СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ПРОТИВООТЕЧНУЮ АКТИВНОСТЬ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОТЕКЕ МОЗГА Российский патент 1994 года по МПК A61K31/375 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в экспериментальной неврологии, нейрохирургии, реаниматологии для увеличения выживаемости при отеке мозга.

Известно средство α -натрия оксибутират, применяемое в практике при отеке мозга.

Однако при его применении в эксперименте в дозах 100, 200, 300 мг/кг за 40 мин до моделирования отека мозга процент выживаемости составляет 33,3; 58,3; 66,6 соответственно.

Целью изобретения является расширение арсенала средств, обладающих противоотечной активностью.

В качестве такого соединения предлагается гомопантотенатоаскорбинат кобальта формулы
HOCH₂C(CH= O обладающее противоотечной активностью при экспериментальном осмотическом отеке мозга.

Изучение защитных свойств гомопантотенатоаскорбината кобальта при осмотическом отеке мозга проводили на белых беспородных крысах-самцах массой 130-250 г с использованием следующих методов, при которых определялись: выживаемость (в % ); величина сухого остатка (в % ) некоторых внутренних органов, отделов головного мозга, крови; коэффициент К₁, показывающий отношение массы сырого мозга к массе тела животного.

Осмотический отек мозга (ООМ) воспроизводили путем внутрибрюшинного введения дистиллированной воды в объеме, соответствующем 22% от массы тела животного. Через 60 мин после моделирования ООМ определяли проценты выживших и погибших животных. Гомопантотенатоаскорбинат кобальта вводили внутрибрюшинно в дозах 10, 25, 50 мг/кг за 40 мин до моделирования ООМ. Через 60 мин после воспроизведения ООМ определяли процент выживания. Противоотечную активность заявляемого соединения сравнивали с активностью прототипа - известного антигипок- санта, обладающего противоотечной активностью, натрия оксибутирата в дозах 100, 200, 300 мг/кг.

Для определения сухого остатка животных забивали путем декапитации через 60 мин после моделирования ООМ. Далее производили забор кусочков некоторых внутренних органов (легкого, скелетной мышцы, почки, надпочечников), а также отделов головного мозга (белого и серого веществ, гипоталямуса, мозжечка, продолговатого мозга). Выделенные кусочки высушивали до постоянной массы в термостате при температуре +110^оС в течение 24 ч, после чего путем взвешивания на торзионных весах определяли разницу (в мг) до и после высушивания. Затем производили подсчет сухого вещества (в % ).

Гомопантотенатоаскорбинат кобальта и натрия оксибутират вводили в вышеуказанных дозах внутрибрюшинно за 40 мин до воспроизведения ООМ.

Для определения коэффициента К₁ после декапитации животных производили выделение и взвешивание сырого мозга. Полученные коэффициенты сопоставляли с калибровочной кривой соотношения массы сырого мозга контрольных животных, получавших изотонический раствор натрия хлорида, к массе их тела.

Коэффициент К₁ более объективно отражает отношение массы сырого мозга к массе тела животного, чем абсолютные цифровые показатели.

У интактных животных точка, характеризующая коэффициент К₁ для животного определенной массы, располагается в пределах этой кривой, а при наличии отека эта точка выше кривой. По отдаленности данной точки от кривой стандарта можно судить о степени и интенсивности отека.

Заявляемое соединение и натрия оксибутират вводили в вышеуказанных дозах внутрибрюшинно за 40 мин до моделирования ООМ.

На всех трех моделях каждую дозу соединения изучали на 12 животных.

Результаты проведенных испытаний показали, что при ООМ в контрольной группе наблюдается 100% гибель животных. Гомопантотенатоаскорбинат кобальта во всех испытанных дозах проявил высокую противоотечную активность. Так, в дозе 10 мг/кг процент выживания составляет 83,3; а в дозах 25 и 50 мг/кг - 100.

Натрия оксибутират в дозах 200 и 300 мг/кг проявил противоотечную активность (58,3 и 66,7% соответственно), но проценты выживания значительно меньше таковых в группе с заявляемым соединением во всех испытанных дозах.

ЕД₅₀ натрия оксибутирата на данной модели составляет 205,0 (128,1 - 328,0) мг/кг. Терапевтический индекс равен 9,5. При определении ЕД₅₀ гомопантотенатоаскорбината кобальта прямая расположена почти параллельно оси абсцисс, поэтому определение ЕД₅₀ представляет определенные трудности. Следовательно, ЕД₅₀ для предлагаемого соединения находится ниже дозы 10 мг/кг. Доза 10 мг/кг составляет 1/32 LD₅₀. Терапевтический индекс будет превышать величину, равную 32. Таким образом, преимущества исследуемого соединения явные.

Определение сухого оcтатка (в % ) показало, что изучаемое соединение в дозах 10 и 50 мг/кг вызывает значительное увеличение процента сухого остатка легкого, скелетной мышцы, почки, крови и продол- говатого мозга, а в дозе 25 мг/кг - процента сухого остатка легкого и скелетной мышцы. Предлагаемое соединение в этой дозе также выраженно повышает процент сухого остатка серого вещества головного мозга. Это свидетельствует о защитном действии при ООМ данного соединения не только на отделы головного мозга, но и на другие органы и системы.

Натрия оксибутират в дозах 100 и 200 мг/мг значительно увеличивает процент сухого остатка надпочечников, и в дозах 200 и 300 мг/кг - крови при ООМ. Со стороны величины сухих остатков других внутренних органов и головного мозга статистически достоверных изменений не выявлено.

Гомопантотенатоаскорбинат кобальта в дозе 25 мг/кг устраняет формирование отека мозга, что следует из величины коэффициента К₁(0,0089 для животных со средней массой тела 204,7 г). Судя по коэффициентам К₁ (0,0232; 0,0207; 0,0105), натрия оксибутират во всех испытанных дозах не предохраняет появление отека головного мозга.

Защитное действие при ООМ у натрия оксибутирата в дозах 200 и 300 мг/кг можно объяснить увеличением процента сухого остатка надпочечников и крови.

Таким образом, гомопантотенатоаскорбинат кобальта оказывает сильно выраженное защитное действие при ООМ не только на серое вещество головного мозга и продолговатый мозг, но и на другие органы и системы (легкие, почки, кровь, скелетную мышцу), т. е. происходит перераспределение жидкости в организме. В результате всех этих положительных изменений, возникающих при введении заявляемого соединения в дозах 10, 25, 50 мг/кг массы, регистрируется значительная выживаемость подопытных животных, (83,3; 100 и 100% соответственно), значительно превосходящая выживаемость в группе с натрием оксибутиpатом.

(56) Справочник "Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР" под ред. М. А. Клюева, М. : Медицина, 1989, с. 235-237.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии отека мозга в эксперименте. Цель изобретения - повышение выживаемости лабораторных животных. Для этого в организм животного до моделирования отека мозга вводят гомопантотенатоаскорбинат кобальта в качестве средства, проявляющего противоотечную активность.

Применение гомопантотенатоаскорбината кобальта в качестве средства, проявляющего противоотечную активность при экспериментальном отеке мозга.