Способ получения спиробензофуранонов Советский патент 1983 года по МПК C07D307/83 A61K31/343 A61P1/04 

кольцо А - бензольное кольцо,замещенное аминогруппой, превращают в его диазониевую соль и подвергают ее взаимодействию с цианидом металла и выделяют соединение формулы (1),где кольцо А бензольное кольцо, замещенное цианогруппой, и/или соединение формулы (1) ,где кольцо А -бензольное кольцо,замещенное ацетилом, подвергают галоформ-реакпии с гипогалогенидом или превраи1ают действием галогена и пиридина в его соль пиридиния с последующим ее гидролизом и выделением соединения формулы (1),где кольцо А - бензольное кольцо,- замещенное карбоксилом, и/или соединение формулы (1),где кольцо А - бензольно кольцо, замещенное карбоксилом,переводят в сложный эфир действием алкилгалогенида или диалкилсерной кислоты в присутствии кислой углекислой соли щелочного металла или углекислой соли щелочного металла и выделяют соединения формулы (1),где кольцо А бензольное кольцо, замешенное низшим алкоксикарбонилом, и/или соединение формулы (1) ,где кольцо А - бензольное кольцо, замещенное карбоксилом или низшим алкоксикарбонилом, подвергают конденсации с амином и выделяют соединение формулы 1,где кольцо А - бензольное кольцо, замещенное карбаГ оилом или С(-С(-алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен ди-С -С -алкиламиногруппой или Ы-С,-С4.-алкилпиролидин-2-илом, и/или соединение (Формулы (1) , где кольцо А-бензольное кольцо,замещенное цианогруппой/подвергают основному гидролизу в присутствии диметилсульфоксидаили подвергают взаимодействию с перекисью водорода в щелочной среде и выделяют соединение формулы (I), где кольцо А - бензольное кольцо, замещенное карбамоилом, и/или соединение формулы (1), где кольцо А - бензольное кольцо, замещенное низшей алкилтиогруппой, подвергают окислению перекисью органической кислоты и выделяют соединение формулы (1), где кольцо А - бензольное кольцо, замещенное низшим алкилсульфиНИЛОМ или низшим алкилсульфонилом и/или соединение формулы (1) , где кольцо А -бензольное кольцо,замещенное цианогруппой,подвергают каталитическому восстановлению и выделяют соединения формулы (1) , где кольцо А - бензольное кольцо, замещенное ами н оме т ил ом,

Приоритет по признакам:

04.0.5.79 - кольцо А - бензольное кольцо, замещенное аминометилом.

25.06.79 - кольцо А - бензольное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере однократно карбамоилом} моно- или бис-(р-оксиэтил)-аминогруппой} карбок гилом; низшим алкоксикарбонилом; С -С -алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен ди-.С;|-С4-алкиламиногруппой или N-Cf-C -алкилпирролидин-2-илом уреидогруппой, которая может быть замещена Ci-Cij-алкилом; тиоуреидогруппой, которая может быть замещена на С -С -алкилом; низшей алкилтиогруппой; низшим алкилсульфиНИЛОМ} цианогруппой или фенилом.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ общей формулы (I) где кольцо А-бензольнре кольцо, по меньшей мере однократно згшеЩенное карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом карбамрилом; С -Сд-алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен ди-С -С4 алкиламииогруппой или N-ei-C4 элкилпирролидин-2-илом;уреидогруппой, которая может быть замекена С -С -алкилом; тиоуреидо-. группой, которая может быть .С -С -алкилом; низшей алкилтиогпуппой; йиэшим алкилсульфиНИЛОМ; низшим алКИЛСУЛЬФОНИЛОМ} МОНОили бис- (

Изобретение относится к способу получения новых соединений - спиробензофуранонов обшей формулы

U)

де кольцо А - бензольное кольцо,

по меньшей мере однократно замещенное карбоксилом;, низшим алкоксикарбонилом} карбамоилом; С -С -алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен ди-€{-С4-алкиЛаминогруппой или N-С1-С4-алкилпирролиДИН-2-ИЛОМ} уреидогруппой, которая может- быть замещена С -Сд-алкилом; тиоуреидогруппой, которая, может быть замещена С -С4-алкилом; низшей алкилтиогруппой, низшим алкилсульфинилом; низшим алкилсульфонилом; моно- или бис- (j3-OK си этил)-аминогруппой; аминометилом; цианогруппой или фенилом.

5 Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Известный способ основан на реакции декарбоксилированияг- лактонов или 01 ,f5-непредельных кислот при

Пример l.K смеси 15,2 г метилсалицилата, 1-2 г гидроокиси натрия и 150 мл N,Ы-диметилформамид добавляют по каплям 25 г бром-у-бутролактона при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 28 ч, Реакцио ную смесь подкисляют добавлением ;17азбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой г высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 30 мл метанола затем по каплям добавляют 150 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют 60 мл концентрированной соляной кислоты, полученый Осадок (салициловая кислота) отфильровывают, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при повышенном давлении.

Остаток сушат в вакууме над пятиокйсью фосфора в течение 24 ч, после чего его перекристаллизовывают из смеси этилацетат - н -гексан (2:1) . По указанной методике получают 8,0 г oi - (2-карбоксифенил)-окиси -;(-бутиролактона в виде бесцветных 1гл с т.пл. 113-115с (определена методом горячей пластинки} такой же метод применяют для определения температуры плавления во всех последующим примерах).

Рассчитано, % : С 59,46; Н 4,54 Си Ню О5

Найдено, %: С 59,21j

Н 4,51

Пример 2, Используя 18,7 г метил-5-клорсалицилата.повторяют методику примера 1 для получения 9,3 г оС -(2-кapбoкcи-4-xлopфeнилoкcи -окси -| -бутиролактона в виде бесиветных игл с т.пл.- 159-160-, 5с.

Рассчитано,%: С 51,48; Н 3,53j С1 13,82 С Н9С105

Найдено,%: С 51,22; Н 8,50; С1 13,70

Примерз, к раствору 22 г метил-3,5-дихлорсалицилата в 200 мл диметилформамида и 100 мл толуола добавляют 5,8 г гидрида натрия (50% суспензии в ВауоТ 85). Затем при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор 25 г рс. -бром- -бутиролактона в 80 мл толуола. Смесь перемешивают при комнатной температур в течение 36 ч, после чего ее разбавляют небольшим количеством воды и дистиллируют при пониженном давлении до удаления растворителя.

К остатку добавляют 60 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при 50бО С в течение 1 ч. Реакционную сзмесь подкисляют 40 мл концентрированной соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой,,сушат и дистиллируют при пониженном давлении до удаления растворителя. Остаток сушат над пятиокисью фосфора при 50°С в течение 12 ч, после чего его перекристалиэовывают из этилацетата. По указа-ной методике получают 14 г((2-карбокси-4,б-дихлорфенил)-окси -jf- бутиролактона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 117-120-с. Рассчитано,%: С 45,38; Н 2,77

Ci HftCl Of

Найдено, %: С 45,43; Н 2,66 Пример 4. К смеси 34 г метил-5-ацетилсалицилата, 29 г безводного карбоната калия и 350 мл ацетона добавляют 43 г о:-бром- f-бутиролактона при охлаждении льдом и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения ацетон отгоняют и к остатку для гидролиза добавляют 10%-ный метанолъный раствор гидроокиси натрия. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и экстр гируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и дистиллируют до удаления растворителя. Остаток растворяют в диоксане (300 мл)- бензоле 200 мл),.и раствор кипятят с обратным холодильником в присутствии П-толуолсульфоксилоты (30 г, при.чем образующуюся воду непрерывно отгоняют. Растворитель отгоняют, и остаток разбавляют водой и экстрагиp TOT этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют до удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. По указанной методике получают 17 г ot - {2-карбокси-5-ацетилфенил) -окси -у-бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл. 155-158с. Рассчитано, %г С 59,09; Н 4,58

.,

Найдено, %: С 58,98; Н 4,48 ПримерБ . 51 г метил-4-ацетиламино-5-хлор-2-оксибензоатаи 36,8 г безводного карбоната калия суспендируют в 350 мл N,N-димeтил(юрмамида. К суспензии добавляют 55 г ОС. -бром-у-бутиролактона, и смесь перемешивают при в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этиацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют до удаления растворяхеля. Остаток растворяют в хлороформе и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа в качества элюента. Продукт перекристаллизовывают из метанола. По указанной методике получают 32 гot- (5-ацети амино-4-хлор-2-метоксикарбонилфени -OKOHJ-X-бутиролактонав виде свет ло-оранжевых призм с т.пл. 118119 С. Рассчитано, %i С 51,31 Н 4,31; С1 4,27 С,4Н цОбС1 Найдено,%: С 51,24j Н 4,26 С1 4,16 . 63 г метил-4П р и м е р 6 -ацетиламийо-2-оксибензола вводят в реакцию таким же способом, как в примера 5. Продукт подвергают колоночной хроматографии на силика геле и разделяют на две фракции. Кристаллы, полученные из первой фракции, перекристгшлкзовывают из метанола с получением 6-ацвтиламино-4 ,5 -дигидроспиро-| бензо (Ь) фуран-2 (ЗЙ) , 3 (2 Н)-фуран -2 , 3-дио на в виде бесцветных пластинок с т.пл. 220-234 0. Выход 1,4 г. Рассчитано,%: С 59,77; Н 4,24f О 5,3€ Ct$ Of Найдено,%:С 59,71; Н 4,21 05,28 Из второй фракции получают СС- ( 5 -ацетил амино-2-метоксикарбонилфенил)-окси}-К-бутиролактон в виде светло-оранжевого масла. Выход 35 г. Этот маслообразный продукт может быть использован в последующей реакционной стадии без дальнейшей очистки. ЯМР(.СС1,,) : 2.10(ЗН S,NCOCH,), 2,65(2H,mt«:H2) , 3,83(3HJ, s сосенз), 4,45(2H,m ОСИ а), 4,98(1н, t, оснео), 7,09(lH, d,H аромати ческого кольца), 7,66(1Н, S, Н ароматического кольца) , 7,73 (1Н, а, Н ароматического кольца) . П р и м е р 7., Проводят реакцию 3,04 г метил салицилата ссб-бром-у-буя-иролактона таким же способом, как в соответствующей стгшии в примере 4. Продукт перекристалЛизовывают ИЗ метанола с получением 3,3 г {(-.(2-метоксикарбонилфенил -окси -|{-бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл. 62-87с. Рассчитано, %: С 61,01; Н5,12 C HijOs Найдено, %: С 60,98, .Н 4,99 -Пример 8.Смесь 1,3 rot-(2-карбоксиЛенил) -окси -у-бутиролактона, 15 МП уксусного ангидрида и 3 мл триэтиламина перемешивают в атмосфере потока азота при в течение 3,5Ч, и после этого растворитель дистиллируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием 32,5 г силикагеля и смеси четыреххлористый углерод - ацетон (10:1) . Соответствующую фракцию перекрисраллизовывают из смесим -гексан-этилацетат(3:1) при пониженном давлении По указанной методике получают 633 мг 4 ,5 -дигидроспиро-Гбензо(Ь) фуран-2(ЗН), 3 (2Н)-фуранХ-2,3-диона в виде бесцветных игл с т.пл. 111-111,. Рассчитано, %: С 64,70; fT 3,95 tn HgO Найдено, %: С 64,74; Н 3,70 Примеры 9-11. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 8: Результаты испытаний приведены в табл. 1. Таблица 1 Пример12. Смесь 23 г о1- (.5-ацетиламино-4-хлор-2-метоксикарбонилфени; окси -у-бутиролактона46 мл триэтиламина и 230 мл уксусно го ангидрида нагревают при в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток вливают в ледяную воду. Осажденные кристаллы отбирают фильт рацией, промывгиот водой и сушат, после чего перекристсшлиэовывают из этилацетата с получением б-дяаце тиламино-5-хлор-4,5-дигидроспиро- бензо (Ь) фуран-2 СЗН) , 3 (2 Н) , 3(2Н)-фуран -2,3-диона с т.пл.181 185°С. Выход 6,8 г. Рассчитано, I: С 53,34; Н 3,58 С1 4,15 CI HI-JO CI Найдено, %: С 53,08; Н 3,49 .01 4,12 Пример 13. Проводят реакцию 39 г (Х - С(5-ацетиламино-2-метоксикар бонилфенил -OKCHj-у-бутиролактона таким же способом, как в примере 12 получают 1,8 г 6-ацетиламино-4 ,5-дигидроспиро- бензо(Ь) фуран-2(ЗН), 3 (2Н)-фуран |-2,3-диона с температурой плавления 220-234 С и 2,7 г б-диацетиламино-4,5-дигидроспиро- бензо (Ь) фуран-2 (ЗН) , З (2Н)-фура -2 ,3-диона с т.пл. 178с. Рассчитано, %: С 59,40; Н 4,32; О 4,62 С|5 Н„ Ofe Найдено, %:С Н 4,21; О 4,34 Пример 14. 1,1 г ot-(2-меток сикарбонилфенил)-окси -у-бутиролак4-Ph

16

112-114

17

4-СОРК98-102

18

4-COC2HJ 109-111

Та. блиц а 2

I, CoodH

69,22

5,16

ЗТоТ 69,41

67,05

4,75

57735 4-77

61,64

el,ei тона обрабатывают как а примере 8, и продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат -Ч -гексан. По указанной методике получают 4,5-дигидроспиро- бензо(Ь фуран-2 (ЗН) , 3 (2 н)-фуран -2 ,3-дион в виде бес цветных игл с т.пл. 111-111, . Выход 330 мг. Пример 15. К pacJTBOpy 0,408 г 4,5-дигидроспиро-Сбензо(Ь)фуран-2 (ЗН) , 3 (2н)-фуран}-2 ,3-диона в 3 МП концентрированной серной кислоты добавляют 0,35 мл азотной кислоты (d 1,42) и 0,36 мл концентрированной серной кислоты по каплям при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь вливают в ледяную воду, и осажденные кристаллы отбирают фильтрацией, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. По указанной методике получают бесцветные кристсшлы 4,5 -дигйдро-5-нитроспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) , З (2н)-фуран -2,3-диона в виде игл с т.пл.199-200 С. Рассчитано, %: С 53,02; Н 2,83; О 5,62 С НтОб Найдено, %: С 52,89; Н 2,65; О 5,55 Примеры 16-20. Следующие соединения получают по способу, описанному для соответствующей стадии в примере 4. Результаты испытаний приведены в табл. 2.

РЬ - фенил

При мер 21. ОС - (2-метоксикарбонил-4-метилтиофенил)-окст -у -бутиролактон (1,128 г) растворяют в дихлориетане (24 мл), и к раствору маленькими порциями добавляют 1,72 г. ,м -хлор-пербензойиой кислоты ;.-/-- .

После перемешивания в течение 1 ч смесь экстр а гируктг хлороформом, Экстракт проМьшают воднш4 раствором бикарбоната натрия, водилм раствором гидрОсульгита натрия; и водой в указанном порядке и высуши 1ают. Растворитель выпаривают при пониПродолжение табл.2

женном давлении и остаток перекристаллиэовывают из смеси этилацетат- гексан с получениети ос -( 2-М9т.оксикарбонил-4-метилсульфонилфвнил)-окси)-у-бутир.олактона {1,089 г) в ви- де бесцветных игл с т.пл. 102-105 с. Рассчитано, %: С 49,68 Н 4,49

С,5Н,407 Найдено, %: С 49,67 Н 4,2

Примеры 22-26. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 8.

Результаты испытаний приведены в табл. 3.

Т а б л и ц а 3

П р и м е р 27. Смесь 1,75 г 4,5-дигидроспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н).-фуран -2 ,3-диона, 552 мг хлористого натрия н 9 мл диметилсульфоксида перемешивают в атмосфере азота при в течение 2 ч. Реакционную смесь вливают в ледяную воду 150 мл, и осадок извлекаю фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из смси этанол - вода 13:2). По указанной методике получают 1,21 г спиро- ;бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-она в виде бесцветных игл с т. пл. 89-90,БС.

Рассчитано,%: С 74,99; Н 5,03

C oHg02

С 74,71} Н 4,96

Найдено,%,s

Примеры 28-35. Следующие сЬединения получают с использованием методики, описанной в примере 27. Результаты испытаний приведены в табл. 4.

Т а б л и ц а 4

П р им е р 36. В ЯО мл уксусного ангидрида растворяют 0,94 г спиро- бензо Ь фуран-2 (ЗН1 , 1-циклопропан -3-она и при 60-70°С добавляют нитрат меди (5,6 г). Раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь вливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и дистиллируют для удаления растворителя. Остаток фракционируют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле на две фракции.

Первую фракцию перекристаллизо--вывают из смеси этйлацетат- - Н -гёйсан с выходом 5-нитроспиро- бен30(Ь)фуран-2 рн) ,1 -циклопропан}-Э-она в виде бесцветных призм с т. пл. 107-110с.

Рассчитано,% С 58,54 Н 37,44

N 6,83

С,ойгШ4

С 58,85 Н 3,50

Найдено, %i

N 6,68

Вторую фракцию перекристаллизовывают из смеси этйлацетат - гексан с получением 7-нитроспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) , 1 -циклопропан -3-она в виде бесцветных игл с т. Ш1.131134°С . Рассчитано,: С 58,54 Н 3,44} N 6,83 . НтТО4 Найдено, %: С 58,42f Н 3,87; N 6,65 П р И. м е р 37. Спиро- бензо(Ь) ф ран-2 (Зн) ,1 -циклопропан -3-он 1,0 г) добавляют маленькими порция ми к дымящей азотной кислоте (70 мл предварительно охлажденной до -50брс. После перемешивания в течени е 2-0 мин реакционную смесь вливают в ледяную воду и. Осажденные кристаллы отбиргиот фильтрованием, промывают водой и .перекристаллизовы вают из этанола. По указанной ме. тодике получают бесцветные призмы S-HHTpocmipp-tl eHaotb) фуран-2 (ЗН) , 1-Циклопропан -3-она с т.пл. 107ИО С. Выход 7,3 г. Этот продукт соответствуетк1жсталлам, полученны сргДасно примеру 36. Маточный.раствор; остающийся nocuie перекристаллизации f . подвергают колоночной хроматографии на сили кагеле. для очистки, затем. перекр.ист лизовывают из метанола с получением 5, 7-лйнит.роспиро- бензо|Ь) фуран--2;(ЗН) ,1 -циклопропан -3-она в вид светло-желтых игл с .т.,пл. 158-161 Рассчитаио,%: С 48,0lj Н 2,42; N 11,20 GioH60tN2 Найдено, %; . С 48,03; Н 2,33; ; ;N .11,01 .П р и м е р 38. Раствор 5-нитроспиро- бензо(Ь}фуран-2 (ЗН1 ,1- цикло проданjr-3-она (7,2 г), в этаноле перемешивают в присутствии двуокиси платины и в потоке водороде. После прекращения; абсорбщгги водорода ката лизатор ртЛйльтровнвают и добавляют небольшое; количество НСб-диэтилЬвог эфира, после чего следует перекристаллизация из этанола. По указанной методике получают 5-амйноспир.о- бе эр(Ь) фуран-2 (Зн) ,1 -циклопропан -3-он гидррхлорид S виде светло-корич невых ИГЛ с т.пл. 139-142с. Рассчитано, %: С 56,75; В 4,76; . N 6г62 . . ,90гынс1 Найдено,: С 56f67} Н 4,83; :. . . N.6,67 П р и м е р 38, Раствор 5-нитро спиро- бензо:(Ь) фуран-2 (ЗН) , l -циклопропан; -3-она 17,2 г) в этаноле перемешивают в присутствии .двуокиси платины и в потоке водорода. После прекращения абсорбции водорода катализатор отфильтровывают и добавляют небольшое количество НСС-диэти лового эфира, после чего следует перёкриетаплизация из этанола. По указанной ме тодике получают 5-амино спиро-|бензо(Ь)-фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-онгидрохлЬрид в ви с т. пл. де светло-коричневых игл 139-142°С. Н 4,76 Рассчитано,%: С 56,75; 6,62 N C/OH4902NHC1 Найдено, %: С 56,67; Н 4,83; N 6,67 П р и м е р 39. Проводят реакцию 7-нитроспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропан -3-она таким же способом, как в npHN:epe 38, и продукт реакции перекристаллизовывают из этанола. По указанной методике получают 7-аминоспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,l-циклопропан -3-он в виде бледно-коричневых кристаллов с т.пл. 135,8с. С 68,56; Н 5,18; Рассчитано,%; N 8,00 C,oHi902N С 68,.42; Н 5,11;. Найдено, %: Ы 7,74 р и м е р 40. 250 мг 5,7-динитроспиро- бензо (Ь) Ьуран-2 (Зн) , 1-циклопропан J-3-она, 50 мг двуокиси платины и 20 мл этанола перемешивают .в атмосфере потока водорода при атмосферном давлении в течение 1,25 ч. К реакционной смеси добавляют шавелевук кислоту, и катализатор i, отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема 3 мл. К концентрату добавляют простой эфир, и полученный порошок отбирают фильтрацией. Порошок растворяют в атаноле. К этаноль ному раствору добавляют активированный уголь, после чего добавляют простой эфир. Осажденный порошок отделяют фильтрацией с .получением 5,7-диаминоспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН),1-циклопропан -3-он 1/2 моногидрат оксалата в виде желто-коричневого порошка. Рассчитано,%: С 52,17; Н 5,17; N 11,06 C,|oH,oOnN2- 1/2 (СООН)2. Найдено, %: С 52,12; Н 4,69; N 10,87 Использование соляной кислоты вместо щавелевой в указанной методике приводит к получению 5,7-дйа 1Иноспиро- бензо (Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-он моногидрата гидрохлорида с т.пл. ниже . Рассчитано,%: С 49,08; -И 5,35 11, 45 С,о . НС1 С 48,80; Н Найдено, %; N 11,6.4 Пример 41. К раствору. 1,09 г 6-ацетиламиноспиро-- бен-. . зо{Ь) фуран-2 ЗН) , l-циклопропанJ-3-она в 50 мл метанола добавляют . г гидроокиси калия, и смесь кипятят с обратным хо.лодильником течение 0,5 ч. Растворитель Ьтгоняют: при пониженном давлении. К о зтатку добавляют воду, и осажденные кристаллы отбирают фильтрованием, промываю водой и высушивают. Кристаллы перекристаллизовывагт иэ ме танола с получением б-амииоспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопроnaHJ-3-она в виде бесцветных призм с т.пл. 188-18Э°С. Рассчитано, %: С 68,56; Н 5,18 N 8,00 С,о H902N С 68,34; Н 5,05; Найдено, %: N 7,88 42. Проводят реакПримерцию 6-ацетиламино-5-хлорспиро-f6eH30 (Ь)фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропан -3-она (1,8 г) способом, описанным в примере 41, и продукт перекристал лизовывают из метанола. По указанной методике получают 6-амино-5-хлорспиро- бензо Ь)фуран-2(ЗН) Д -циклопропан -3-он в виде оранжевых пластинок с т.пл. 201°С. Выход 1,5 г. Рассчитано, %: С 57,29; Н 3,85 N 6,68 Сто H802NC1 Найдено %: С 57/24; Н 3,74; N 6,67 П р и м е р 43. 5-Аминоспиро- бонзо Ь) фуран-2 (зн) , 1 -циклопропан -3-он (О, 747 г) и карбонат кальция (0,47 г) суспендируют в сме си четыреххлористого углерода (20 мл) и метиленхлорида (5 мл). Су пензию охлаждают до -17°С, затем в нее по каплям добавляют бром (0,22 мл), после чего перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь вливают в йоду со льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, и остаток пере кристаллизовывают. из смеси этанол вода. По указанной методике получают 5-амино-4-бромспиро- бензо ЬТфуран-2 (зн) ,1-циклопропан -3-он в вид оранжевых игл с т.пл. 167-170 С. . Выход 0,6 г. Рассчитано,%: С 47,27; Н 3,19 N 5,51 C oHoOjNBr С 47,58; Н 3,12 Найдено, %: N 5,64. Пример 44. Раствор 5-амино спиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -цикло пропан -3-она (0,181 г) и пиридина (0,083 мг) в тетрагидрофуране (5 мл охлаждают до -17°С. К раствору добавляют по каплям иодбензолдихлорида (0,282 г), растворенный в тетрагидрофуране (1,5 мл) в течение 50 мин. после чего перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промыва ют водой, сушат, и растворитель выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием хлороформа в качестве элюента. Первую 1)ракцию концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. По указанной методике получают 5-амино-4-хлррспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-он в виде оранжевых кристгшлов. Выход 0,038 г. Мае. спектр: C(j Н. O,jNCl, пик молекулярного иона (209) . Пример .45. К раствору 5-аминоспиро- бензо (Ь) фуран-2 (ЗН) Д Циклопропан -3-она (2 г) и ацетона (5 мл) в ацетонитриле (100 мл) добавляют порциями цианборгидрид натрия (3 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 38 ч, причем произвольно добавляют уксусную кислоту для поддержания рН вблизи нейтральности. Растворитель отгоняют в вакууме. Полученный остаток растворяют в простом эфире. Эфирный раствор промывают водным раствором гидроокиси калия, затем водой и сушат. Эфир отгоняют, и оставшееся масло хроматографируют на силикагеле, элюируя да1хлорметаном. Продукт перекристаллизовывают из смеси этиловый эфир - гексан с получением 5- изопропилс1Мино- бензо(Ь} фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -З-она (1,3 г) в виде желтых призм с т.пл; б9-71°С. Рассчитано,: С 71,86 Н 6,96; N 6,45 C,H,,0,N Найдено, %: С 71,94 Н 7,03; N 6,51 Пример 46. Смесь 7-нитроспиро- бензо(Ь} фуран-2 (ЗН) ,l -циклопропан -3-она (10 rj, формалина (37%-ный формальдегид, 10 мл), гидрохлорида триметиламина (2 г) и никеля Ренея (10 г) в этаноле (500 мл) подвергают восстановлению при 4956 с в течение 3 ч при давлении водорода 50 кг/см. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в дихлорметане, и раствор промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, после чего сушат. Растворитель выпаривают, и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Первую (акцию, элюированную смесь гексан этилацатат (9:1), перекристаллизовывают иэ этанола с получением 7-ЛиметиламинОсгшро- Сбензо(Ь)фуран-2 (зн), -циклопропан -3-она (5,87) в виде желтых игл с т.пл. 69,3с. Рассчитано,%: .С 70,92 Н 6,45 N 6,89 CnHilO N Найдено, %: С 70,89 Н. 6,41 N 6,71. Вторую фракцию перекристаллизовывают из этанола с получением 7-метиламиноспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН),l-циклопропан -3-она (2,08 в виде желтых игл с т.пл. 98.,2с. Рассчитано,%: С 69,83; Н 5,86. N 7,40 C HnOgN С 70,ДО) Н 5,86; Найдено, %: N 7,36 47. Смесь 7-аминоПримерспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропан -3-она (3,5 г) , 1,4-дибро бутана (4,3 г), бикарбоната натрия (1/68 г) и Ы,Ы-диметилформамида (50 мл) нагреваюх при в. тече ние 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой « экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, в сушивают и концентрируют для удале ния растворителя. Остаток хроматографируют на силикагеле. Первую фракцию; элюированную смесью гекса этилацетат, дистиллируют при пониженном давлении для извлечения жел тых кристаллов, и продукт перекрис таллизовывают из этанола с получен ем 7-(1-пиролидинил)-спиро- бен30 (Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-она (о,87 г) в виде желтых игл с т.пл. 101,5°С. Рассчитано,%: С 37,34f Н 6,59-, N 6,11 Ci4Hi502N Найдено, %; С 73,10; Н 6,52v N 6,0.2 Пример 48. Смесь 7-аминоспйро- бензб(Ь) фуран-2 (ЗН) 1-цикл пропан -3-она (1,75 г) и этилброми да (5,45 г) и бикарбоната натрия (1,68 г)в Ы,Н-диметилФормамиде (50. мл) нагревают при в тече 4 -ч; Р еакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, зачтем растворитель выпаривают;. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагелё. Первую а цИюу элюированную смесь гексай этйлацетат (97:3) , пёрекриеталлиэо вывают из этанола с получением 7-диэтиламиноспиро- бензо(ЬУфуран-2 |ЗН) , 1 -циклопропан -3-рна(О,$01 в виде желтых игл с т.пл. 39,. Рассчитано,%; С 72,76} Н 7,41} N 6,06 . ;-C14H4702N Найдено.,%:С 72,83; Н 7,42 N 6,11 Вторую фракцию, элюированную смесью гексан - этилацетат (95:5), перекристаллизовывают из этанола с . получением 7-этиламиноспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,l -циклопропан -3-она (0,2а4 г) в Виде бледно жел тых игл с т. пл. 80,. Рассчитано,%: С 70,92 Н 6,45 N 6,89 C 2H|3O2N Найдено, %: С 70,71; Н 6,4$ N 6,81 П р и. м е р 49. К хорошо перемешиваемому раствору 5-йцвтилспиро- бензо(Ь)фуранг2 (ЗН) ,1 -циклопро-пан -3-она (1 г) в тетрагидрофуране 25 мл) и изрпропаноле (3 мл)добавляют порциями боргидриД натрия (0,9 г) с охлаждением до -50с. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего разбавляют водой со льдом, которую нейтрализуют вод ным раствором хлорида аммония. Водный раствор экстрагируют этилацета. . Экстракт промывают водой и сушат. Остаток, полученный после : удаления растворителя, хроматографируют на силикагелё, элюируя хлористым метилом. Продукт дистиллируют при пониженном давлении с получением 5-(1-оксиэтил)спиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,l-циклопропан -3-она в виде бесцветного масла с т.кип. при 0,05 мл рт. ст. ( температура бани) . : С 70,57 Н 5,92. Рассчитано,% С 70,47 Н 6,05 Найдено, %: 50. Смесь Л-(4Пример-ацетил-2-метоксикарбонилфенил)-окси -J-бутиролактбна (2,8 г), 1,8-диазобицикло(5,4,0)-7-ундецена (0,056 г), хлористого натрия (0,6 г) и Ы,Ы-диметилформамида (28 мл) нагревают при 150-155°С в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме, : и полученный о.статок растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя в вакууме, хроматографируют на силикагелё. Фракцию, элюировйнную дихлорметаном, кристаллизуют из этанола с получением 5-ацетилспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -цйклопропан -3-она (1,15 -г) в вида бесцветных кристаллов. Этот продукт идентичен продукту, полученному согласно примеру 31, по спектргшьным данным и температуре плавления. П р и м е р 51. По способу описанному в примере 50, осуществляют реакцию с использованием ot-(б-, -ацетил-2-метоксикарбонилфенил)-окси -бутиролактона (3,5 г), 1,8-диазобицикло(5,4,0)-7-ундецена. (0,14 г), хлорида натрия (1,1 г) и N,Ы-диметилформамида (66,5 мл). Продукт перекристаллизовывают из смеси гексан - хлористый метил с получением 7-ацетилспиро- бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропан -3-она (0,22 г) в виде бесцветных игл ст. пл. 114 . Рассчитано, %: С 71,28; Н 4,99 Hfoo Найдено,%: С 71,39; Н 4,96 Пример 51. В герметичной ампуле проводят реакцию 5-аминоспи ро- бензо Ъ фуран-2 (311) , 1 -циклопропан -3-она (Ю г), этиленоксида (5 г) и метанола (150 мл.) при в течение 16 ч, и после охлаждения растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллиэовыпают из смеси этилацетат гексан с получением 5-8ис ((-оксиэтил)аминоспиро-| бвнзо|1Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-она (12,9 в виде желтых игл с т.пл. 96-97 С. Рассчитано,: С 63,86; Н 6,51; N 5,32 СмНп04 Найдено, %: С 63,75; Н 6,54; N 5,23 Кристаллы, полученные указанной перекристаллизацией из маточной жидкости, хроматографируют на коло ке с силикагелем, и фракцию, элюир ванную 2%-ным этанолом в метиленхл риде, перекристаллизовывают из сме этилацетат - гексан с получением 5-fp -оксиэтил)-аминоспиро- бензо(b фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-она (1,6 г) в виде желтых игл с т. пл. 74-75°С. Рассчитано, %: С 65,74; Н 5,98; N«6,39 . Найдено, %: С 65,71; Н 6,02; N 6,23 , Пример 52. Проводят реакци 7-аминоспиро- |ЪеНзо(Ь) фуран-2 (ЗН) , 1-циклопропан -З-она (350 мг) так же способом, как в примере 51, и продукт подвергают хроматографиров нию на колонке с силикагелем. Первую фракцию, элюированную хлорофор мом, перекристаллизовывают из смес этилацетат - гекса с получением 7-(р-оксиэтил)-аминоспиро- бензо (Ь )фура.н-2 (ЗН) , 1-циклопропан -3 -она в виде желтых игл ст. пл. 74 . Рассчитано,%: С 65,74; Н 5,98; N 6,39 С Н Найдено, %: С 65,96; Н 5,98; N 6,19 Вторую .фракцию, элюированную 2%-ным этанолом в хлороформе, перекристаллиэовывают из смеси .этилацетат - гексан с получением . 7- цс1р-оксиэтил) -аминоспиро- бен30 ) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан -3-она в виде желтых игл с т. пл. 74 - . Рас считано, %t С 63,86; Н 6,51; N 5,32 С,ч1Ц7041-. Найдено, %: С 63,67; Н 6,51; N 5,35 Пример 53. К раствору 5-аминоспиро-Гбензо (ь) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан -3-она (l, в метаноле (10 мл) и уксусной кислоты (5 мл) добавляют по каплям 2 мл водного раствора и цианата натрия (130 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воды со льдом, и осажденные кристаллы осаждают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола с получением бесцветных игл 5-уреид9спиро- бензо(Ь) фуран-2 ЗН) ,1 -циклопропан -3-она (0,74 г| с т. пл.250252 0. Рассчитано,%: С 60,54; Н 4,62; N 12,84 С,( Найдено,%: С 60,42; Н 4,42; N 12,94 Пример 54. 5-аминоспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопроnaHj-3-он (1,75 г) и метилизоцианат (1 мл) перер1ешивают в тетрагидрофуране в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из этанола с получением желтых призм 5-метилуреидоспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) , 1-циклопропан -3-она (1,06 г) с т. пл. 196-2040С. Рассчитано, %: С 62,06; 11. 5,21; N 12,06 C,2H,0,Ni Найдено, % С 61,87; Н 5,11; N 11,67 Пример 55. j-Аминоспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропан -3-он (1,75 г) и метилизоцианат 1,1 г)перемешивают в ацетонитриле (60 мл) при комнатной температуре в течение 15 ч, и затем смесь кипятят с обратньви холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из метанола с получением желтых призм 5-метилтиоуреидоспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) , 1 -циклопропан -3-она (1,62 г) с т. пл. 191-1940С. Рассчитано, %: С 58,04; Н 4,87; N 11,28 Со H. С 58,07; Н 4,87; Найдено, %: N 11,00 Пример 56. 5-Аминоспиро- бензо{Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-он (1,75 г) растворяют в концентрированной соляной кислоте (2,5 млУи ледяной воде (20 мл), и к раствору по каплям добавляют водный раствор нитрита натрия (2 мл, 0,7 г) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 ч, и добавления толуола (5 мл) раствор нейтрализуют бикарСонатом натрия при -20с, К 18 мл другого водного раствора цианида меди,полученного из хлорида меди (2,4 г) и цианида 4,4 г), добавляют этилацетат (20 , Ик смеси добавляют при охлаждении льдом и перемегиивании указанный нейтрализованный раствор диазониевой соли. Смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре и далее перемешивают в течение получаса при температуре . Нерастворимую часть удаляют фильтрованием, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором карбоната натрия, разбавленной соляной кислотой и водой в указанном порядке и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток перёкристаллизовывают из метанола с получением бесцветных .игл 5-циеноспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) , 1 -цианопропан -3-она (1,4 с т.пл. 148-149°С. Рассчитано,%: С 71,35} Н 3,81} N 7,56 C,,HjOiN Найдено, %: С 71,13;.Н 3,70; N7,3 П р и м/е р 57. 5-Ацетилспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-он (l3,5 г) добавляют к 300 водного раствора гипохлорита натрия К смеси добавляют небольшое количество поверхностно-активного аген та (полиоксиэгиленоктилфениловый простой эФнр) и перемешивают при в течение 3 ч. После рхлаждения реакционную смесь разбавляют водой и добавляют 40%-ный водный раствор. е5исульфита натрия. Реакцио ную смесь- подкисляют соляной кисло той, и полученные кристаллы отбира ют фильтрацией. После проь«вания водой и сушки кристаллы перекристал лизовывают из этанола с получением бесцветных игл 5-карбоксиспиро- бе )фуран-2 ЗН) ,1 -циклопропан -3 -она (12,68)г с т.пл. 215-228 0. Рассчитано,%: С 64,70} Н 3,95 C(f Hg04 Найдено,%: С 64,75; Н 3,84 Пример 53. 5-Kapбoкcиcпиpo - бензо|Ь)уран-2 (ЗН) ,l-цнклoпpoпaн -3-oн (2 г) и бикарбонат натри (1,25) г суспендируют в ацетоне (50 MJt) и N,N-диметйлФормамиде (S и при перемешивании к смеси по кап лям добавляют 2 мл диметилсульфата Реакционную смесь кипятят с обратны холодильником в течение 24 ч, и по лё охлаждения растворитель выпаривают при пониженном давлении. Оста ок разбавляют водой, и раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и сушат. После удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении остаток перекристал- . лизовывают из метанола с получением бесцветных игл 5-меток.сикарбонилс11И7 ро-| бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропан -3-она (1,25 г) с т.пл. SS-Sl C. Рассчитано,%; С 66,05 Н 4,62 ,о04 Найдено, %: С 66,19; Н 4,62 Пример 59. К раствору 5-карбоксиспиро- бензо(Ь)Луран-2(ЗН),1- циклопропан)-3-она (1,02 г) в.30 МП тетрагидррфурана добавляют триэтиламин (0,5 при перемешивании при по каплям добавляют изобутилкарбонат (0,75 г), После перемешивания в течение 30 мин добавляют 2-(;аиэтиламино)-этиламин (0,58 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и остаток растворяют в этаноле. К раствору добавляют щавелевой кислоты для образования оксалата, и после охлаждения полученные кристаллы отбирают фильтрованием с получением бесцветных игл 5-(2-диэтилaминoэтил)ткapбaмoилcпиpo- бензо(Ь)Луран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-она (1,08 г) с т.пл. 174-179°G. Рассчитано,%: С 56,15} Н 6,17; N 7,14 С(7 Н CjKq04 Найдено, %: С 57,92; Н 6,27; N 7,15 Пример 60. 5-Карбоксиспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-он (2,04 г) , триэтила1 ин С1,4 мп), изобутилхлоркарбонат (1,5 г)и N-этил-З-аминометилпирролидин (1,4 г) в смеси реагируют по способу, описанному в примере 9. Продукт превращают в оксалат и пегрекристаллизовывают из этанола с получением бесцветных призм 5-(1-этил-2-пирролидинил)-метилкарбамоилспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН1 /1 -циклопропан -З-она (1,567 г) с т. пл. 161-16б С. Рассчитано, %: С 59,40; Н 5,98 N 6,93 C,8Hi2GHN2- :eHj04 Найдено,%:С 59,12} и 6,02 N.6,75 П р и -м е р ы 61-63.. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 27. Результаты испытания приведены в табл. 5. Пример 64, К раствору 5-метилтиоспиро- бенэо(Ь) фуран-2 (зн) 1-циклопропан -3-она (103,1 мг в дихлорметане (2,1 мл) добавляют маленькими порциями М -хлорпербензойную кислоту (215,7 мг) при перемешивании. После перемешивания в течение часа реакционную смесь раз-авляют водой и экс-арагируют хлороформом. Э стракт промывают водным раствором бикарбоната, натрия, водным раствором гида осульфита натрия и,водой iB указанном порядке, и после сушки растворитель отгоняют при пон |женном давлении. Остаток перекристал лизовывают из смеси этанол - вода с получением бесцветных игл 5-мвтилсульфонилспиро- бензо (Ь1 фуран-2 (ЗН) 1 -циклопропан -3-она (85 мг) . продукт идентичен соединению, полученному согласно примеру 63 по спектральным данным и температуре плавления. ПримербЗ. 5-Метилтиоспиро- бензо (Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-он (600 мг)и М-хлорбензойная кислота (627 мг) реагируют по способу, описанному в примере 64. Продукт пёрекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан с получением бесцветных призм 5-метилсульфинидспиро-|; 5eH3o(bj фуран-2 (ЗН) Д -циклопропан -3-она (493мг) с т.пл.87-90 С. Рассчитано,%: С 59,44 Н 4,54 CM Н Найдено, %: С 59,31 Н .4,57 Пример 66. Раствор 5-цианоспиро- бвнзо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропан -3-она (0,62 г) в 10 мл этанола и 10 МП двунормального водного раствора гидроокиси натрия под ергают каталитическому восстановлению в присутствии никеля Ренея в потоке водорода и при комнатной температуре и давлении. После окончания абсорбции водорода катализатор удаляют фильтрованием и 4я1льтрат разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промываютводой, и после сушки растворитель отгоняют выпариванием.при пониженном давлении. Остатокорастворяют в метаноле, и к раствору добавляют щавелевую кислоту для образования оксалата. Перекристаллизацию из смеси этилацетат - метанол приводит к получению бледно-коричневых игл 5-аминометилспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН),l-циклопроПан -З-он оксалата с т. пл. 192-1950С. Рассчитано, %: С 55,91; Н 4,69 N 5,02 CH . Найдено, %: С 55,74; Н 4,60; N 4,93 П р и м е р 67. К раствору 5-цианоспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-она (185 мг|в этаноле (10 мл) по каплям добавляют 5,5 МП 7%-ного водного раствора перекиси водорода и 3,7 мп этанола/ затем к смеси добавляют двунормальный водный раствор гидроокиси натрия до рН 10 и рствор перемешивают при в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и разбавляют ледяной водой. Осажденные кри от гшлы отбирают фильтрацией,промывают водой и перекристаллизовывают из этанола с получением бесцветных игл 5-карбамоилспиро- бензо Ь фуран-2 (ЗН) Д-циклопропан -3-она (Юб мг) с т.пл. 243-244 Рассчитано, %: С 65,02} Н 4,46; N 6,89 ) Найдено, %: С 65,19; Н 4,39; N &,78 - . .. .. 68. Проводят реакци Пример 7-ацетилспиро- бензо(Ь) фу{Зан-2 (ЗН) -циклопропан}-3-она (86, мг) таким же способом, как. в примере 7. Продукт перекристаллизовывают из этанола с получением бесцветных игл. 7-карбоксиспиро- бензо -Ь) фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан -3-она с т.пл. 259-262с (разложение) . Субли мация при . Рассчитано, %: С 64,70; Н 3,95 Hg04 Найдено,%:G 64,53; И 4,00 Пример69.К перемешиваемой смеси 5-карбоксиспиро- бензо(Ь)фуран-2 |3ti) ,1 -циклопропан -3-она (5,1 г) и карбоната калия (4., 32 г) в N ,Ыгдиметилфррмамиде (25 1л) по каплям добавляют диэтилсульфат (5 м Реакционную смесь нагревают при в течение 0,.5-ч. После удаления растворителя в вакууме остаток вливают в воду со льдом. Шделяемле кристаллы отбирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовы вают из этанола с получением 5-эток

№шам типа JCR в группах по пять животныхэти соединения были введены орально при дозах 500 мг/кг, чтобы оценить токсичность. Ни. в одной группе в течение 7 дней не было обнаружено смертельного исхода.

Соединения формулы (1) в готовом виде могут: быть использованы в качестве антиязвенного агента.

Препарат готовят следующим образом.

Таблетка содержит, 5-Карбоксиспиро(1) 50 (2) 50

(3)

50 И)

1

1000 таблеток 130 г (1) ,(2) и 17 г пшеничного крахмала гранулируют вместе с пастой, приготовленной из пшеничного крахмала. К этой грануле добавляют 5 г сик1арбонилспиро-(бензо (Ь) фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропанj-3-она f5,3 г) в виде бесцветных игл с т.пл.97-98с. Рассчитано,%: С 67,23; Н 5,21 Найдено, %: С 67,40; Н 5,24 Фармакологическая активность формулы (1) испытана и ингибирование гастритной секреции на крысах. Ингибирование гастритной секреции оценивали с помощью пилорусной перевязки крыс. Пять самцов крысы Sprague-DawTey , (весом 100-130 г), были использованы для контроля и пять составили испытуемую группу. Каждому животному не давали пищи в течение 18 ч перед испытанием за исключением питьевой воды, Пилорус каждого животного был перевязан при .анестезии эфиром, и затем животным испытуемой группы было введено соединение при дозе 50 мг/кг интрадуоденально. Через 3 ч после перевязки животгале были умерщвлены. Гастрит-ные секреции ис пытуемых животных были собраны и подвергнуты центрифугированию в течение 10 мин (3500 об/мин), был измерен объем гастритной основы. Результаты ингибирования гастритной секреции в. крысах представлены в табл. 6. пшеничного крахмала и (4), и смесь таблетируют на специальной машине с получением 1000 таблеток диаметром 7 NW. каждая из которых содержит 50 мг (1). Капсула содержит, г: 5-бис(р-окснэтил)-аминоспиро- бен- . зо(Ь)фуран-2 (ЗН),l-циклопропан -З-он 50 (1) Лактоза .100 (2) Тонкий порошок целлюлозы45 (3) Стеарат магния 5 (4) -1000 капсул 200 г Все компоненты смешивают и наполняют в 1000 капсул (желатиновые капсулы З), каждая из которых содержала 50 мг (1).