4-БРОМАНИЛИД N -АЛЛИЛ-N-(АДАМАНТОИЛ - 1`)-АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07C233/57 C07C233/65 A61K31/165 

Изобретение относится к новому химическому соединению - 4-броманилиду N-аллил-N-(адамантоил-1' ) антраниловой кислоты, формулы I
проявляющему противовоспалительную и анальгетическую активность.

Наиболее близким по строению к описываемому соединению, а также по фармакологическому действию, является 4-хлоранилид N-аллил-N-ацетилантраниловой кислоты (II), обладающий противовоспалительным и анальгетическим действием формулы II (1)

Целью изобретения является изыскание нового соединения в ряду ариламидов N-аллил-N-(адамантоил-1) антраниловой кислоты с более высокой анальгетической, выраженной противовоспалительной активностью и меньшей токсичностью.

Указанная цель достигается получением 4-броманилида N-аллил-N-(адамантоил-1' ) антраниловой кислоты, указанной формулы, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действием. Описываемое соединение получают способом, основанным на известной реакции ацилирования 4-броманилида N-аллилантраниловой кислоты.

4-Броманилид N-аллил-N-(адамантоил-1' )антраниловой кислоты представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, хорошо растворимо в ДМФА и ДМСО, мало - в этаноле.

П р и м е р. 4-Броманилид-N-аллил-N-(адамантоил-1' )антраниловой кислоты. Смесь из 3,17 г (10 ммоль) 4-броманилида N-аллилантраниловой кислоты в 10 мл бензола и 2,0 (10 ммоль) хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты в 5 мл бензола нагревают при 60-70^оС 30 мин. Затем бензол отгоняют. Реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют карбонатом натрия до pH 7. Перекристаллизовывают выделившийся осадок смесью этанол:ДМФА (2:1). Выход 2,4 г (49%). Т.пл. 214-216^оС.

Найдено, %: N 5,53; Br 16,35.

C₂₇H₂₉BrN₂O₂
Вычислено, %: N 5,68; Br 16,19.

ИК-спектр, ν мах, см^-1: 3300, 3270 (NН), 1690 (С=0), 1490 и 1460 (Ar), 1280 (Ar+NH).

ПМР-спектр, AsCl₃ м.д.: 1,8 д (15 Н); 4,2 (2Н, СН₂), 5,53 м (2Н, =СН₂), 5,6-6,4 м (Н, =СН-), 7,5-8,2 м (4Н, Ar); 10,4 c (H, NH).

Представленный 4-броманилид N-аллил-N-(адамантоил-1' )антраниловой кислоты изучен на наличие противовоспалительного и анальгетического действия. Предварительно изучена острая токсичность. Исследования проведены на белых мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном введении и наблюдении за животными в течение 5 сут. (6)
Противовоспалительное действие изучали на белых крысах массой 180-220 г на каррагениновой модели воспаления. Отек вызывали введением в заднюю лапу крыс 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина. Величину воспалительной реакции оценивали онкометрически по отношению к исходному (2). Анальгетическая активность соединения I изучена на белых мышах массой 18-20 г по известным методикам "горячей пластинки" (4) и "уксусных корчах" (5). Испытуемое соединение I и его аналог по структуре II инъецировали подопытным животным внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Контрольная группа животных получало эквиобъемное количество 2%-ной крахмальной слизи. Полученные данные обрабатывали статистически и считали достоверными при p=0,05 (30. Результаты эксперимента представлены в таблице.

Из таблицы видно, что описываемое соединение малотоксично, обладает в 12 раз меньшей токсичностью аналога по структуре и в 33,8 раза менее токсичный, чем ортофен. Противовоспалительная и анальгетическая активность проявляется в меньших дозах относительно ЛД₅₀. По противовоспалительному действию описываемое соединение действует на уровне действия ортофена. Однако оно еще обладает выраженной анальгетической активностью при отсутствии таковой у ортофена и превосходящей аналогичное действие аналога по структуре по тесту "горячей пластинки". Условная широта фармакологического действия у описываемого соединения в 1,25 больше, чем у аналога по структуре 11 и 4,7 больше, чем у ортофена.

Следовательно, предлагаемое соединение может найти применение в качестве противовоспалительного и анальгетического средства.

Использование: в медицине, т.к. обладает противовоспалительной активностью. Сущность изобретения: продукт - 4 -броманилид n-аллил-n-(адамантоил-1) антраниловой кислоты. БФ C₂₇H₂₉BrN₂O₂ , т.пл. 214-216°С, выход 49% реагент 1: 4-броманилид n-аллилантраниловой кислоты. Реагент 2: хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты. Условия реакции: в среде бензола при 60-70°С. 1 табл.,

4-БРОМАНИЛИД N -АЛЛИЛ-N-(АДАМАНТОИЛ - 1')-АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ.

4-Броманилид N-аллил- N -(адамантоил-1¹)-антраниловой кислоты формулы

проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность.