СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЛКИЛИРОВАННЫХ МОЧЕВИН Российский патент 1994 года по МПК C07C275/06 C07D295/195 

Изобретение касается способа получения N-алкилированных мочевин путем взаимодействия мочевины с алкилирующим средством.

Известно, что N-алкилированные мочевины получают непрямым способом, а именно через получение амина, который замещают соответственно желаемой мочевине и который затем взаимодействует с мочевиной при обмене аминной части мочевины, или с соответствующим изоцианатом или карбамоилхлоридом.

Попытка алкилировать мочевину путем взаимодействия мононатриймочевин с алкилгалогенидами у атома азота оказалась безуспешной [1].

Наиболее близким к предложенному способу является способ получения N-алкилированных мочевин общей формулы
R-NH-CO-N где R - водород, алкил, циклоалкил, аралкил,
R₁ и R₂ - водород, алкенил, алкинил, алкоксигруппа, путем треамирования производного мочевины
R-NH-CO-N где R - имеет указанные значения (2).

Целью изобретения является новый способ получения N-алкилированных мочевин прямым алкилированием мочевины алкилирующим средством, позволяющим минуя промежуточные стадии, получить целевой продукт с хорошим выходом и хорошей чистоты.

Поставленная цель достигается способом, заключающимся в том, что N-алкилирванные мочевины общей формулы 1
N-CO-N где R₁, R₂ - независимо друг от друга являются водородом, прямой или разветвленной алкильной группой;
R₁ и R₂ - вместе с атомом азота образуют неароматическое гетероциклическое 5-6-членное кольцо,
R₃ - алкильная группа, кроме трет-бутильной группы, получают путем алкилирования производного мочевины общей формулы II
N-CO-N где R₁ и R₂ - имеют указанные значения, соединением формулы III:
(R₃)nX, где R₃ имеет указанное значение, при n = 1, X - галоид, сульфокислотная или гидросульфатная группы, а в случае n = 2, X - сульфатная группа, в присутствии твердого основания и катализатора, способного к переносу фаз, такого как четвертичная и аммонийная соль, в присутствии неполярного разбавителя или в присутствии твердого основания и диметилсульфоксида.

В качестве твердого основания используют гидроксид щелочного металла при необходимости с добавлением от 2-20 мол. % твердого карбоната щелочного металла в расчете на гидроксид.

Предпочтительно на 1 моль производного мочевины используют 1,5-8 молей твердого основания.

В качестве неполярного разбавителя используют ароматический углеводород, такой как толуол.

Предпочтительно процесс проводят при доведении разбавителя до температуры кипения в случае, если в качестве разбавителя не используют диметилсульфоксид.

Предпочтительно используют эквимолярное количество мочевины формулы II и алкилирующего средства формулы III.

Данный способ позволяет получить N-алкилированные мочевины с хорошими выходами и хорошей чистоты, минуя промежуточные стадии, что является несомненным достижением научной мысли.

П р и м е р 1. 2,32 г N-бутилмочевины (20 ммолей), 3,2 г NaOH-шариков (80 ммолей), 0,55 г карбоната калия (4 ммоля) и 280 мг (1 ммоль) хлорида тетрабутиламмония суспендируют в 40 мл толуола и нагревают при интенсивном перемешивании с 2,18 г этилбромида (20 ммолями). Реакционную смесь нагревают 2 ч до кипения, разбавляют 150 мл дистиллированной воды и экстрагируют 50 мл метиленхлорида.

Соединенные органические фазы промывают, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток досушивают под вакуумом.

При этом получают 2,16 г N-бутил-N'-этилмочевины, т.е. 76% от теории.

I_H- ЯМР (CDCl₃; 200 МГц дельта); 5,874 (s, широкий 2Н; NH); 3,220-3,125 (m (dt и dq), 4Н; N-СН₂; 1,460-1,320 (m, (tt и tq)); 4 Н; бутил-СН₂-СН₂); 1,112 (t; 3Н; этил-СН₃; J_ε = 6,4 Гц); 0,858 (t, 3Н; бутил-СН₃; J_β= 6,5 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но при использовании 2,46 г пропилбромида в качестве алкилирующего средства, получают N-бутил-N'-пропилмочевину с выходом 78% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц; дельта): 5,864 и 5,836 (2t, по 1Н; NH); 3,104 (2td; по 2Н; N-CH₂); JСН₂NH = 6,0 Гц JCH₂-CH₂ = 7,4 Гц 1,542-1,439 (m (tt и 2tq); 6Н; бутил=СН₂-СН₂ и пропил-СН₂); 0,906 (t; 6Н; бутил-СН₃ и пропил-СН₃; J = 7,3 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 3. По аналогии с примером 1, но при использовании 4,5 г шариков КОН (80 ммолей) и 0,55 г карбоната калия (4 ммоля) в качестве основания после 16-часового нагревания до кипения получают N-бутил-N'-этилмочевину с выходом 52% от теории.

Данные ^IH-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 1.

П р и м е р 4. По аналогии с примером 1, но при использовании 1,54 г диэтилсульфата (10 ммолей) в качестве алкилирующего средства получают N-бутил-N'-этилмочевину с выходом 80% от теории.

Данные ^IH-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 1.

П р и м е р 5. По аналогии с примером 1, но при применении 4 г этилового эфира толуол-4-сульфокислоты (20 ммолей) в качестве алкилирующего средства получают N-бутил-N'-этилмочевину с выходом 74% от теории.

Данные ^IH-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 1.

П р и м е р 6. По аналогии с примером 1, но при использовании 2,48 г этилового эфира метансульфокислоты (20 ммолей) в качестве алкилирующего средства получают N-бутил-N'-этилмочевину с 71%-ным выходом от теории.

Данные ^IH-ЯМР-спектра полностью совпадал с примером 1.

П р и м е р 7. По аналогии с примером 1, но при применении 1,76 г N-этилмочевины (20 ммолей) в качестве мочевины и 2,74 г бутилбромида (20 ммолей) в качестве алкилирующего средства получают N-бутил-N'-этилмочевину с выходом 71% от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 1.

П р и м е р 8. По аналогии с примером 1, но при применении 2,04 г N-изопропилмочевины (20 ммолей) в качестве мочевины и 2,74 г бутилбромида (20 ммолей) в качестве алкилирующего средства получают N-бутил-N'-изопропилмочевину с выходом 58%.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 Гц; дельта); 5,708 (t; 1Н; бутил-NH; JCH₂NH = 5,5 Гц); 5,490 (d; 1Н; изопропил-NH; JCHNH = 7,0 Гц); 3,858 (dq; 1H; изопропил-СН; JCHNH = 7,9 Гц JCHCH₃ = 6,5 Гц); 3,135 (dse; 2Н; бутил-N-CH₂; JCH₂NH = 5,5 Гц; JCH₂CH₂ = 6,7 Гц); 1,489-1,275 (m (tt и tq)); 4Н; бутил-СН₂-СН₂); 1,122 (d; 6Н; изопропил-СН₃; JCHCH₃ = 6,5 Гц); 0,906 (t; 3Н; бутил-СН₃; JCH₂CH₃ = 7,0 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 9. По аналогии с примером 1, но с использованием 2,46 г 2-бромпропана (20 ммолей) в качестве алкилирующего средства получают N-бутил-N'-изопропилмочевину с выходом 35% от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 8.

П р и м е р 10. При аналогии с примером 1, но с использованием 2,74 г бутилбромида (20 ммолей) в качестве алкилирующего средства получают N,N'-дибутилмочевину с выходом 82% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц, дельта); 5,914 (t; 2Н; NH; JCH₂NH = 5,9 Гц); 3,135 (dt; 4Н; N-CH₂; JCH₂NH = 5,9 Гц; JCH₂CH₂ = 6,7 Гц; 1,497-1,315 (m (tt и tq); 8Н; бутил-СН₂-СН₂); 0,908 (t; 6Н; СН₃); JCH₂CH₃ = 7,0 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 11. По аналогии с примером 10, но с использованием 4,5 г КОН в виде шариков (80 ммолей) и 0,55 г карбоната калия (4 ммоля) в качестве основания и нагревании в течение 12 ч до кипения получают N,N'-дибутилмочевину с выходом 75% от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 10.

П р и м е р 12. По аналогии с примером 1, но с использованием 1,85 г бутилхлорида (20 ммолей) как алкилирующего средства и 4,5 г КОН в виде шариков и 0,55 г карбоната калия (4 ммоля) в качестве основания и при кипячении в течение 12 ч до флемы получают N,N'-дибутилмочевинуу с выходом 67% от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектр полностью совпадали с примером 10.

П р и м е р 13. По аналогии с примером 1, но при использовании 1,85 г бутилхлорида (20 ммолей) как алклирующего средства получают N,N'-дибутилмочевину с выходом 21% от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 10.

П р и м е р 14. По аналогии с примером 1, но при использовании 2,32 г третичной бутилмочевины (20 ммолей) в качестве мочевины и 2,74 г бутилбромида (20 ммолей) как алкилирующего средства получают N-бутил-N'-трет-бутилмочевину с выходом 47% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц; дельта): 5,421 (t; 1Н; бутил-NH; JCH₂NH = 6,0 Гц); 5,239 (s; 1H; трет-бутил-NH); 3,098 (dt; 2Н; N-CH₂; JCH₂NH = 6,0 Г2; JCH₂CH₂ = 6,3 Гц); 1,426-1,371 (m (tt и tq); 4Н; бутил-СН₂-СН₂); 1,311 (s, 9Н; трет-бутил-СН₃); 0,896 (t; 3Н; бутил-СН₃; JCH₂CH₃ = 6,9 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 15. По аналогии с примером 1, но с использованием 4,47 г децилбромида (20 ммолей) как алкилирующего средства получают N-бутил-N'-децилмочевину после перекристаллизации из диэтилового эфира с выходом 96% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц; дельта): 5,531 (t; 2Н; NH; JCH₂NH = 5,1 герц); 3,161-3,072 (m (2dt; 4H; N-CH₂; JCH₂NH = 5,1 Гц); 1,522-1,256 (М; 20Н; бутил-или децил-СН₂); 0,941 (t; 3Н; бутил-СН₃; JCH₂CH₃(B) = 6,0 Гц; 0,896 (t; 3Н; децил-СН₃; JCH₂CH₃(D) = 6,6 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 16. По аналогии с примером 1, но с использованием 3,54 г децилхлорида 120 ммолей) как алкилирующего средства получают N-бутил-N'-децилмочевину с выходом 95% от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 15.

П р и м е р 17. По аналогии с примером 1, но с использованием 4,0 N-децилмочевины (20 ммолей) и 4,47 децилбромида после перекристаллизации из н-гексана получают N,N'-дидецилмочеввину с выходом 97% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц; дельта); 4,524 (t; 2Н; NH; JCH₂NH = 6,0 Гц); 3,139 (dt; 4Н; N-CH₂; JCH₂NH = 6,0 Гц; JCH₂CH₂ = 6,8 Гц), 1,481 (tt; 4Н; N-CH₂-CH₂; JCH₂CH₂ = 6,8 Гц); 1,259 (m, 32Н; децил-СН₂); 0,880 (t; 6Н; СН₃; JCH₂CH₃ = 6,5 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 18. По аналогии с примером 17, но с использованием 3,54 г децилхлоида (20 ммолей) как алкилирующего средства получают N,N'-дидецилмочевину с выходом 95% от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 17.

П р и м е р 19. По аналогии с примером 1, но при использовании 2,28 г амида пирролидинкарбоновой кислоты (20 ммолей) в качестве мочевины и 2,74 г бутилбромида (20 ммолей) в качестве алкилирующего средства получают бутиламид N-пирролидинкарбоновой кислоты с выходом 41% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц; дельта): 4,390 (t; 1H; NH; JCH₂NH = 5,8 Гц); 3,340 (t; 4H; N-CH₂; J12 = 6,7 Гц); 3,222 (dt; 2H; NH-CH₂; JCH₂NH = 5,8 Гц; JCH₂CH₂ = 7,0 герц); 1,893 (tt; 4H; пирролидин-СН₂-СН₂; J12 = 607 Гц; J22 = 3,5 Гц); 1,536 - 1,288 (m (dt и tq); 4Н; бутил-СН₂-СН₂); 0,921 (t; 3Н; СН₃; JCH₂CH₃ = 7,1 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 20. Как описано в примере 19, но при использовании 4,5 г КОН в виде шариков (80 ммолей) и 0,55 г карбоната калия (4 ммоля) как основания и нагревании в течение 16 ч до кипения получают бутиламид N-пирролидинкарбоновой кислоты с выходом 70% от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 19.

П р и м е р 21. По аналогии с примером 1, но с использованием 2,60 г амида морфолинкарбоновой кислоты (20 ммолей) в качестве мочевины и 2,46 г пропилбромида (20 ммолей), как алкилирующего средства получают пропиламид N-морфолинкарбоновой кислоты с выходом 60% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц; дельта): 4,992 (t; 1H; NH, JCH₂NH = 5,8 Гц); 3,634 (t; O-CH₂; J = 5,0 Гц); 3,308 (t; 4H; N-CH₂; J = 5,0 Гц); 3,132 (dt; 2H; NH-CH₂; JСH₂NH = 5,8 Гц; JCH₂CH₂ = 7,3 Гц); 1,476 (tq; 2H; NH-CH₂-CH₂; JCH₂CH₂ = 7,3 Гц; JCH₂CH₃ = 7,3 Гц); 0,870 (t; 3H; CH₃; JCH₂CH₃ = 7,3 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 22. По аналогии с примером 21, но при использовании 2,46 г 2-бромпропана получают изопропиламид N-морфолинкарбововой кислоты с выходом 26% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц, дельта): 4,555 (d; 1H; NH; JCHNH = 6,7 Гц); 3,969 (dse; 1H; NH-CH; JCHNH = 6,7 Гц; JCH₂CH₃ = 6,6 Гц; 3,675 (t; 4H; O-CH₂; J = 4,9 Гц; 3,328 (t; 4H; N-CH₂; J = 4,9 Г2), 1,153 (d; 6H; CH₃; JCHCH₃ = 6,6 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 23. По аналогии с примером 21, но при использовании 2,74 г бутилбромида (20 ммолей), как алкилирующего средства получают бутиламид N-морфолинкарбоновой кислоты с выходом 85% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц, дельта): 5,413 (t; 1H; NH; JCH₂NH = 6,0 Гц); 3,664 (t; 4H; O-CH₂; J = 5,0 Гц); 3,360 (t; 4H; N-CH₂; J = 5,0 Гц); 3,190 (dt; 2H; HN-CH₂; JСH₂NH = 6,0 Гц; JCH₂CH₂ = 6,7 Гц); 1,522-1,275 (m (tt и tq); 4H; бутил-СН₂-СН₂); 0,917 (t; 3H; CH₃; JCH₂CH₃ = 6,7 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 24. По аналогии с примером 21, но при использовании 4,47 г децилбромида (20 ммолей) получают после перекристаллизации из н-гексана дециламид морфолинкарбоновой кислоты с выходом 88% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц, дельта); 4,787 (t; 1H; NH; JCH₂NH = 5,6 Гц); 3,678 (t; 4H; O-CH₂; J = 5,0 Гц); 3,340 (t; 4H; N-CH₂; J = 5,0 Гц); 3,208 (dt; 2H; NH-CH₂; JCH₂NH = 5,6 Гц; JCH₂CH₂ = 7,2 Гц); 1,493 (tt; 2H; NH-CH₂-CH₂; JCH₂CH₂ = 7,2 Гц); 1,261 (m, 14H; децил-СН₂); 0,880 (t; 3H; CH₃; JCH₂CH₃ = 6,5 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 25. 2,25 г порошкообразного КОН (40 ммолей) суспендируют в атмосфере аргона в 20 мл сухого диметилсульфоксида. Через 10 мин при интенсивном перемешивании добавляют 0,6 г мочевины (10 ммолей) и 2,12 г гексилйодида (10 ммолей) и снова перемешивают при комнатной температуре 30 мин. После окончания реакции реакционную смесь выливают в 150 мл дистиллированной воды и образующуюся суспензию экстрагируют метиленхлоридом и хлоридом. Органическую фазу промывали водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.

Получают 0,33 г N-гексилмочевины, т.е. 26% от теории.

^IН-ЯМР (CDCl₃; 200 мГц; дельта); 5,895 (t; 1H; NH; JCH₂NH = 5,2 Гц); 5,359 (s; 2H; NH₂); 2,194 (dt; 2H; N-CH₂; JCH₂NH = 5,3 Гц; JCH₂CH₂ = 6,4 Гц); 1,312-1,230 (m; 8H; гексил-СН₂); 0,846 (t; 3H; CH₃ = 6,5 Гц) частей на миллион.

П р и м е р 26. По аналогии с примером 25, но при использовании 1,16 г бутилмочевины (10 ммолей) как мочевины и 1,37 г бутилбромида (10 ммолей), как алкилирующего средства получают N,N'-дибутилмочевину с 22%-ным выходом от теории.

Данные ^IН-ЯМР-спектра полностью совпадали с примером 10.

Использование: в сельском хозяйстве. Сущность изобретения: способ получения N-алкилированных мочевин ф-лы I: N(R₁R₂)-C(O)-NH(R₃) , где R₁ , R₂ - независимо друг от друга - H или прямая или разветвленная алкильная группа; R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют неароматическое 5-6-членное кольцо; R - алкильная группа кроме трет-бутильной группы. Реагент 1: соединение формулы II: (R₁R₂)N-C(O)NH , где R₁ и R₂ имеют указанные значения. Реагент 2: (R₃)_nX , 0=1,2; X -галоид, сульфонокислотная или гидросульфатная группа при n = 1 или при n = 2 X -сульфатная группа. Условие реакции: процесс ведут в присутствии твердого основания и катализатора, способного к переносу фаз, такого как четвертичная аммонийная соль, в присутствии неполярного разбавителя или присутствии твердого основания и диметилсульфоксида. 5 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЛКИЛИРОВАННЫХ МОЧЕВИН общей формулы

где R₁ и R₂ - независимо друг от друга водород, прямая или разветвленная алкильная группа и вместе с атомом азота образуют неароматическое гетероциклическое 5 - 6-членное кольцо;
R₃ - алкильная группа, кроме трет-бутильной группы,
исходя из производного мочевины и с использованием растворителя, отличающийся тем, что в качестве производного мочевины используют соединение общей формулы

где R₁ и R₂ имеют указанные значения,
которое подвергают алкилированию соединением общей формулы
(R₃)_nХ,
где n = 1,2;
Х - галоид, сульфонокислотная или гидросульфатная группа при n = 1, при n = 2 Х - сульфатная группа;
R₃ имеет указанное значение,
и процесс ведут в присутствии твердого основания и катализатора, способного к переносу фаз, такого, как четвертичная аммонийная соль, в присутствии неполярного разбавителя или твердого основания и диметилсульфоксида. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве твердого основания используют гидроксид щелочного металла, при необходимости с добавлением 2 - 20 мас.% твердого карбоната щелочного металла в расчете на гидроксид. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на 1 моль производного мочевины используют 1,5 - 8,0 моль твердого основания. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве неполярного разбавителя используют ароматический углеводород, такой, как толуол. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при доведении разбавителя до температуры кипения в случае, если в качестве разбавителя не используют диметилсульфоксид. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют эквимолярные количества мочевины формулы II и алкилирующего средства формулы III.