ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/404 A61P31/14 

Изобретение относится к области фармации, конкретно к использованию 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола (арбидола) в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ротавирусной инфекции.

Ротавирусная инфекция - основная причина развития тяжелого обезвоживания в раннем детском возрасте. На ее долю приходится до 40-60% случаев диарей, требующих госпитализации и проведения неотложных мероприятий. При этом наблюдается значительное число тяжелых форм болезни с летальным исходом как у детей, так и у взрослых. В России ежегодно регистрируется около 1 млн больных острыми кишечными инфекциями и более половины из них имеют ротавирусную этиологию, а число нерегистрируемой заболеваемости вообще не поддается учету.

Этиотропное лечение ротавирусной инфекции остается нерешенной проблемой. Терапия строится в основном по патогенетическому принципу на основе патофизиологических представлений о механизме развития диареи, при этом в качестве препаратов неспецифической "этиотропной" и патогенетической терапии используются энтеросорбенты, пробиотики, оральные иммуноглобулины (КИП, кипацид и др.).

В последние годы предпринимаются попытки использовать в этиопатогенетической терапии ротавирусной инфекции у детей препараты, обладающие противовирусным и иммунокорригирующим действием (КИП, кипферон, гепон, α₂-интерфероны и др.). Однако применение данных препаратов для лечения ротавирусной инфекции дает недостаточный эффект, что показывает высокий процент больных, не поддающихся лечению. Кроме того, при применении интерферонов нередко проявляется побочное действие.

1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдол (арбидол) ранее был известен как препарат для лечения вирусов гриппа А и В (Патент РФ №2008004), обладающий также иммуномодулирующим действием (Патент РФ №2033157). Известно, что, помимо противовирусной активности в отношении вирусов гриппа А и В, арбидол нормализует общее количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов, оказывает стимулирующее действие на фагоцитарное звено иммунитета, обладает атиоксидантной и интерфероноиндуцирующей активностью. Наличие у арбидола иммуномодулирующей активности и прямого противовирусного действия, а также способности стимулировать фагоцитоз обеспечивает его высокую эффективность для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. Одним из важнейших достоинств арбидола является также его низкая токсичность.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств при лечении ротавирусной инфекции и повышение эффективности лечения острых кишечных инфекций (ОКИ).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ АРБИДОЛА В ОТНОШЕНИИ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ.

Для изучения противовирусного действия арбидола было отобрано 40 больных среднетяжелыми формами ОКИ ротавирусной этиологии в возрасте от 2-х до 6 лет, из них основную группу (87,5%) составили дети в возрасте 2-3 года. Этиологический диагноз устанавливался на основании характерных для ротавирусной инфекции клинико-эпидемиологических данных и обязательного обнаружения антигена ротавируса в копрофильтратах больных в реакции агглютинации латекса (РЛА) до начала лечения, а затем каждые 2-3 дня (до получения отрицательных результатов) для определения сроков элиминации ротавируса из кишечника больных от начала заболевания.

При поступлении в стационар всем 40 больным назначалась общепринятая базисная терапия, которая включала: оральную регидратацию, диету, ферментотерапию (панкреатин или мезим-форте) и, по показаниям, симптоматические средства (жаропонижающие или противорвотные препараты), из них 20 больных (основная группа) дополнительно к базисной терапии получали арбидол per os no 1 табл. (0,05 мг) 4 раза в сутки в течение 5-и дней и 20 больных (группа сравнения) получали аципол в возрастных дозировках 5-7-дневным курсом (до нормализации частоты и характера стула). Другие препараты этиопатогенетического действия (например, энтеросорбенты, пробиотики и т.д.) этим больным не назначались.

Группы больных подбирались по случайному алфавитному принципу и были сопоставимы для статистической обработки по возрасту, тяжести заболевания (среднетяжелые формы), топике поражения ЖКТ (гастроэнтерит), этиологии, типу диареи ("осмотический"), а также с учетом дня от начала заболевания и "специфической" терапии (арбидол или аципол) на день болезни.

Таблица 1Средняя продолжительность клинических симптомов ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии.Клинические симптомыСредняя продолжительность в днях от начала лечения:Основная группа (n=20)Группа сравнения (n=20)Р=Токсикоз, эксикоз2,88±0,133,90±0,18<0,001Вялость2,22±0,202,95±0,25<0,05Сниженный аппетит2,11±0,133,10±0,18<0,001Рвота1,88±0,202,65±0,25<0,05Метеоризм2,35±0,213,12±0,29<0,05Лихорадка2,05±0,202,45±0,25>0,05Диарейный синдром2,70±0,124,85±0,25<0,001Элиминация ротавируса3,22±0,276,52±0,64<0,001Таблица 2Динамика исчезновения клинических симптомов инфекционного токсикоза при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии.Симптомы:Группы больныхКоличество больных, у которых симптомы исчезли на день от начала лечения:1-й2-й3-й4-й5-йТоксикоза, в том числе:Основная07(35%)17(85%)20(100%)-Сравнения01(5%)6(30%)15(75%)20(100%)вялостьОсновная5(25%)13(65%)19(95%)20(100%)-Сравнения05(25%)13(65%)19(95%)20(100%)сниженный аппетитОсновная3(15%)16(80%)20(100%)--Сравнения05(25%)14(70%)18(90%)20(100%)лихорадкаОсновная5(25%)16(80%)19(95%)20(100%)-Сравнения3(15%)12(60%)16(80%)19(95%)20(100%)Таблица 3Динамика исчезновения функциональных нарушений ЖКТ при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии.Симптомы:Группы больныхКоличество больных, у которых симптомы исчезли на день от начала лечения:1-й2-й3-й4-й5-йРвотаОсновная7(35%)16(80%)19(95%)20(100%)-Сравнения4(20%)8(40%)16(80%)19(95%)20(100%)МетеоризмОсновная3(15%)13(65%)18(90%)20(100%)-Сравнения5(25%)10(50%)14(70%)17(85%)20(100%)Диарея, в том числе:Основная1(5%)4(20%)13(65%)19(95%)20(100%)Сравнения003(15%)9(45%)15(75%)водянистый
стулОсновная9(45%)16(80%)20(100%)--Сравнения2(10%)6(30%)12(60%)19(95%)20(100%)

Таблица 4Динамика нормализации частоты стула в группах больных в зависимости от проводимой терапии.Группы больныхСредняя частота стула в сутки на день лечения:До1-й2-й3-й4-й5-йОсновная группа9,64,53,31,91,31,1Группа сравнения8,55,84,02,82,31,2Таблица 5Результаты экспертной оценки клинической эффективности проводимой терапии в группах больных.ЛечениеКлинический эффект и количество больныхОтличныйХорошийСлабо выражен (отсутствует)Арбидол (n=20)13(65%)7(35%)нетАципол (n=20)3(15%)12(60%)5(25%)Таблица 6Санирующая эффективность проводимой терапии в группах больных ОКИ в отношении ротавируса.ЛечениеКоличество санированных больных на день лечения3-й5-й7-й10-й12-18-й деньАрбидол (n=20)6(30%)14(70%)19(95%)*19(95%)*20(100%)*Аципол (n=20)03(15%)7(35%)16(80%)20(100%)

ПРИМЕР 2. ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ АРБИДОЛА В ОТНОШЕНИИ АДЕНОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, СОПУТСТВУЮЩЕЙ РОТАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ.

У 10 больных из 40 (25%), помимо ротавируса, РЛА с копрофильтратом была положительной и на антиген аденовируса (см. табл. 7). Причем в группе больных, леченных арбидолом, уже на 3-й день 4 из 6-и, а на 7-й день - все больные были санированы от аденовируса, в то время как в группе сравнения санация от аденовируса после выписки из стационара на 5-й день наступила лишь у 1 из 4-х больных.

Таблица 7Санирующая эффективность проводимой терапии в группах больных ОКИ в отношении аденовируса.ЛечениеКоличество больных, у которых РЛА была положительной на антиген аденовируса на день лечения1-й3-й5-й7-й10-йАрбидол (n=20)621--Аципол (n=20)44333

ПРИМЕР 3. НОРМАЛИЗАЦИЯ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРБИДОЛОМ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ.

Арбидол оказывает воздействие на количественный и качественный состав микрофлоры кишечника через нормализацию его колонизационной резистентности. Было изучено состояние микробиоценоза кишечника в динамике заболевания у 20 больных (по 10 больных в каждой группе).

Таблица 8Динамика показателя log. концентрации микрофлоры кишечника при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии.МикрофлораЛечениеСредние значения log. концентрации:Нормадо леченияна 5-7-й деньР=БифидобактерииАрбидол8-105,0±0,655,1±0,65>0,05Аципол4,4±0,435,0±0,54>0,05ЛактобактерииАрбидол7-85,6±0,226,8±0,22<0,001Аципол5,3±0,546,2±0,54<0,001ЭшерихииАрбидол7-88,2±0,658,6±0,22>0,05Аципол8,4±0,228,4±0,65>0,05ЭнтерококкиАрбидол5-85,8±0,547,7±0,32<0,001Аципол4,3±0,766,9±0,43<0,001

Практически у всех больных (в той и другой группе) уже в начальном периоде заболевания имели место существенные нарушения в количественном и качественном составе микрофлоры кишечника, которые были однотипными и характеризовались снижением показателя log. концентрации ниже возрастной нормы бифидо-, лактобактерий, в меньшей степени - энтерококков и повышением общего количества кишечной палочки, в том числе гемолитических форм. На 5-7-й день от начала лечения дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника в обеих группах больных оставались, а у отдельных больных даже прогрессировали.

Однако при анализе средних значений log. концентрации микрофлоры кишечника в динамике заболевания было выявлено (табл. 8), что в обеих группах больных по окончании 5-7-и дневного курса лечения имела место отчетливая тенденция к нормализации сниженного log. концентрации лактобактерий и энтерококков, в то время как количественное содержание бифидобактерий и кишечной палочки оставалось без существенных изменений.

Полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что дополнительное назначение в комплексную терапию ротавирусной инфекции у детей препарата Арбидол способствует нормализации количественного состава отдельных представителей нормофлоры кишечника.

ПРИМЕР 4. ПОЛУЧЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТНОЙ МАССЫ

Готовят смесь, состоящую из 10 г 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола малеата; 4,5 г крахмала картофельного; 0,25 г метилцеллюлозы; 0,15 г кальция стеарата; 0,10 г кислоты стеариновой. Полученную после перемешивания массу используют для таблетирования.

ПРИМЕР 5. ПОЛУЧЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КАПСУЛ

Для получения содержимого капсулы готовят смесь, состоящую из 10 г 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола фумарата; 2,8 г крахмала картофельного; 6,0 г микрокристаллической целлюлозы; 0,9 г коллидона, 0,2 г аэросила, 0,2 г кальция стеарата. Полученный после перемешивания порошок используют для капсулирования.

Приведенные примеры показывают, что соли 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающие противовирусным действием, могут применяться в различных лекарственных формах, в том числе с использованием фармацевтических носителей, принятых в фармацевтической химии для приготовления средства доставки активного компонента в организм пациента.

Предложено: средство для лечения и предупреждения инфекции, вызванной ротавирусами, в частности острой кишечной инфекции ротавирусной этиологии, и фармацевтическая композиция указанного назначения на его основе. Средство представляет собой 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксиброминдол или его соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид моногидрата (арбидол), ранее известный как иммуномодулятор, безилат, фумарат, малеат, цитрат или их гидраты. Изобретение обеспечивает санацию организма от ротавируса и нормализацию количественного состава отдельных представителей нормофлоры кишечника. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Применение 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламино-метил-5-окси-6-броминдола или его солей, выбранных из группы, включающей безилат, фумарат, малеат, цитрат, гидрохлорид, или их гидратов в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ротавирусной инфекции.2. Применение по п.1 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола в виде гидрохлорида моногидрата.3. Применение по п.1 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола в виде безилата, фумарата, малеата, цитрата или в виде гидратов указанных солей.4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики ротавирусной инфекции, содержащая в качестве активного ингредиента 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламино-метил-5-окси-6-броминдол или его соли, выбранные из группы, включающей безилат, фумарат, малеат, цитрат, гидрохлорид или их гидраты в эффективном количестве.