АМИД N-АЛЛИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ Российский патент 2002 года по МПК C07C237/30 A61K31/166 

Описание патента на изобретение RU2180656C1

Предлагаемое соединение относится к области органической химии, к классу амидов ароматических аминокислот, а именно, к биологически активному амиду N-аллилантраниловой кислоты, которое может найти применение в качестве лекарственных средств. Общая формула предлагаемого соединения:

Ближайшим структурным аналогом предлагаемого соединения является 4-броманилид N-аллил-N-(адамонтоил-1') антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность [патент RU 2030394 на изобретение: "4-броманилид N-аллил-N-(адамонтоил-1') антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность"].


Аналогом по противовоспалительному действию является ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства. В двух томах. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997. - T. l - c.l72], который взят в качестве эталона сравнения этого вида активности.

Целью предлагаемого изобретения является получение амида N-аллилантраниловой кислоты, обладающего противовоспалительным, анальгетическим и антигипоксическим действием по видоизмененной методике.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия амида антраниловой кислоты с бромистым аллилом с образованием амида N-аллилантраниловой кислоты по схеме:

Пример получения амида N-аллилантраниловой кислоты. К раствору из 0,68 г (0,005 моль) амида антраниловой кислоты и 20 мл горячей воды при постоянном перемешивании по каплям добавляют 0,67 г (0,0055 моль) бромистого аллила при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь нейтрализуют карбонатом натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом (2:1). Выход 63,7%. Т.пл. 140-2oС, найдено,%: С 67,87; N 15,66; вычислено,%: С 68,15; N 15,90. ИК-спектр, ν max, см -1: 1460, 1590, 1660, 3150, 3290. ПМР-спектр ((СO3)SO), δ, м.д.: 3,66 д (2Н, СH2); 4,8-5,4 т (2Н, СН2=); 5,46-6,2 м (Н, СН=); 6,46 т (2H, NH2); 6,76-8,63 м (apом. H, NH, 5H).

Предлагаемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество нерастворимое в воде, растворимое в этаноле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

Исследование острой токсичности, противовоспалительной, анальгетической и антигипоксической активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии.

Была определена острая токсичность (ЛД50) соединения на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2%-ной крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД50 вычисляли экспресс-методом при р≤0,05 [Прозоровский В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С.-Петербург: НПП-Наука, 1992].

Противовоспалительное действие соединения изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренными фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958. - С. 11-43] . В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемое соединение (50 мг/кг), аналог по структуре (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Контрольная группа животных получала эквиобъемное количество 2%-ной крахмальной слизи. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа после введения флогогенного агента.

Анальгетическую активность определяли на беспородных белых мышах массой 18-23 г по методике "уксусных корчей" [S.Winstein, T.L.Jakobs, E.F.Levi, et al. , J. Am. Chem. Soc., 68, 1946. - p. 2714-2718]. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75%-ного водного раствора внутрибрюшинно в объеме 0,25 мл и подсчет числа "корчей" начинали сразу же и продолжали в течение 10 мин. Исследуемое соединение вводили за 1 час до альгогена через желудочный зонд в дозе 50 мг/кг. Эффект оценивали по уменьшению в процентах числа "корчей" по сравнению с контрольными животными.

Антигипоксическая активность изучалась по методике, создающей модель гиперкапнической гипоксии [Лукиенко П.И. Влияние некоторых холинергических, адренергических и симпатолитических веществ на устойчивость животных к острой гипоксии. Фармакология и токсикология. - 1968. - 6. - 743-744]. Опыты проведены на белых беспородных мышах массой 18-25 г. Мышь помещали в замкнутое пространство (банку) объемом 250 мл, с герметически закрывающейся пробкой и засекали время начала опыта. Концом опыта считали гибель животного. Соединение вводили до помещения животного в сосуд в дозе 50 мг/кг с таким расчетом, чтобы максимальное проявление действия их совпадало с началом помещения в сосуд. Критерием оценки антигипоксического действия соединения считали изменение времени жизни мыши в условиях гипоксии.

Результаты опытов обработаны статистически с вычислением критериев достоверности при р≤0,05. Данные исследования представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что предлагаемое соединение малотоксично (ЛД50 соответствует 1420 мг/кг), обладает в 19 раз меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном. По противовоспалительной активности предлагаемое соединение не уступает ортофену и аналогу по структуре. По анальгетической активности в 2 раза превышает обезболивающее действие ортофена. Анальгетическая активность предлагаемого соединения незначительно ниже аналога по структуре, но его преимуществом перед последним является то, что соединение обладает выраженной антигипоксической активностью, так как наблюдается увеличение продолжительности жизни мышей в 1,7 раза по сравнению с ортофеном и контролем.

Предлагаемое соединение перспективно как вещество, проявляющее противовоспалительное, анальгетическое и антигипоксическое действие. Таким образом, предлагаемое соединение может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых лекарственных средств.

Похожие патенты RU2180656C1

название год авторы номер документа
АНИЛИД N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ 2000
  • Подчезерцева А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2180657C1
АРИЛАМИДЫ N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2000
  • Подчезерцева А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Шакирова А.Б.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2181718C2
АНИЛИД 2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1999
  • Смирнова Т.А.
  • Гаврилов М.Ю.
  • Василюк М.В.
  • Закс А.С.
  • Коньшин М.Е.
RU2154061C1
N-АЛЛИЛ (3-ХЛОРБУТЕН-2-ИЛ)-N-АЦЕТИЛАНТРАНИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 1999
  • Коркодинова Л.М.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Шакирова А.Б.
  • Вахрин М.И.
  • Фешин В.П.
  • Колла В.Э.
RU2170726C1
АМИД N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ) АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2000
  • Шакирова А.Б.
  • Коркодинова Л.М.
  • Подчезерцева А.В.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2189377C2
АМИД N-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-5-БРОМАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ 2003
  • Долженко А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Котегов В.П.
  • Василюк М.В.
RU2247717C2
ИЗОПРОПИЛАМИД 2-(4-ХЛОРАНИЛИНО)ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1997
  • Михалев А.И.
  • Коньшин М.Е.
  • Закс А.С.
  • Зуева М.В.
  • Вахрин М.И.
RU2130018C1
9-БЕНЗИЛИДЕНГИДРАЗИНО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОАКРИДИН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ STAPH. AUREUS. 1999
  • Донцова Л.П.
  • Коншин М.Е.
  • Колла В.Э.
  • Марданова Л.Г.
  • Новоселова Г.Н.
RU2161606C2
ЦИКЛОГЕКСИЛАМИД ХИНОЛИНО (2,1-B) ХИНАЗОЛИН-12-ОН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИФЛАВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ 1997
  • Михалев А.И.
  • Юшков В.В.
  • Юшкова Т.А.
RU2130023C1
ИЗОПРОПИЛАМИД 2-[4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИМИДИЛСУЛЬФАМИЛ)АНИЛИНО]ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 2008
  • Новиков Михаил Викторович
  • Михалев Александр Иванович
  • Коньшин Михаил Ефимович
  • Василюк Мария Валентиновна
  • Котегов Виктор Петрович
  • Вахрин Михаил Иванович
RU2364594C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 180 656 C1

Реферат патента 2002 года АМИД N-АЛЛИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ

Изобретение относится к новому соединению - амиду N-аллилантраниловой кислоты, проявляющему противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности. Таким образом, предлагаемое соединение может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых противовоспалительных лекарственных средств. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 180 656 C1

Амид N-аллилантраниловой кислоты формулы

проявляющий противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2002 года RU2180656C1

4-БРОМАНИЛИД N -АЛЛИЛ-N-(АДАМАНТОИЛ - 1`)-АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1991
  • Коркодинова Л.М.
  • Колла В.Э.
  • Марданова Л.Г.
  • Вахрин М.И.
  • Пирогова Л.А.
RU2030394C1
УСТРОЙСТВО ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ ВЕСА КВАДРАТНОГО 0
  • Витель А. С. Шамсом, Э. В. Цешковский, А. Д. Канаре Е. Н. Красноставский
SU379917A1
Способ синтеза цис- и транс-бета(4-аминоциклогексил)-пропиновых кислот и их N-ацетильных производных 1961
  • Муромова Р.С.
  • Первухина И.В.
  • Плетнева И.Д.
SU148064A1

RU 2 180 656 C1

Авторы

Шакирова А.Б.

Коркодинова Л.М.

Васильева М.Ю.

Марданова Л.Г.

Колла В.Э.

Даты

2002-03-20Публикация

2000-07-26Подача