N-(5-БРОМ-2-ПИРИДИЛ)-АМИД П-МЕТИЛБЕНЗОИЛПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1994 года по МПК C07D213/78 A61K31/44 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к органическому синтезу новых биологически активных соединений, на основе которых могут быть созданы новые лекарственные препараты, обладающие противовоспалительным и анальгетическим действием.

Заявляемое соединение относится к классу амидов ароилпировиноградной кислоты, а именно к N-(5-бром-2)амиду-п-метилбензоилпировиноградной кислоты формулы I
H₃CCO-CH₂-CO-CO-NHBr который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность.

Ближайшим аналогом по структуре и фармакологическому действию является N-(2-пиридил)амид-п-хлорбензоилпировиноградной кислоты формулы
ClCO-CH₂-CO-CO-NH который получают нагреванием смеси 5-(п-хлорфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с 2-аминопиридином в растворе абсолютного толуола в течение 15 мин при температуре его кипения. Схема реакции:
+
В качестве эталона сравнения противовоспалительной активности выбран широко используемый в медицинской практике препарат - ортофен.

Целью соединения является поиск новых соединений, обладающих противовоспалительным действием среди пиридиламидов ароилпировиноградной кислоты.

Указанная цель достигается синтезом N-(5-бром-2-пиридил)амида-п-метилбензоилпировиноградной кислоты формулы I, который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность.

Заявляемое соединение N-(5-бром-2-пиридил)амид-п-метилбензоилпировиноградной кислоты I получено при взаимодействии эквимолекулярных количеств 5-бром-2-аминопиридина с 5-(п-метилфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом в среде абсолютного диоксана по схеме
⁺
П р и м е р. N-(5-бром-2-пиридил)амид-п-метилбензоилпировиноградной кислоты.

К 1,88 г (0,01 моля) 5-(п-метилфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 30 мл абс. диоксана прибавляют при перемешивании 1,79 г (0,01 моля) 5-бром-2-аминопирина в 20 мл абс. диоксана при комнатной температуре. После испарения растворителя сухой остаток перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 3,3 г (91,0%) целевого продукта.

Полученное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, трудно растворимое в бензоле, толуоле, диоксане. Т.пл. 225-226^о. Найдено, %: N 7,60; Br 21,74.

Вычислено, %: N 7,75; Br 22,16.

Мол. м. 361.

В ИК-спектре кристаллов соединения I, снятом в вазелиновом масле, имеются полосы поглощения в области 3300 см^-1, 1680 см^-1, 1605 см^-1, обусловленные валентными колебаниями аминогруппы, амидного и γ -кетонного карбонилов.

В ПМР-спектре присутствуют мультиплет протонов ароматического и пиридинового колец с центром 7,53 м.д., аминогруппы в области 10,45 м.д., синглет протонов метильной группы в области 2,08 м.д.

Испытание биологической активности заявляемого соединения проводилось на кафедре фармакологии ПГФИ.

Острая токсичность определялась по В.Б.Прозоровскому при внутрибрюшинном введении соединения белым мышам в 1% крахмальной слизи.

Противовоспалительную активность соединения изучали по каppагениновому тесту.

За наличие противовоспалительного действия принимали торможение отека по сравнению с контролем на 30 и более процентов при тестировании через 4 ч после введения каррагенина. Препарат вводили внутрибрюшинно за 1 ч до введения каррагенина.

Статистическая обработка ЕД₅₀ и ЛД₅₀ проводилась по методу Литчфилда и Уилкоксона.

Экспериментальные исследования показали наличие у заявляемого соединения противовоспалительной активности. Противовоспалительная активность заявляемого соединения, аналога и стандарта приведена в таблице.

Из таблицы видно, что заявляемое соединение проявляет противовоспалительную активность, мало уступает по эффекту ортофену, превосходит аналог, в то же время обладает в 40 раз меньшей токсичностью по сравнению с ортофеном.

Анальгетическая активность заявляемого соединения определялась по методике "уксусные корчи". Через час после перорального введения заявляемого соединения вводили внутрибрюшинно 3%-ную уксусную кислоту в дозе 0,1 мл на 10 г массы. Затем в течение 20 мин подсчитывали число корчей. Исследования показали, что заявляемое соединение снижает количество корчей с 32,2 для контроля до 14,4, в 2,2 раза, т.е. обладает выраженной анальгетической активностью.

Таким образом, заявляемое соединение проявляет противовоспалительную активность, превосходящую активность аналога по структуре, имеет анальгетическую активность, которая отсутствует у аналога, немного уступает эталону по эффективности, в то же время обладает значительно меньшей токсичностью по сравнению с аналогом и эталоном сравнения, относится к классу практически нетоксичных соединений. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства противовоспалительного и анальгетического действия.

Использование: в медицине в качестве противоспалительного и анальгетического средства. Сущность изобретения: продукт - N-(5-бромпиридин-2)-амид n-метилбензоилпировиноградной кислоты. БФ C₁₆H₁₃BrN₂O₃. Выход 91%, т.пл. 225 - 226°С. Реагент 1: 5-бром-2-аминопиридин. Реагент 2: 5-(n-метилфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-дион. Условия реакции: эквимолярное количество реагентов, абсолютный диоксан. 1 табл.

N-(5-Бром-2-пиридил)-амид n-метилбензоилпировиноградной кислоты формулы
H₃CCOCH₂COCONHBr,
проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность.