ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ АРБИДОЛА Российский патент 2004 года по МПК A61K9/48 A61K31/405 A61P37/02 

Изобретение касается известного соединения ряда оксииндола, а именно этилового эфира 6-бром-4-диметиламинометил-1-метил-5-гидрокси-2-фенилтио-метилиндолинил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида, являющегося активным веществом препарата Арбидол, и препарата на его основе в виде желатиновой капсулы.

В отечественной и мировой медицинской практике на сегодняшний день в качестве противогриппозных препаратов используются только два препарата - амантадин и близкий его структурный аналог-ремантидин. Однако эти препараты неактивны при лечении гриппа типа В. Они токсичны. Применение их у людей сопровождается побочными действиями, препараты действуют на центральную нервную систему (бессонница, головная боль, понижение концентрации внимания, рвота). Кроме того, широкое применение ремантадина и амантадина для лечения больных гриппом А привело к возникновению штаммов вирусов гриппа, резистентных к этим химиопрепаратам.

Известен препарат Арбидол - отечественный иммуномодулятор, используется для профилактики и лечения гриппа типа А и В/ Машковский М.Д. Справочник “Лекарственные средства” М., Медицина, 2001 г./.

Известно средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активностью, содержащее 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола гидрохлорид моногидрат /пат. РФ №2033157/.

Известно средство, обладающее профилактическим и лечебным действием в отношении вируса гриппа типа В, содержащее 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-диметиламинометил-5-окси-6-бромидол гидрохлорид моногидрат /пат. РФ №2008004/.

Известно лекарственное средство 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола гидрохлорид моногидрат, содержащее вспомогательные добавки и обладающее обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активностью /пат. РФ №2033157/.

Все перечисленные патенты относятся к активному веществу препарата Арбидол, который прошел клинические изучения и рекомендован к медицинскому применению. Арбидол нетоксичен, хорошо переносится и не оказывает побочного действия, нерастворим в воде, устойчив при хранении только в защищенном от света месте.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому составу относится лекарственное средство в виде твердой формы на основе арбидола - этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат - для профилактики и лечения гриппа типа А и острых респираторных заболеваний /пат. РФ№2033156/.

Недостатком средства является неустойчивость при хранении, низкое качество таблетированной формы (низкая прочность), неудобство в применении.

Цель данного изобретения - создание лекарственной формы препарата на основе арбидола в виде капсулы, из которой действующее вещество быстро и полностью высвобождается при приеме ее больными, создание лекарственной формы, обладающей стабильностью при хранении.

Поставленная цель достигается за счет использования лекарственного средства на основе арбидола, взятого в терапевтически разрешенном количестве, содержащего вспомогательные добавки, при этом средство состоит из желатиновой капсулы, заполненной наполнителем, состоящим из арбидола и вспомогательных добавок, в качестве которых используют крахмал картофельный, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон низкомолекулярный, аэросил, кальций стеариновокислый, Твин-80 при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Арбидол 47-52

Метилцеллюлоза 1,0-1,5

Поливинилпирролидон низкомолекулярный 0,02-0,05

Аэросил 0,8-1,2

Твин-80 0,02-0,025

Кальций стеариновокислый 0,3-0,5

Крахмал картофельный Остальное

при этом желатиновая капсула дополнительно содержит глицирин и воду при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Желатин 15-20

Глицерин 2-5

Вода Остальное

Применение желатиновых капсул для арбидола неизвестно.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество средства, его соответствия требованиям ГФ XI и срок годности более 5 лет.

В качестве приемлемого наполнителя был выбран крахмал. Применение крахмала дает возможность одновременно обеспечить требуемые показатели распадаемости лекформы (10-12 мин, по ГФ XI менее 15 мин) и снизить побочное действие арбидола на желудочно-кишечный тракт. Кроме того, введение в композицию крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание других антифрикционных добавок - аэросила и кальция стеариновокислого до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI.

Сравнение влияния различных связующих агентов на технологичность процесса гранулирования и сушки, а также на показатели качества лекарственной формы выявило необходимость включения поливинилпирролидона в состав композиции. Для более равномерного распределения поливинилпирролидона его применяют в виде водного раствора. Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов не позволяет достичь необходимого качества и стабильности композиции при хранении.

Предлагаемое лекарственное средство выполняется в виде порошкообразного наполнителя, которым заполняются желатиновые капсулы, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки.

Способ получения нового средства включает смешение просеянных порошков арбидола, крахмала, метилцеллюлозы, аэросила с водным раствором поливинилпирролидона, влажное гранулирование при добавлении Твина-80, сушку, сухую грануляцию и опудривание. Концентрация используемого раствора поливинилпирролидона составляет 2-10%. Опудривание гранулята производят кальцием стеариновокислым или возможно его смесью с небольшим количеством крахмала.

Полученное лекарственное средство соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим требованиям), не имеет горького вкуса, стабильна при хранении и имеет срок годности более 5 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу).

Пример 1. Смесь просеянных порошков арбидола, крахмала картофельного и аэросила, метилцеллюлозы, взытых в расчетных количествах, увлажняют 3%-ньм водным раствором поливинилпирролидона, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют при добавлении Твина-80 и сушат до остаточной влажности 2%. Сухие гранулы размалывают, опудривают кальцием стеариновокислым и возможно оставшейся частью крахмала. Полученным наполнителем заполняют желатиновые капсулы на машине для расфасовки (капсулятор Globex Mark-2, Nethelands) по обычно принятой в фармацевтике технологии, которая соответствует установленным требованиям.

Технология приготовления предлагаемой желатиновой капсулы проста и заключается в следующем: заливают желатин водой и оставляют для набухания на 1,5-2 ч, затем массу при нагревании расплавляют и примешивают к ней глицерин.

В большинстве известных желатиновых капсул основные трудности связаны с обеспечением стабильности при хранении, всасываемости или биодоступности лекарственного препарата для получения необходимого терапевтического эффекта. В мировой практике широко используют лекарственные формы на основе натуральных полимеров, в частности желатина. Благодаря физико-химическим свойствам желатина, его индифферентности для организма на его основе разработано достаточное количество лекарственных форм. Значительное преимущество данной основы заключается в легком всасывании лекарств из нее и легкая усваиваемость всех компонентов. Благодаря скользкости основы при увлажнении в ротовой полости лекарственные препараты на ее основе легко проглатываются.

Улучшение консистентных свойств желатиновой капсулы и биодоступности контролировали, используя такие физические показатели, как температура плавления и время растворения. Температуру плавления определяли по методу 3 ГФ XI издания. Время растворения определяли по методу оценки распадаемости лекарственных форм. Основа представляет собой желеобразную однородную массу, без запаха, вкус изменяется в зависимости от количества используемого глицирина от кисловато-сладкого до сладковато-кислого, температура плавления изменяется в пределах 37,2-41,2°С, время растворения 11,4-24,3 мин.

Все компоненты, входящие в состав капсулы, разрешены к применению в медицинской практике и выпускаются предприятиями в соответствии с требованиями, предъявляемыми соответствующими фармакопейными статьями: желатин - статья 309 Государственной фармакопеи Х издания, глицерин - ФС 42-2202-84, вода очищенная - ФС 42-261989.

Когда заявляемый состав наполнителя поступает в капсулу, на ее стенках при взаимодействии с желатином образуется внутренний слой в виде гелеобразной пленки, приводящей к улучшению показателей при хранении. Таким образом, капсула является двухслойной, т.е. состоит из верхнего желатинового слоя и внутреннего в виде пленки.

Физическую стабильность желатиновой капсулы с наполнителем проверяли при выдерживании в термостате (5°С-40°С) с изменением температурного режима через каждые 24 часа, а затем проверяли образцы в течение дня, 1 недели и 4 недель. Образцы, в которых отмечены минимальные или не отмечено никаких изменений физических свойств, анализировали на стабильность их химических свойств.

Химическую стабильность желатиновой капсулы с наполнителем проверяли при хранении образца при 70°С в течение 4 недель.

Результаты физико-химических исследований свидетельствовали о том, что относительная влажность капсулы практически осталась без изменения: 1 неделя - 0,84, 4 неделя - 0,81, заметная деструкция отмечалась только при хранении в течение 7 недель при 70°С.

Вирусингибирующее действие предлагаемого средства арбидола в виде желатиновых капсул на вирус гриппа типа А и В подтверждено на больных с клиническим диагнозом “грипп”, находящихся на амбулаторном лечении. Общее число больных, лечившихся арбидолом в форме желатиновых капсул, составило 25 человек, из них 5 человек гриппом, обусловленным вирусом типа В, и 20 человек - гриппом А. Диагноз был подтвержден серологическими реакциями. Больные получали арбидол по 200 мг 3 раза в день в течение 3 дней.

Терапевтическая эффективность препарата оценивалась (в сравнении с группой плацебо) по длительности основных симптомов гриппа-лихорадки, интоксикации и катарального синдрома, а также по продолжительности заболевания, частоте и форме возникающих осложнений. Результаты изучения лечебной эффективности арбидола в желатиновых капсулах у амбулаторных больных свидетельствуют о наличии терапевтического эффекта, выражавшемся в достоверном укорочении ряда показателей продолжительности лихорадки и таких клинических симптомов, как головная боль, озноб и др; общей продолжительности заболевания; предупреждении осложнений по сравнению с больными, получившими симптоматическую терапию.

Проведено изучение эффективности арбидола в качестве средства экстренной профилактики в семейных очагах гриппа А и В. Арбидол получали 10 человек, имевших контакт с больными гриппом типа В и 5 человек - гриппом А. Для профилактики препарат назначали внутрь в дозе 200 мг 1 раз в день в течение 5 дней. Контрольной группой служили 12 человек, контактировавшие с больными гриппом В. Эти люди получали симтоматическое лечение.

Анализ материала по применению арбидола в желатиновых капсулах в качестве средства экстренной профилактики в семейных очагах гриппа свидетельствуют о высокой профилактической эффективности препарата.

Эпидемиологические данные подтверждаются результатами иммунологического обследования. Коэффициент эффективности арбидола составил 86,3% по сравнению с группой, получавшей плацебо, а кратность прироста антител к вирусу гриппа В равнялась 4, в то время как в контрольной группе она составила 9,7.

Проведенные исследования показали, что арбидол заявляемого состава в желатиновых капсулах хорошо переносим и практически безвреден для организма человека.

Таким образом, положительный эффект изобретения состоит в следующем: найден состав арбидола в форме желатиновых капсул, который обладает выраженным вирусингибирующим действием в отношении вируса гриппа А и В, лечебно-профилактической эффективностью при гриппе типа А и В у людей, а также имеющее преимущество перед противогриппозными препаратами амантадин и ремантадин благодаря лучшей переносимости и безвредности для организма человека по сравнению с этими препаратами и эффективности при лечении и профилактике гриппа А и В, где эти препараты неэффективны.

Изобретение относится к фармацевтике и касается соединения ряда оксииндола, а именно этилового эфира 6-бром-4-диметиламинометил-1-метил-5-гидрокси-2-фенилтио-метилиндолинил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида, являющегося активным веществом препарата Арбидол, и препарата на его основе в виде желатиновой капсулы. Изобретение заключается в том, что содержит арбидол и вспомогательные добавки, в качестве которых используют крахмал картофельный, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон низкомолекулярный, аэросил, кальций стеариновокислый, Твин-80 при определенном соотношении компонентов, при этом желатиновая капсула содержит желатин, глицерин и воду при определенном соотношении ингредиентов. Изобретение обеспечивает создание лекарственной формы, обладающей стабильностью при хранении, обладающей вирусингибирующим действием в отношении вируса гриппа A и В. 1 табл.

Лекарственное средство, обладающее вирусингибирующим действием в отношении вируса гриппа A и В, содержащее арбидол и вспомогательные добавки, отличающееся тем, что оно выполнено в виде желатиновой капсулы, содержащей арбидол и вспомогательные добавки, в качестве которых используют крахмал картофельный, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон низкомолекулярный, аэросил, кальций стеариновокислый, Твин-80 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Арбидол 47-52

Метилцеллюлоза 1,0-1,5

Поливинилпирролидон низкомолекулярный 0,02-0,05

Аэросил 0,8-1,2

Твин-80 0,02-0,025

Кальций стеариновокислый 0,3-0,5

Крахмал картофельный Остальное

при этом желатиновая капсула содержит желатин, глицерин и воду при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Желатин 15-20

Глицерин 2-5

Вода Остальное