СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-( 4'- ИЗОБУТИЛФЕНИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ (ИБУПРОФЕНА) (ЕГО ВАРИАНТЫ) Российский патент 1994 года по МПК C07C57/30 C07C51/12 

Изобретение относится к новому способу получения 2-(4^l -изобутилфенил)пропионовой кислоты, более известной под названием ибупрофен.

Ибупрофен является хорошо известным противовоспалительным лекарством, нестероидного происхождения, который был переведен из этического, т. е. рекомендуемого в узаконенный статус. Известны различные способы получения ибупрофена использованием в качестве исходного продукта 4-изобутилацетофенола.

Описано изобретение арилзамещенных карбоновых кислот, например, α -(4^l -изобутилфенил)пропионовой кислоты или ибупрофена, взаимодействием арилзамещен- ных спиртов, например, 1-(4^I -изобутилфенил)-этанола с окисью углерода и водой в присутствии в качестве катализатора фтористого водорода (прототип).

В патенте Японии (2) описано образование производных фенилуксусной кислоты, таких как α-арилзамещенные пропионовые кислоты, где арильная группа может быть фенильной группой, содержащей по меньшей мере одну алкоксигруппу, арилоксигруппу, гидрокси или аминогруппу в качестве электроннодонорного заместителя. Такие производные получают взаимодействием производного бензилового спирта, которым может быть α-арилзамещенный этанол, где ариальная группа та же самая, что и в синтезируемом производном фенилуксусной кислоты, с окисью углерода и водой, спиртом или фенолом в присутствии палладиевого катализатора. В качестве вспомогательного катализатора может быть добавлено кислотное соединение, такое как хлористый водород и также может быть использован растворитель, такой как бензол. В описание патента включен сравнительный пример, согласно которому описываемым способом получают ибупрофен (не включен в объем изобретения) с очень низким выходом (17,1% ).

В патенте Японии (3) описано образование α-(6-метокси-2-нефтил)пропионовой кислоты взаимодействием α -(6-метокси-2-нафтил)этилового спирта с окисью углерода и водой в присутствии палладиевого катализатора и кислотного соединения, например, хлористого водорода. В цитируемом патенте также указано, что при использовании безгалоидного кислотного соединения в реакционную смесь желательно добавлять ионизируемый галогенид металла.

В (4) описано получение 4^I-изобутилацетофенона ацетилированием по Фриделю-Крафтсу изобутилбензола ацетилхлоридом в присутствии хлористого алюминия в качестве катализатора.

В публикации патента Японии (5) описано получение п-изобутилацетофенона ацетилированием изобутилбензола использо- ванием в качестве ацилирующего средства ацетилфторида (получают взаимодействием уксусного ангидрида с фтористым водородом) и в качестве катализатора смеси фтористого водорода с трехфтористым бором.

В патенте Японии описан безводный способ получения 2-(4^I-изобутилфенил)-пропионовой кислоты в виде эфира обработкой 1-(4 -изобутилфенил)этанола IBPE окисью углерода в растворе, содержащем алканол и катализатор, такой как комплекс бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий. Раствор может также содержать до 10% минеральной кислоты, такой как хлористый водород.

В соответствии с изобретением 2-(4^I-изобутилфенил)пропионовая кислота, т. е. ибупрофен, получают с помощью карбонилирования 1-(4^I-изобутилфенил)этанола (IBPE) моноокисью углерода в кислотно-водной среде, в присутствии диссоциированных ионов водорода и диссоци- ированных галогенидных ионов, и катализатора при повышенной температуре и давлении, при этом способ отличается тем, что с целью упрощения процесса в качестве катализатора используют комплекс хлористого палладия и фенилфосфинового лиганда, при условии, что фосфиновый лиганд является смешиваемым с органической фазой реакционной среды; при этом способ осуществляется при температуре от 100 до 150^оС, при давлении окиси углерода в интервале от 42 до 324 атм. (600-4750 фунт (кв. дюйм); молярное отношение палладия к фосфору и к 1-(4^l-изобутилфенил)этанолу составляет 1: (2-27): (250-30100); причем указанные диссоциированные ионы водорода обеспечиваются кислотой, которая по существу является полностью ионизированной в разбавленном водном растворе так, чтобы молярное отношение диссоциированных ионов водорода к 1-(4^l-изобутилфенил)этанолу, добавляемому в реакционную зону, составляло по крайней мере. 0,026 и диссоциированные галогенидные ионы присутствуют в таком количестве, чтобы молярное отношение галогенидных ионов к 1-(4^l-изобутилфенил)этанолу, добавляемому в реакционную зону, составляло по крайней мере 0,20.

Выражение "свободно смешиваемый с органической фазой реакционной среды" означает, что лиганд не образует комплекса с нерастворимым субстратом, таким как полимер, который не допускает его свободного смешивания в органической фазе.

Реакция карбонилирования протекает cоглаcно уравнению 1:
При проведении реакции карбонилирования вода может присутствовать в количестве, например, около 10-600% , предпочтительно около 15-100% в расчете на первоначально присутствующий IBPE; температура реакции находится в интервале 100-150^оС, давление окиси углерода находится в интервале 600-4750 фунт. /кв. дюйм, и общее время реакции может быть, например, в интервале 0,1-24 ч, предпочтительно около 1-6 ч.

Некоторыми примерами палладиевых катализаторов, которые могут быть использованы, в которых палладий комплекcуется с соответствующим лигандом, являются: бис(трифенилфосфин)дихлоркомплекс, бис(трибутилфосфин)дихлоркомплекс, бис(трициклогексилфосфин)дихлор-компл- екс, пи-аллил-трифенилфосфиндихлор-комплекс, трифенилфосфинпииперидиндихлор-комплекс, бис(трифенилфосфин)ди- карбонил-комплекс, бис(трифенилфосфин)диацетат-комплекс, бис(трифенилфосфин)динитрат-комплекс, бис(трифенилфос- фин)сульфат-комплекс, тетракис(трифенилфосфин)-комплекс, а также комплексы, в которых в качестве отдельных лигандов выступает окись углерода, такие как хлоркарбонил-бис(трифенилфосфин)-комплекс, во всех случаях речь идет о комплексах палладия. Также подходящим в качестве катализатора является металлический палладий на соответствующем носителе, таком как: углерод, окись алюминия, двуокись кремния или инертный полимер, способный выдержать условия реакции, вступающий в комплекс с одним или более вышеперечис- ленными лигандами.

Палладиевые соли и фосфиновые лиганды, образующие названные каталитические комплексы, могут также добавляться в зону реакции по отдельности. В этом случае количество вводимого лиганда, является предпочтительно достаточным для образования комплекса с присутствующим палладием так, чтобы молярное отношение P: Pd было равно, по меньшей мере, около 1: 1 при молярном отношении Pd: IBPE по меньшей мере около 1: 5000. Однако если последнее отношение таково, что Pd = 1, a IBPE - 10,000 или более (1: 10000 или более чем 10000, в этом случае необходимо использовать избыток фосфинового лиганда с тем, чтобы отношение P: Pd было по меньшей мере около 2: 1.

Каталитический комплекс может присутствовать в таком количестве, чтобы мольное отношение палладия к IBPE находилось в интервале, например, около 1: (250-1): 30100, предпочтительно около 1: (15050-1): 30100.

Диссоциированные ионы водорода и галогенидные ионы могут удобно вводиться в реакцию в виде хлористого водорода, бромистого водорода или йодистого водорода. Однако также возможно добавлять ионы водорода и галогенидные ионы из различных источников. Например, в качестве источника ионов водорода могут использоваться другие кислоты, полностью ионизируемые в разбавленном водном растворе, например, неорганические кислоты, такие как серная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, или органические кислоты, например сульфоновые кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота. Аналогично в качестве источника галогенидных ионов могут быть использованы другие водорастворимые и ионизируемые галогенидные соединения, как, например, галоге- нидные соли, катионы которых не мешают реакции, например, галогениды щелочных металлов, такие как хлориды, бромиды и йодиды калия, натрия и лития. Мольное отношение ионов водорода и галогенидных ионов к IBPE (H⁺/IBPE и Х^-/ИВРЕ) в каждом случае составляет, по крайней мере, 0,20.

Хотя это и не столь существенно для проведения процесса в некоторых случаях может оказаться благоприятным применение для реакции органического растворителя. Органические растворители, которые можно использовать, включают, например, кетоны, такие как метилэтилкетон, ацетон, ароматические углеводороды, такие как бензол и циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан. В случае применения растворителя предпочтительно использовать простые эфиры и кетоны. Если вводимый в систему каталитический палладий находится в виде металла или имеет нулевую валентность (Pd^o), тогда любой используемый растворитель должен быть неуглеводородным. Растворитель может присутствовать в отношении по массе растворитель к IBPE в интервале, например, около (0-1000): 1, предпочтительно около (0-10): 1.

В ходе реакции также возможно присутствие неорганической соли. Неорганические соли, которые могут использоваться, включают, например, соли, дающие анионы, включающие кислород и серу, фосфор, алюминий или кремний, в том числе такие анионы как: гидросульфат, пиросульфат, ортофосфат, пирофосфат, алюминат или силикат и катионы, такие как: натрий, калий, кальций или магний или другие катионы, не препятствующие реакции, например, ионы аммония или алкиламмония, такие как тетрабутиламмоний. Другие неорганические соли, такие как хлористый кальций, также могут быть добавлены. Неорганическая соль в случае ее использования, как правило, присутствует в концентрации, например, 0,1-50% , предпочтительно 1-20% в пересчете на всю массу загрузки.

В некоторых случаях в ходе реакции могут образовываться нежелательные высококипящие фракции, возможно, вследствие механизма полимеризации неизвестной природы. Благоприятное действие может оказать введение в реакционную массу ингибитора полимеризации. Ингибиторы, которые могут быть использованы для этой цели, включают, например, трет-бутилкатехин, гидрохинон, м-динитробензол, П-нитрозодифениламин, пикриновую кислоту, сульфит натрия, хингидрон и т. п. В случае использования ингибитора тот может быть введен в количестве, например, 0,01-15% , предпочтительно 0,1-15 мас. % в пересчете на массу ИБФЭ.

В дополнение к сказанному можно указать на другие добавки и лиганды, которые могут быть введены в реакцию, например, ацетофенон и п-меркаптоацето- фенон. Последние добавки, видимо, могут оказаться полезными в повышении отношения ибупрофена к соответствующему линейному изомеру, а именно, 3-(4^l-изобутилфенил)- пропионовой кислоте (3-ИФПК) при использовании способа настоящего изобретения.

Используемый для получения ибупрофена в способе настоящего изобретения ИБФЭ может быть синтезирован различными методами. Рекомендуют, однако, реакцию карбонилирования с получением ибупрофена сочетать с получением ИБФЭ из изобутилбензола, который подвергают реакции Фриделя-Крафтса с ацетилирующим средством с образованием 4^I-изобутилацетофенона (ИБАФ), который затем восстанавливают водородом в присутствии катализатора или восстановителем, образующим водород, с образованием ИБФЭ.

Ацетилирование по Фриделю-Крафтсу изобутилбензола с образованием 4^I-изобутилацетофенона протекает в соответствии с уравнением реакции II розийно устойчивый реактор и смесь выдерживают при температуре, например, 0-120^оС в течение, например 0,5-5 ч. Давление не имеет решающего значения, и реакция может быть проведена при атмосферном или возникающем в ходе реакции давлении. При использовании в качестве катализатора НF он может быть загружен в виде жидкости или газа использованием хорошо известной специалистам технологии. При проведении реакции для обеспечения необходимого контакта HF с жидкостью может быть использован инертный газ, такой как азот. Обычно используют избыток НF, например, 10-100 молей, предпочтительно 25-75 молей на моль изобутилбензола, первоначально присутствующего в зоне реакции.

Гидрирование или восстановление ИБАФ с образованием ИБФЭ проводят в соответствии с уравнением реакции (III), где "(Н)" озна- чает реакционоспособный водород в газообразном водороде, в присутствии катализатора гидрирования или водородсодержащего восстановителя, такого как: боргидрид натрия или литийалюминий гидрида.

Гидрирование или восстановление, как показано уравнением реакции (III), может быть проведено, например, контактированием ИБАФ в виде раствора в соответствующем растворителе с катализатором гидрирования в присутствии водорода. Растворителем может служить, например: метанол, этанол, трет-бутанол, водный спирт, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан и отношение по массе ИБФЭ: растворитель может быть, например, в интервале 1: 1-1: 100, предпочтительно 1: 2-1: 20. Катализатором гидрирования может служить, например, переходной металл на соответствующем носителе. Рекомендуемыми переходными металлами являются никель, например, никель Ренея и благородные металлы, например: палладий, платина, родий, иридий, рутений и осмий и некоторые приемлемые носители включают, например: углерод, окись алюминия, окись кремния и полимерные смолы. Концентрация металла на носителе в отношении по массе металл: носитель может быть в интервале, например, 1: 100-1: 2, предпочтительно 1: 50-1: 10 и отношение по массе каталитическая система: ИБАФ может быть, например, в интервале 1: 500-1: 2, предпочтительно 1: 30-1: 5. При проведении реакции давление водорода может быть, например, в интервале 10-1200 psiq (0,7-84 ати), предпочтительно 75-300 psiq (5,3-21 ати), температура реакции, например, в интервале 10-150^оС, предпочтительно 20-80^оС и время реакции в интервале, например, 0,25-10 ч, предпочтительно 1-4 ч. В определенных условиях для предотвращения гидрогенолиза может оказаться желательным добавление основания или пассивации реактора основанием.

Альтернативой к описанной реакции гидрирования является реакция восстановления, также отраженная уравнением (III), которую проводят, например, медленным добавлением к охлаждаемому раствору ИБАФ в спирту, например: метаноле, этаноле или трет-бутаноле или в простом эфире, таком как: тетрагидрофуран или диэтиловый эфир восстановителя, содержащего способный выделяться водород, например: боргидрида натрия или калия или литий-алюминийгидрида. Затем раствор может быть нагрет до комнатной температуры и нагрет до кипения, например, в течение 0,5-3 ч.

Примеры 1-105 иллюстрируют способ изобретения, а сравнительные примеры А-L показывают результаты и условия опытов, в которых по меньшей мере одно из условий не охватывается объемом изобретения.

Пример 1 иллюстрирует получение ИБАФ ацетилированием по Фриделю-Крафтсу изобутилбензола уксусным ангидридом в качестве ацетилирующего средства в соответствии с уравнением реакции (II), где Х - ацетоксигруппа.

П р и м е р 1. Изобутилбензол (254 г, 1,9 моля) и уксусный ангидрид (385 г, 3,8 моля) выгружают в автоклав (Hast elloy C), который охлаждают до 5^оС и элюируют (150 мм Hg). Добавляют безводный фтористый водород (1877 г, 94 моля) и содержимое автоклава нагревают 3 ч при 80^оС. Фтористый водород стравливают через промывную склянку с щелочью с использованием для промывки азота. Содержимое автоклава переносят в лед, нейтрализуют гидроксидом калия до рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Раствор этилацетата сушат над безводным сульфатом магния и после концентрирования при пониженном давлении получают сырой продукт. Согласно газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ) реакция протекает с 85% конверсией изобутилбензола и 81% селективностью по отношению к ИБАФ.

Пример 2 иллюстрирует получение ИМФЭ гидрированием с использованием в качестве катализатора гидрирования палладия на угле (носитель) согласно уравнению реакции (III) c использованием в качестве растворителя метанола.

П р и м е р 2. В автоклав из нержавеющей стали объемом 300 мл загружают 4 -изобутилацетофенон (ИБАФ) (35,2 г, 0,2 моля), 100 мл метанола и 5 г 5% палладия на угле в качестве катализатора. Содержимое автоклава нагревают 1 ч при 30^оС и давлении водорода 100 рsiq (7 ати). Образовавшуюся смесь фильтруют и метанола удаляют в роторном испарителе. Согласно ГЖХ реакция протекает с 99,5% конверсией ИБАФ и 96,6% селективностью по отношению к ИБФЭ.

В примере 3 показано получение ИБФЭ гидрированием ИБАФ по методике примера 2, но без растворителя.

П р и м е р 3. В автоклав на 500 мл загружают ИБАФ (225 г, 1,26 моля), 5% Р_о/C (10 г, 4,7 ммоля) и 2н. NaOH (0,2 мл). Автоклав три раза промывают N₂ (100 psiq (7 ати)/ и дважды Н₂/100 psiq (7 ати)/. Давление Н₂ устанавливают в 125 psiq (9,5 ати) и содержимое автоклава перемешивают при комнатной температуре до момента прекращения поглощения Н₂. Катализатор отфильтровывают через небольшую колонку с целитом. ГЖХ-анализ сырой смеси показал присутствие 92% ИБФЭ и 6,2% 1-(4^I-изобутилфенил)этана. Смесь очищают разгонкой при пониженном давлении (т. кип. 85-88^оС при 0,5 мм Hg) с получением ИБФЭ 96-97% чистоты.

Пример 3А иллюстрирует получение ИБФЭ гидрированием ИБАФ в течение 1 ч в соответствии с уравнением реакции (III) при использовании в качестве катализатора гидрирования никеля Ренея и в отсутствие растворителя.

П р и м е р 3А. В автоклав из нержавеющей стали на 500 мл загружают ИБАФ (225 г, 1,26 моля) и никель Ренея (22,5 г, 0,38 моля). Автоклав три раза промывают N₂/100 psiq (7 ати)/ и дважды Н₂/100 psiq (7 aти)/. Давление Н₂ устанавливают в 125 psiq (9,5 ати), так что при 70^оС давление в реакторе становится равным 220 psiq (15,4 ати). Реакционную смесь перемешивают при 70^оС до момента прекращения выделения водорода (примерно 3 ч). Полученную смесь фильтруют. ГЖХ-анализ показал конверсию ИБАФ 99% при селективности к ИБФЭ и 1-(4^I-изобутилфенил)этану соответственно 98% и 1,5% .

Примеры 4-98 иллюстрирует способ изобретения для получения ибупрофена карбонилированием ИБФЭ, примеры А-1 объемом изобретения не охватываются.

П р и м е р ы 4 и 5. В автоклав на 300 мл (Hastelloy C) загружают 1-(4^I-изобутилфенил)этанол (10 г, 56 ммолей), PdCl₂(PPh₃)₂ (260 мг, 0,37 ммоля), 10% HCl (25 г, 68 ммолей HCl, H⁺/H₂O = 0,055) и бензол (27 мл), после чего автоклав герметизируют и дважды промывают N₂ и СО. В автоклаве устанавливают давление СО в 800 psiq (56 ати) и содержимое нагревают при перемешивании 16 ч (пример 4) или 6 ч (пример 5) при 125-129^оС. Затем автоклав охлаждают до комнатной температуры. СО стравливают и образец выгружают. Органический слой отделяют от водного слоя который промывают этилацетатом (75 мл). Органические фракции объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и после концентрирования при пониженном давлении получают зеленоватый маслянистый продукт.

П р и м е р 6-10. Воспроизведена методика примеров 4 и 5, но в автоклав также загружают 11 ммолей плавленного гидросульфата калия (пример 6), серной кислоты (пример 7), полифосфорной кислоты (пример 8), 11 ммолей гидросульфата калия и 0,6 ммоля гидросульфата тетрабутиламмония (пример 9) или 8 ммолей хлорида кальция (пример 10) и вместо бензола загружают 27 мл метилэтилкетона (пример 10). Кроме того, добавляют 2,8 ммоля ацетофенона в примерах 7, 8 и 9 и 0,3 ммоля трет-бутилкате- хина в примере 9. Время реакции 19 ч в примерах 6, 7 и 8 и 6 ч в примерах 9 и 10.

Полученные в примерах 4-10 продукты анализируют (ГЖХ) на содержание ибупрофена, 3-(4^I-изобутилфенил)пропионовую кислоту, являющуюся линейным изомером ибупрофена (3-ИФПК), 4-изобутилстирола (ИБС) и высококипящие компоненты (ВК), которые, как полагают, состоят из полимеров 4-изобутилстирола и других высококипящих соединений. Полученные результаты приведены в табл. 1 (где "Конв" означает процент конверсии ИБФЭ.

Сравнительные примеры А-F.

В этих примерах иллюстрируется влияние отсутствия необходимого количества диссоциированных ионов водорода и ионов галоида в условиях изобретения (примеры А и В), отсутствие достаточного количества ионов водорода (примеры С и D), отсутствия достаточного количества ионов водорода, поступающих из по существу полностью ионизируемой в разбавленном водном растворе кислоты (пример Е) и отсутствия достаточного количества ионов галоида (пример F).

Воспроизведена методика примера 6, но вместо 10% HCl используют воду (25 г примеры А-Е) или 29% H₂SO₄ (27 мл, пример F). Кроме того, в примере F не используют гидросульфата калия, в примере Е вместо бензола используют 27 мл уксусной кислоты, в качестве ионов хлора в автоклав загружают 10 ммолей хлорида лития (пример С), 24 ммоля хлорида лития (пример D) и 69 ммолей хлорида калия (пример Е), также загружают 0,3 ммоля трет-бутилкатехина (примеры А-D), 28 ммолей ацетофенона (примеры В и D) и 3,2 ммоля п-меркаптоацетофен (пример Е). Время реакции 6 ч в примерах А, E и F, 8 ч в примере В, 7 ч в примере С и 48 ч в примере D. Полученные результаты приведены в табл. 2.

Приведенные в табл. 2 результаты показывают, что для достижения существенных выходов ибупрофена необходимо присутствие минимального количества как диссоциированных ионов водорода, поступающих из по существу полностью ионизированной в разбавленном водном растворе кислоты, так и ионов галоида и что увеличение времени реакции до 15-20 ч видимо, не способствует повышению выхода.

П р и м е р ы 11-13. В этих примерах иллюстрируется использование серной кислоты в качестве источника диссоциированных ионов водорода вместо HCl.

Использована методика примера 6, но вместо 10% HCl применяют 40% серную кислоту (25 г, 102 ммоля, Н⁺/H₂O = 0,123) в примере 11, или 28,4% серную кислоту (25 г, 71 ммоль, Н⁺/H₂O = 0,073) в примерах 12 и 13 без добавления гидросульфата калия в примере 11. Кроме того, в примере 11 добавляют 70 ммолей хлорида калия, в примере 12 добавляют 69 ммолей хлорида калия и в примере 13 добавляют 69 ммолей бромида калия в качестве источника ионов галоида. Вместо бензола в качестве растворителя используют 25 мл ацетонитрила в примере 12 и 25 мл метилэтилкетона в примере 13. В примере 12 добавлено 0,3 ммоля трет-бутилкатехина и в примерах 11 и 13 добавлено 2,8 ммоля ацетофенона. Время реакции 19 ч в примере 11 и 6 ч в примерах 12 и 13. Полученные результаты суммированы в табл. 3.

Результаты табл. 3 показывают, что серная кислота является удовлетворительным источником ионов водорода, что галоидные соли являются эффективными источниками ионов галоида и что ацетонитрил является наименее желательным растворителем по сравнению с другими вследствие его тенденции способствовать образованию высококипящих продуктов в ущерб ибупрофену.

П р и м е р 14-17. Эти примеры иллюстрируют использование HBr в качестве источника диссоциированных ионов водорода и ионов галоида.

Воспроизведена методика примера 6, но вместо 10% HCl в качестве источника ионов водорода и ионов галоида используют 16,2% HBr (25 г, 50 ммолей, Н⁺/H₂O - 0,044) в примерах 14, 15 и 16 и 22,7% HBr (25 г, 70 ммолей, Н⁺/H₂O = 0,065) в примере 17. В качестве растворителя в примерах 16 и 17 используют метилэтилкетон (27 мл). В примере 14 добавлено 3 ммоля трет-бутилкатехина, в примере 15 добавлено 3,2 ммоля п-меркаптоацетофенона. Время реакции 6 ч в примерах 14, 15 и 17, и 5,3 ч в примере 16. Полученные результаты приведены в табл. 4.

Результаты табл. 4 показывают, что для целей изобретения HBr является удовлетворительным источником ионов водорода и ионов калоида.

П р и м е р 18. Воспроизведена методика примера 17, но вместо раствора HBr в качестве источника диссоциированных ионов водорода используют 34 г метансульфоновой кислоты (Н⁺/H₂O = 0,059), а в качестве источника ионов галоида используют 69 ммолей бромида натрия. Конверсия ИБФЭ 99% , и селективность по отношению к компонентам следующая: ибупрофен 71% , 3-ИФПК 13% , ИБС сл и ВК 8% .

Полученные в этом примере результаты показывают, что метан-сульфоновая кислота является удовлетворительным источником диссоциированных ионов водорода для целей настоящего изобретения.

П р и м е р ы 19-22. Эти примеры иллюстрируют использование различных добавок к системе, о которых речь шла выше.

Воспроизведена методика примера 6 за тем исключением, что добавлено 0,3 ммоля трет-бутилкатехина в примерах 19, 20, 21 и 22, 2,8 ммоля ацетофенона в примерах 20, 21 и 22 и 3,2 ммоля п-меркаптоацетофенона в примере 22. Время реакции 15 ч в примере 19, 20 ч в примерах 20 и 21 и 19 ч в примере 22. Полученные результаты приведены в табл. 5.

П р и м е р ы 23-30. Эти примеры иллюстрируют применение в способе изобретения различных растворителей.

Воспроизведена методика примера 6 но вместо бензола используют по 27 мл следующих растворителей: толуол (пример 23), тетрагидрофуран (пример 24), диоксан (примеры 25 и 26), ацетон (пример 27), метилэтилкетон (пример 28) и ацетонитрил (примеры 29 и 30), в примере 25 используют 36 г 10% HCl. Кроме того, добавлено 0,3 ммоля трет-бутилкатехина в примерах 23-25, 29 и 30, 2,8 ммоля ацетофенона добавлено в примерах 23-25, и 30, 3,2 ммоля п-меркаптоацетофенона добавлено в примерах 26 и 27. Время реакции 6 ч в примерах 23-29 и 19 ч в примере 30. Полученные результаты суммированы в табл. 6.

Результаты табл. 6 показывают, что в способе изобретения могут быть использованы самые различные растворители. Однако, применение кетонов и циклических простых эфиров, видимо, приводит к более высоким выходам ибупрофена по сравнению с ацетонитрилом, имеющим тенденцию способствовать образованию более высоких концентраций высококипящих продуктов, чем в случае других растворителей.

Сравнительный пример G.

Данный пример иллюстрирует влияние давления в реакции восстановления при минимуме, ниже требуемого настоящим изобретением.

Повторена методика примера 6, но давление СО в реакции равно 400 psiq (28 ати) при комнатной температуре. Кроме того, добавлено 3,2 ммоля п-меркаптоацетофенона, время реакции 6 ч Конверсия ИБФЭ 97% при следующей селективности образования компонентов: ибупрофен 20% , 3-ИФПК 3, ИБС 24% и ВК 19% . Полученные результаты показывают, что при использовании давления ниже 500 psiq (35 ати) происходит значительное снижение выхода ибупрофена с увеличением образования 4-изобутилстирола.

Примеры 31 и 32 и сравнительные примеры Н-I.

Эти примеры иллюстрируют влияние изменений в составе катализатора.

Воспроизведена методика примера 16 за исключением того, что время реакции 6 ч в примерах 31, 32, 1 и 7 и 4,5 ч в примере Н. Катализатор содержит 0,44 ммоля PdCl₂ и 1,9 ммоля трифенилфосфина (PPh₃) и их добавляют раздельно в примере 31, 0,37 ммоля комплекса примера 4 и 0,7 ммоля PPh₃ добавляют раздельно в примере 32, 1 г 5% палладия на угле без добавления фосфинового лиганда в примере J и 8,4 ммоля PdCl₂ без добавления фосфинового лиганда в примере I. В примере Н катализатор не применяют. Вместо HBr в примере J применяют 25 г 10% HCl и в качестве растворителя в примерах J и I используют 27 мл бензола. В примере 1 добавлено 0,6 ммоля трет-бутилкатехина, а в примере J добавлено 3,2 ммоля п-меркаптоацетофенона. Полученные результаты суммированы в табл. 7.

Результаты табл. 7 показывают, что фосфиновый лиганд может быть добавлен отдельно от соединения палладия с достижением удовлетворительных выходов ибупрофена, однако палладиевый катализатор с лигандом, отличным от СО, необходим для получения ибупрофена с удовлетворительными выходами. Это положение иллюстрируется примерами 31 и 32 в сравнении с результатами сравнительных примеров Н, I и J, причем в примере Н вовсе не применяется катализатор, а в примерах I и J не применяется фосфиновый лиганд.

В примерах 33 и 34 показано влияние более высоких и более низких температур по сравнению с температурой, применяемой в предшествующих примерах.

П р и м е р ы 33 и 34. Воспроизведена методика примера 16, но время реакции 6 ч и температура реакции 150^оС в примере 33 и 100^оС в примере 34. Полученные результаты приведены в табл. 8.

Примеры 35-38 показывают влияние рабочих давлений СО, более высоких и более низких по сравнению с давлением, используемом в предшествующих примерах.

П р и м е р ы 35-38. Использована методика примера 16, но давление менялось в каждом примере. Применяемые давления и полученные результаты приведены в табл. 9.

В примерах 39-41 показано влияние введения дополнительного количества ИБФЭ после начала реакции.

П р и м е р ы 39-41. Воспроизведена методика примера 16, но в примере 39 в качестве растворителя вместо метилэтилкетона применяют 27 мл ацетона, а также после введения первоначальных 56 ммолей ИБФЭ через 30 мин прибавлено 196,8 дополнительных ммоля ИБФЭ, общее время 4,3 ч. В примере 40 к первоначальным 56 ммолям ИБФЭ спустя 1 ч добавляют еще 56 ммолей ИБФЭ, общее время реакции 6,5 ч. Пример 41 аналогичен примеру 40, но в качестве растворителя применяют 27 г ацетона и общее время реакции 7 ч. Полученные результаты приведены в табл. 10.

Результаты табл. 10 показывают, что к первоначальной загрузке ИБФЭ в реакционную смесь может быть добавлено дополнительное количество ИБФЭ без снижения выхода ибупрофена до нежелательного уровня.

П р и м е р ы 42-50. Эти примеры иллюстрируют получение ибупрофена карбонилированием ИБФЭ при различных загрузках PdCl₂(PPh₃)₂ в качестве катализатора и различных давлениях СО.

Примеры осуществляют в автоклаве на 300 мл, в который загружают 112 ммолей ИБФЭ, 54 мл метилэтилкетона (МЭК) в качестве органического растворителя, 50 г 10% водной HCl (создающей постоянное мольное отношение Н⁺/ИБФЭ = 1,22 и Н⁺/H₂O = = 0,055) и различное количество катализатора. В автоклаве создают давление СО, достаточное для достижения целевого давления СО при температуре реакции. Содержимое автоклава нагревают до температуры, которая для данной серии примеров равна 125^оС, и в автоклав подают СО для установления целевого давления по мере поглощения СО в ходе реакции. Температуру реакции поддерживают в течение всего времени реакции, обеспечивая интенсивное перемешивание. Количество катализатора в милимолях (Кат. ), достигаемое мольное отношение палладия к ИБФЭ (Pd: ИБФЭ), время реакции и давление, а также результаты реакции с точки зрения процента конверсии ИБФЭ (Конв. ) и процента селективности по отношению к ибупрофену (ИБУ), 3-(4^I-изобутилфенил)пропи- оновой кислоте (3-ИФПК), 4-изобутилстиролу (ИБС) и высококипящим продуктам (ВК) приведены в табл. 11. Эти результаты и результаты в последующих примерах выявлены с помощью ГЖХ, с допустимой точностью ±5% . Это объясняет, почему в отдельные селективности и/или селективность в отдельных примерах превышает 100% .

П р и м е р ы 51-61. Эти примеры иллюстрируют влияние различных отношений ионов водорода и палладия к ИБФЭ при получении ибупрофена карбонилированием ИБФЭ.

Воспроизведена общая методика примеров 42-50 при использовании в качестве органического растворителя 54 мл МЭК и различных количеств ИБФЭ и катализатора и либо 25 г 20% HCl (H⁺/H₂O = 0,124), либо 50 г 10% HCl (H⁺/H₂O = 0,055) при различных давлениях и различном времени реакции. Условия реакции и полученные результаты приведены в табл. 12.

П р и м е р ы 62-66. Эти примеры иллюстрируют получение ибупрофена карбонилированием ИБФЭ без добавления органического растворителя.

Воспроизведена методика примеров 54-61 использованием 336 ммолей ИБФЭ и либо 25 г 20% HCl (H⁺/ИБФЭ = 0,41, Н⁺/H₂O = = 0,124), либо 14 г 36% HCl (H+/ИБФЭ = 0,41, Н⁺/H₂O = 0,278), 0,26 ммолей катализатора (Pd: ИБФЭ = 1: 1292) и без органического растворителя. Температура реакции 125^оС и время реакции 2 ч. Другие условия реакции и полученные результаты приведены в табл. 13.

П р и м е р ы 67-70. Эти дополнительные примеры иллюстрируют приемлемость бромистоводородной кислоты в качестве источника ионов водорода и галоида как в присутствие, так и в отсутствие добавляемого органического растворителя при получении ибупрофена карбонилированием ИБФЭ.

Воспроизведена общая методика примеров 42-66 при использовании различных количеств ИБФЭ и растворителя МЭК (в том числе и его отсутствие). 16,2% HBr (H⁺/H₂O = = 0,043) или 20% НВ (Н⁺/H₂O = 0,056) и катализатора. Температура реакции 125^оС. Условия реакции и полученные результаты суммированы в табл. 14.

П р и м е р ы 71-75. Эти примеры иллюстрируют способ изобретения для получения ибупрофена карбонилированием ИБФЭ при использовании по меньшей мере одного специфичного условия, которое каким-то образом отлично от условий, приведенных в примерах 42-70, в том числе: температуры реакции в 140^оС (примеры 71 и 72), количество водорода около самого нижнего предела изобретения (примеры 73, 74 и 75), применение 11% HCl (H⁺/H₂O = 0,061) и использование в качестве растворителя диоксана (Диокс. ) (примеры 74 и 75).

Воспроизведена общая методика примеров 42-70 при использовании специфичных условий, в том числе и указанных в предыдущем абзаце. Эти условия и полученные результаты приведены в табл. 15.

П р и м е р ы 76-98. Эти примеры иллюстрируют способ получения ибупрофена карбонилированием ИБФЭ по изобретению в автоклаве на 4 л при меняющихся условиях реакции, в том числе более высоких мольных отношениях Pd к фосфиновому лиганду и концентрациях HCl до 5% (Н⁺/H₂O = 0,026).

Воспроизведена общая методика примеров 42-70 в автоклаве на 4 л при использовании в качестве кислоты HCl и в качестве растворителя МЭК или без растворителя, но катализатор вводят отдельными количествами дихлорида палладия (PdCl₂) и трифенилфосфина (PPh₃), так что отношение Pd: P меняется в описанных пределах. Специфичные условия реакции, включая и мольные отношения палладия к фосфину и к ИБФЭ (Pd: P: ИБФЭ) приведены в табл. 16.

Опыты примеров К и L проведены в условиях, аналогичных условиям сравнительного примера 11 из патента Японии (kokai) N SHO 59 (1984)-95238 c получением в качестве продукта ибупрофена.

П р и м е р К. Повторена методика примеров 42-75 в автоклаве на 300 мл, но исходным материалом служат 84,3 ммоля ИБФЭ, в качестве кислоты используют 8% HCl (4 г, 8,8 ммоля), при мольном отношении Н+/ИБФЭ = 0,1, используют 0,471 ммоля катализатора, растворителем служат 61 г диоксана, давление СО 1700 psiq (119 ати), температура реакции 110^оС, время реакции 5 ч. Конверсия ИБФЭ 60% и достигнуты следующие селективности по отношению к продуктам: ибупрофен 38,6% , 3-ИФПК 1,4% , ИБС 2,4% и ВК 59,3% .

П р и м е р L. Воспроизведена методика примера К, но используют 112 ммолей ИФБЭ, 6 г 8% HCl (H⁺/ИБФЭ = 0,1) и 82 г диоксана. Конверсия ИБФЭ 68% при следующих селективностях по отношениях к компонентам: ибупрофен 42% , 3-ИФПК 0,1% , ИБС 2,1% и ВК 43,5% .

Результаты примеров К и L подтверждают, что условия патента Японии, включающие присутствие диссоциированных ионов водорода и галогенида в количествах, значительно ниже минимальных, которые требуются согласно способу изобретения, приводят к сравнительно низким выходам ибупрофена. (56) Патент Японии 55 /1980/, 27147.

Патент Японии 59 /1984/, 95238.

Патент Японии 59 /1984/, 95239.

Journ. chem. Soc. , 1956, 4943-4945.

Патент Японии 60 /1985/, 188643.

Патент Японии 56 /1981/, 35659.

Сущность: получение известного противовоспалительного средства 2-( 4' - изобутилфенил)пропиловой кислоты карбонилированием 1-(4-изобутилфенил)этанола (ИБФЭ) окисью углерода в кислотной водной среде, например, содержащей по меньшей мере 10% воды в пересчете на массу первоначально вводимого (ИБФЭ) при температуре по меньшей мере 10С и давлении окиси углерода по меньшей мере 500 psig (35 ати), и в присутствии катализатора, состоящего по существу из соединения палладия, в котором валентность палладия от 0 до 2 и которое находится в комплексе с по меньшей мере одним фосфиновым лигандом, смешивающимся с органической фазой реакционной среды, молярное отношение для указанного соединения палладия и лиганда по меньшей мере 2 : 1 при молярном отношении палладия к (ИБФЭ) ниже примерно 1 : 10000; диссоциированных ионов водорода и кислоты, которая по существу полностью ионизируема в разбавленном водном растворе, в таком количестве, что молярное отношение ионов водорода к (ИБФЭ), вводимому в зону реакции, по меньшей мере 0,15 и молярное отношение ионов водорода к воде по меньшей мере 0,025 : 1, диссоциированных ионов галоида в таком количестве, что молярное отношение ионов галоида к (ИБФЭ), вводимому в зону реакции, по меньшей мере 0,15. Рекомендуемым источником ионов водорода и галоида является галоидистый водород. Карбонилирование рекомендуют сочетать со способом получения (ИБФЭ) из изобутиленбензола, в котором изобутиленбензол подвергают реакции Фриделя-Крафтса с ацетилирцющим средством с получением 4' - изобутилацетофенона, который восстанавливают водородом в присутствии катализатора гидрирования или восстановителем, содержащим активный водород с получением (ИБФЭ). 6 з. п. ф-лы, 17 табл.

1. Способ получения 2-(4'-изобутилфенил)пропионовой кислоты (ибупрофена), включающий карбонилирование 1-(4'-изобутилфенил)этанола моноокисью углерода в кислой водной среде в присутствии диссоциированных ионов водорода и диссоциированных галогенидных ионов и катализатора при повышенных температуре и давлении, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 1-(4'-изобутилфенил)этанол получают по реакции изобутилбензола с ацетилирующим агентом в присутствии катализатора Фриделя - Крафтса, восстанавливают полученный таким образом 4-изобутилацетофенон в присутствии катализатора гидрирования или восстанавливающего агента, содержащего активный водород, при этом в качестве катализатора карбонилирования используют комплекс хлористого палладия и фенилфосфинового лиганда при условии, что фосфиновый лиганд является смешиваемым с органической фазой реакционной среды, карбонилирование осуществляют при 100 - 150^oС и при давлении моноокиси углерода 42 - 324 атм, при молярном соотношении палладия, фосфора и 1-(4'-изобутилфенил)этанола 1 : 2 -- 27 : 250 - 30100 соответственно, причем диссоциированные ионы водорода обеспечиваются кислотой, которая по существу полностью ионизирована в разбавленном водном растворе так, что молярное соотношение диссоциированных ионов водорода и 1-(4'-изобутилфенил)этанола добавляемого в реакционную зону, составляет по крайней мере 0,20 : 1,0, молярное соотношение ионов водорода и воды - по крайней мере 0,026 : 1,0, и диссоциированные галогенидные ионы присутствуют в таком количестве, что их молярное соотношение и 1-(4'-изобутилфенил)этанола, добавляемого в реакционную зону, составляет по крайней мере 0,20 : 1,0. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанным фосфиновым лигандом является трифенилфосфиновый лиганд. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладиевый дихлор-комплекс бис(трифенилфосфина). 4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что источником диссоциированных ионов водорода и диссоциированных галогенидных ионов является хлористый или бромистый водород. 5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что способ осуществляют в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из бензола, ацетона, метилэтилкетона, тетрагидрофурина и диоксана. 6. Способ получения 2-(4'-изобутилфенил)пропионовой кислоты (ибупрофена), включающий карбонилирование 1-(4'-изобутилфенил)-этанола моноокисью углерода в кислотно-водной среде в присутствии диссоциированных ионов водорода и диссоциированных галогенидных ионов и катализатора при повышенных температуре и давлении, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве катализатора используют комплекс хлористого палладия и фенилфосфинового лиганда при условии, что фосфиновый лиганд является смешиваемым с органической базой реакционной среды, при этом процесс осуществляют при 100 - 150^oС, давлении моноокиси углерода в пределах 42 - 324 атм, причем молярное соотношение палладия, фосфора и 1-(4'-изобутилфенил)этанола составляет 1 : 2 - 27 : 250 - 30100 соответственно, а указанные диссоциированные ионы водорода обеспечиваются кислотой, которая является по существу полностью ионизированной в разбавленном водном растворе так, что молярное соотношение диссоциированных ионов водорода и 1-(4'-изобутилфенил)этанола добавляемого в реакционную зону, составляет по крайней мере 0,20 : 1,0, молярное соотношение ионов водорода и воды составляет по крайней мере 0,026 : 1,0, и диссоциированные галогенидные ионы присутствуют в таком качестве, что молярное соотношение галогенидных ионов и 1-(4'-изобутилфенил)этанола, добавляемого в реакционную зону, составляет по крайней мере 0,20 : 1,0. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанным фосфиновым лигандом является трифенилфосфиновый лиганд. 8. Способ по пп. 6 и 7, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладиевый дихлор-комплекс бис(трифенилфосфина). 9. Способ по пп. 6 - 8, отличающийся тем, что источником диссоциированных ионов водорода и диссоциированных галогенидных ионов является хлористый или бромистый водород. 10. Способ по пп. 6 - 9, отличающийся тем, что способ осуществляют в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из бензола, ацетона, метилэтилкетона, тетрагидрофурана и диоксана.