СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,5-ДИБЕНЗОИЛ-1,4-ДИОКСИНОВ Российский патент 1994 года по МПК C07D319/12 

Изобретение относится к способу получения новых 1,4-диоксинов общей формулы I
(I) где R₁ = H, R₂ = C₆H₄OCH_3-p; R₁ = OCH₃,
R₂ = CCl₃, R₁ = OC₂H₅, R₂ = С₆Н₄ОСН_3-р.

Диоксиновая структура которых предполагает их биологическую активность и возможность использования их в медицине.

Известны способы получения незамещенного 1,4-диоксина действием системы MgI/Mg/В₂О на симметричный тетрахлордиоксан [I], дегидрогалогенированием транс-2,5-дихлордиоксана в хинолине при 220^оМ [2] , а также гидролизом 2,5-диметоксидиоксана [3].

Известен также способ получения 2,5-диметил-1,4-диоксина из транс-2,5-бис-(иодметил)-1,4-диоксана [4].

В указанных способах незамещенный 4,4-диоксин и 2,5-диметил-1,4-диоксин получают из производных 1,4-диоксана. Эти способы требуют использования дорогостоящих реагентов или высоких температур.

Известен способ получения тетрафенил-1,4-диоксина конденсацией бензоина с метанолом с последующим нагреванием аддукта до кипения в уксусном ангидриде [5].

Целью изобретения является разработка доступного способа получения замещенных 2,5-дибензоил-1,4-диоксинов, которые невозможно получить известными методами.

Поставленная цель достигается взаимодействием соответствующих дихлорацетофенов с соответствующими альдегидами в присутствии трет-С₄Н₉ОК в среде трет-С₄Н₉ОН.

Процесс осуществляют следующим образом. К смеси эквимолярных количеств соответствующего дихлорацетофена и альдегида при перемешивании при температуре 0-15^оС в атмосфере сухого аргона медленно добавляют предварительно приготовленный взаимодействием К в трет-С₄Н₉ОН раствор трет-С₄Н₉ОК в трет-С₄Н₉ОН. Смесь выдерживали при комнатной температуре еще 20 ч трет-С₄Н₉ОН удаляют на роторном испарителе. К остатку добавляют водный раствор NaCl и серный эфир. Нерастворившуюся после тщательного взбалтывания часть отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и серным эфиром. Кристаллы, соответствующие соединениям (I-III), сушат на воздухе.

Строение диоксина (1) доказывают рентгеноструктурным анализом (дифрактометр "ENRAF-NONIUS CAD-4", 856 отражений с F² ≥ 3σ, прямой метод, МНК в анизотропном приближении, атомы Н выявлены из разностных рядов электронной плотности, R = 0,052). Строение замещенных 2,5-дибензоилдиоксинов (I-III) доказывают на основании элементного анализа, спектров ПМР (прибор "Varian Т-60", рабочая частота 60 МГц, внутренний стандарт - ТМС), ИК-спектров (прибор UR-20).

Оптимальное соотношение реагентов дихлорацетофен:альдегид:трет-С₄Н₉ОК = 1:1:(1-2).

При использовании t = С₄Н₉ОК в количестве более 2 моль возникает возможность протекания конкурирующих реакций.

Оптимальный интервал температуры при добавлении раствора трет-С₄Н₉ОК в трет-С₄Н₉ОН 0-15^оС. При температуре выше 15^оС возможно протекание конкурирующих реакций.

П р и м е р 1. Получение 2,5-ди(4-метоксифенил)-3,6-дибензоил-1,4-диоксина (1). Соотношение реагентов 1:1:2.

Раствор 3,0 г (0,0384 моль) К в 80 мл трет-С₄Н₉ОН добавляют при перемешивании в атмосфере аргона при температуре 0-15^оС к смеси 5,2 г (0,0384 моль) анисового альдегида, 7,25 г (0,0384 моль) дихлорацетофенона. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре еще 20 ч. t = =С₄Н₉ОН на роторном испарителе. К остатку добавляют 30 мл водного раствора NaCl и 30 мл серного эфира. Тщательно взбалтывают. Нерастворившуюся часть отфильтровывают, промывают водой и эфиром. Кристаллы сушат на воздухе. Получают 5,8 г (60%) с т.пл. 194,5-195,5^о.

Найдено, %: С 75,40; Н 5,01; С₃₈Н₂₄О₆.

Вычислено, %: С 76,17; Н 4,80.

Спектр ИК (ν , см^-1, паста в вазелине): 1610 (С=С), 1673 (С=О). Спектр ПМР (δ , м.д., CDCl₃): 3,62, 3,63, два накладывающихся с (2СН₃О), 6,31-7,87 м (2 С₆Н₄, 2С₆Н₅). Данные рентгеноструктурного анализа (длина связи, ): 1,331 (3) (С=С). Конформация гетероцикла плоская.

П р и м е р 2. Получение 2,5-ди(4-метоксибензоил)-3,6-бис-(трихлорметил)-1,4-дио- ксина (III).

Соотношение реагентов 1:1:1,5.

Соединение (II) получают аналогично соединению (I) по примеру 1. Выход 52%, т.пл. 126,5-128,5^оС.

Найдено, %: С 7,67; Н 2,59; Cl 30,02
С₂₄Н₁₄Cl₆О₆.

Вычислено, %: С 47,17; Н 2,30; Cl 34,81.

Спектр ИК (ν, см-1, паста в вазелине): 1600 (С=С), 1660 (С=О).

Спектр ПМР (δ , м.д., CDCl₃): 3,50 с (СН₃О), 6,66; 7,56 кв дублетов (С(О)С₆Н₄).

П р и м е р 3. Получение 2,5-ди(4-этоксифенил)-3,6-ди(4-метоксибензоил)-1,4-дио- ксина (III).

Соотношение реагентов: 1:1:1.

Соединение (III) получают аналогично соединениям (I) и (II) по примеру 1. Выход 54%. Т.пл. 208-210^оС.

Найдено,%: С 71,31; Н 5,48.

C₃₆Н₃₈О₈.

Вычислено,%: С 72,97; Н 5,41.

Спектр ИК (ν , см^-1, паста в вазелине): 1609 (С=С), 1672 (С=О).

Спектр ПМР (δ , м.д., CDCl₃): 1,40 тр (СН₃), 3,66 с (СН₃О), 4,00 кв (СН₂) 6,56; 6,66 кв дублетов (С₆Н₄), 7,16; 7,77 кв дублетов (С(О)-С₆Н₄).

Таким образом, данный способ позволяет синтезировать новые замещенные 2,5-дибензоил-1,4-диоксины из доступных исходных соединений, которые могут быть использованы в медицине.

Использование: в медицине в качестве биологически активных соединений. Сущность изобретения: продукт 2,5-дибензоил-1,4-диоксины ф-лы где R₁=H , R₂=C₆H₄OCH_3-n (I), R₁=OCH₃ , R₂=CCl₃ (II); R₁=OC₂H₅ , R₂=C₆H₄OCH_3-n (III). Реагент 1: дихлорацетофенон ф-лы II: n-R₁C₆H₄CCHCl₂ . Реагент II: альдегид ф-лы III . Условия процесса: проводят при температуре 0 - 15°С в среде трет-C₄H₉OH в присутствии трет-С₄H₉OH при молярном соотношении компонентов 1 : 1 : (1 - 2).

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,5-ДИБЕНЗОИЛ-1,4-ДИОКСИНОВ общей формулы
R ,
где R₁ - H и R₂ - C₆H₄OCH_3-n;
R₁-OCH₃ и R₂-CCl₃
или R₁-OC₂H₅ и R₂ - C₆H₄OCH_3-n,
отличающийся тем, что дихлорацетофенон общей формулы
n-R₁C₆HCHCl₂ ,
где R₁ имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы
R₂C ,
где R₂ имеет указанные значения,
в присутствии трет-бутилата калия при молярном соотношении компонентов 1 : 1 : 1 - 2 соответственно и процесс проводят при 0 - 15^oС в среде трет-бутилового спирта.