7,27; N 5,57.

( в метаноле).

Вторая фракция дает 0,4 г бензил- 3(5)- С(5)-этоксикарбонил-3-циклогек- силпропил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Вычислено, %: С 68,94; Н 7,33 ; N 5,36.

СЭ.НЭ,М204

Найдено, %: С 69,08; Н 7,35; N 5,60.

П р и м е р 79. Осуществляют каталитическое восстановление бензил- 3(S)- С(К)-этоксикарбонил-3-циклогек- силпропил }-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г), полученного в примере 79, и с использованием 10%-ного палладий- углерода в качестве катализатора таки же образом, как описано в примере 74. Маслянистый продукт растворяют в простом эфире, и в раствор вводят по каплям 0,5 мл раствора (5 н.) хлористого водорода - этилацетата. В результате получают 0,18 г 3(S)(R)- этоксикарбонил-3-циклогексилпропил - амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 58,91; Н 7,09; N 5,97.

Ca3H31N7Ot. HC1

Найдено, %: С 58,89; Н 7,23; N5,82,

СоЛЈМ34° (,5 в метаноле).

П р и м е р 80. Осуществляют каталитическое восстановление бензил- 3(S)(З)этоксикарбонил-З-циклогек- силпропил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г),полученного в примере 78, аналогично примеру 74. В маслянистый продукт добавляют 0,31 г 3(S)(S) этоксикарбанил-3- циклогексилпропил }- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, т.пл. 135- 139°С.

5

0

0

5 0 5 0

5

Вычислено, %: С 62,57; Н 7,53; N 6,34.

С7ЭН32Мг04 1/2Н20

Найдено, %: С 62,7; Н 7,38; N 6,30.

&/ -128° (,5 в метаноле).

Данный продукт перекристаллизовы- вают дважды из смеси этилацетата с петролейным эфиром. В результате получают 3(S)(З)-этоксикарбонил-З- циклогексилпропил -амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5- уксусную кислоту в виде бесцветных призм, имеющих более высокую оптическую чистоту, с т.пл. 146-J48°C.

Вычислено, %: С 63,87; К 7,46; N 6,48.

C23H32N7Ot

Найдено, %: С 64,07; Н 7,64; N 6,45. I CcU ° (,6 в метаноле).

П р и м е р 81. В 10 мл М,К-ди- метилформамида растворяют 0,3 г 3(8)- 1(З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил J- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлор- гидрата, полученного в примере 75, и в раствор вводят трет-бутилфенилала- нинат (0,3 г).В данную смесь вводят раствор (0,13 г) диэтилфосфороцианида- та в Н,М-диметилформамиде (по каплям) при температуре ледяной бани. После перемешивания полученной смеси в течение 10 мин вводят по каплям раствор (0,14 г) триэтиламина в М,К-диметил- формамиде при температуре ледяной бани, и смесь перемешивают в течение 30 мин. В реакционную смесь вводят 200 мл этилацетата, и полученную смесь промывают последовательно 50 мл воды, 50 мл 0,1 н. соляной кислоты (дважды), 50 мл 0,1 н. раствора гидрата окиси натрия и 50 мл воды. Этил- ацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. В результате получают 0,4 г трет-бутил- 3(S)(S)-этоксикарбонил-3-фенил- пропил }-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 ,5-бензоксазепин-5-ил-М-ацетил- (/-фенилаланината.

IR: О, см-1: 3350 (NH), 1730 (сложный эфир), 1680, 1690 (амид).

Пример 821 В 100 мл 5 н. раствора хлористый водород - этилацетат растворяют 0,4 г трет-бутил-З(З)- С1(З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил - амино-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксэепин-5-ил-К-ацетил-о -фенилаланина-а, полученного в примере 81, и растор выстаивают в течение 4 ч„ Реакионный раствор концентрируют при ониженном давлении, в остаточный родукт концентрирования вводят 50 мл ростого эфира. Полученную смесь экст«- агируют дважды насыщенным раствором икарбона натрия (по 70.мл) в каждой . экстракции, и водный слой экстраги- . руют 50 мл простого эфира. Водный слой нейтрализуют 1 н„ соляной кислотой и экстрагируют 300 мл этилаце- тата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении„ аслянистый продукт растворяют в 10 мл простого эфира, и в раствор вводят 0,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода - этилацетата. В результате получают 0,2 г 3(S)-D (З)-этоксикар- бонил-3-фенилпропил }-амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-, 5-ил-К-ацетил-о -фенилаланина хлор- гидрата в виде бесцветного порошка, Ш0-53,5° (,5 в метаноле).

N

Вычислено, 6,89 .

C31H35N307С 63,00; Н 5,95;

/о

НС1

: С 62,75;

Н 5,93;

N

Найдено, 6,84.

П р и м е р 83, Смесь 2,4 г трет- бутил-3(8)амино-4 оксо-2,3 S4,5-тет- рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата и 1,5 г этил-6-(1-бензилоксикарбо нил-4-пиперидил)-2-метаносульфонил оксигексаноата выдерживают при 9QaC в течение 1 дня. После охлаждения в смесь добавляют 300 мл этилацетата и образовавшийся раствор промывают 5%-ным раствором фосфорной кислоты (2 порции по 30 мл) и 20 мл в указанном порядке. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме с получением маслоподобного остатка, который очищают хроматографической обработкой на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат в соотношении 2:1). В результате в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 0,75 г трет-бутил 3(5)-.5-(1-бензил- оксикарбонил-4-пиперидил)-1(И)-эт- оксикйрбонилпентил -амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5- ацетата. Из последующей фракции в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 0,7 г трет-бутил-3(S)

5

0

5

5-(1 бензилоксикарбонил-4-пиперидил)- 1(8)-этоксикарбонилпентил -амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокс- азепин-5-ацетата.

II р и м е р 84. В раствор 1,5 г трет-бутил-3(S)- 1-бензилоксикарбо- нил-4-пиперидил)-1(Б)-этоксикарбонил- пентил -амино-4-оксо-2,3,4,5-т етрагид- ро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в 5 мл уксусной кислоты добавляют 5 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Образовавшейся смеси дают постоять в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем ее разбавляют 100 мл этилового эфира. Верхний слой удаляют декантацией, а осадок растворяют в 20 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Раствору дают постоять в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления 4 мл уксусной кислоты смесь подвергают хроматографической обработке на геле МС1 с использованием смеси воды с метанолом в соотношении 1:Д в качестве элюента. Элюент концентрируют в вакууме и лиофилизируют с по- лу ением в виде бесцветного порошка 0,71 г 3(S)(8)-карбокси-5-(4-пиле- ридил)-пентил -амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1э 5-бензоксазепин-4,5-ук- сусной кислоты.

Эксперимент на ингибирование фермента превращения ангиотензина 1(АСЕ) предлагаемыми соединениями.

Эксперимент проводится согласно модификации метода, описанного Gush- man и др. (Biochemical pharmacology, 1971, т. 20, с, 1637). При использо- ,д вании гуппурил-оЈ-гистидил-о(-лейцина (HHoi) в качестве основы определяется ингибирующая активность АСЕ, выраженная как процент ингибирования на количество гиппуровой кислоты, обра- 45 зуемой АСЕ, при вводе предлагаемого соединения. Предлагаемое соединение, растворенное в буферном растворе 0,02-0,5% диметилсульфоксида - 100 ммоль бората - НС1 (,3, с 50 содержанием 300 ммоль хлористого натрия), -вводится в 100 мл АСЕ (концентрация белка 20 мг/мл), и 100 мкл ННо( (1,25 ммоль). В данном эксперименте в качестве контрольного исполь- сг зуется буферный раствор борат-НС1, содержащий диметилсульфоксид концентрацией, равной концентрации испытываемого раствора. После нагревания при 37 С в течение 1 ч В раствор вво0

5

ДЯТ 150 МКЛ 1 Н. СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ

завершения реакции. После ввода 0,8 мл этилацетата раствор подвергается центрифугированию со скоростью 11500 об/мин в течение 2 мин. Алик- вота в количестве 0,5 мл отделяется от этилацетатного слоя и высушивается при температуре ниже 40 С в струе газообразного азота. Остаточ- ньй продукт тщательно перемешивается с 4,5 мл дистиллированной воды, и смесь подвергается колориметрическому воздействию при длине волны 228 нм.

Результаты испытания, полученные для предлагаемых соединений, приведены в табл. 5.

Влияние предлагаемых соединений на способность ангиотензина I повышать кровяное давление.

В качестве экспериментальных животных используются крысы-самцы (Sprague Dawleg) весом 250-350 г, имеющие свободный доступ к воде и пище. Этих крыс анестезируют путем внутрибрюшинного ввода пент-абарбита- ля натрия (50 мг/кг) за день до проведения испытания. В бедренную артери вводят полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления, ив бедренную вену вводят такую трубку для инъекции ангиотензина I и II.Трубки закрепляются неподвижно.

В день испытания измеряется среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического ге- модинамометра (модели MPU-0,5-290-0- 111, изготавливаемой NEC-Sanei Япония),и регистрируется посредством полиграфа (NEC-Sanei, типа 365, или Nippon Kohden типа RM-45), а затем через бедренную вену вводится ангио- тензин I 300 нг/мг и затем ангиотен- зин II дозой 100 нг/кг для измерения гипертонического действия. Затем вводят через рот дозой 10 мг/кг предлагаемое соединение в виде водного раствора или водной суспензии аравийской камеди, и через 20, 60 и 120 мин после такого ввода повторно вводят ангиотензин I и ангиотензин II для того,чтобы проследить гипертонические реакции. При расчете процента ингибирования гипертонического действия ангиотензина I величина процен- та ингибирования корректируется с учетом изменения со временем гипертонической реакции, вызванной ангио- тензином II.

Результаты испытаний, полученные для предлагаемых соединений}приведены в табл. 6.

Влияние предлагаемых соединений на гипертоническое действие ангиотензина I.

В качестве экспериментальных животных используются крысы самцы (Sprague-Dawley) весом 300-400 г, которые имеют свободный доступ к воде и пище. Крысы анестезируются путем внутрибрюшинного ввода пентабарбита- ля натрия (50 мг/кг) за день до проведения испытания. В бедренную артерию вставляется полиэтиленовая трубка для измерения кровяного давления..В венную артерию вставляется такая же трубка для ввода ангиотензина I и II Трубки закрепляются неподвижно.

В день испытания измеряется среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического ге- модинамометра (модели МР - 0,5-290- 0-Ш, изготавливаемой NEC-Sanei Япония) , и регистрируется с помощью полиграфа (NEC-Sanei типа 365 или Nippon Koh,den типа RM-45), и затем вводится ангиотензин I, а после этого ангиотензин II через бедренную вену дозой соответственно 300 нг/мг и 100 мг/кг для измерения гипертоническо действия. Затем путем внутривенной инъеции вводят дозой 300 нг/кг предлагаемое соединение в виде солевого раствора, и через 5, 10, 30, 60, 90 и 120 мин после этого ввода вводят ангиотензин I и II повторно для определения гипертонических реакций. При расчете процента ингибирования гипертонической активности ангиотензина I величина процента ингибирования корректируется с учетом изменения со временем гипертонической реакции за счет ангиотензина II.

Результаты испытания, полученные для предлагаемых соединений, приведены в табл. 7.

Соединения, перечисленные в табл.8 подвергались испытанию на ингибиро- вание фермента превращения ангиотензина (АСЕ) по описанной методике проведения эксперимента.

Предлагаемые соединения подвергались испытаниям на токсичность при оральном введении 5 мышам в дозах 300 нг/кг. Мыши обследовались через неделю после введения (табл. 9).

PhCH2OOC

-к-

Табли

у-тт-сн-соос2н5

,4 | J ° -Е

Cllgснэск2

СНСК7СН2- SR CKjCH

426

510

3330, 1740, 1680

3330, 1730, 1680

- Смесь диастереоизомеров.

1

ЛЭНООС

| Ч-Шг-СН-СООС2Н5

т

10

11

СН3CHjCH, СН3СНа

SS, R 50,335,807,34

НСЫ/2К20(50,11)(5,72)(7,32)

SR ,356,01

НС1-1/2Н20(56,64)(7,34)(5,97)

Таблица 2

СН I

т

336

420

Смесь диастереоизомеров.х

Свободное основание используется для измерения.

(СН3)3 СООС

°

V-NH-CH-COOR

J СН2СН2- Н

26BrCHjCOOC H

27Вг(СН7)3СН3

-(СНа)3СН3

Таблица 3

45

1563593

46 Таблица 4

47

1563593

Соединение по примеру

Доза, мкг/кг (внутривенно)

Ингибирование гипертонической реакции, вызванной ангиотензином (1,0%), после, мин

г

10

30

60

90

120

300 300 300 300 300 300 300 300 300 300

100

100

99

100

100

100

100

99

100

100

98

100

100

100

100

100

100

100

100

100

Таблицав

,.

Соединение Концентра- АСЕ ингиби- по примеру ция, М торная активность, %

8410 799

48Ю-193

4310 798

5310 799

581СГ799

Таблица 9

Соединение при- 84 мера

Число выживших Все мыши остались особейживы без существенных

физиологических изменений

Составитель И.Федосеева Редактор Н.Гунько Техред М.ДидыкКорректор А.Обручар

Заказ 1069Тираж 317Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

48 Таблица 7

30

60

90

120

74

93

86

99

100

99

100

86

99

93

52

82

75

85

100

96

100

75

85

82

26

65

65

71

100

78

100

65

71

65