АМИД N-АЛЛИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ Российский патент 2002 года по МПК C07C237/30 A61K31/166 

Предлагаемое соединение относится к области органической химии, к классу амидов ароматических аминокислот, а именно, к биологически активному амиду N-аллилантраниловой кислоты, которое может найти применение в качестве лекарственных средств. Общая формула предлагаемого соединения:

Ближайшим структурным аналогом предлагаемого соединения является 4-броманилид N-аллил-N-(адамонтоил-1') антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность [патент RU 2030394 на изобретение: "4-броманилид N-аллил-N-(адамонтоил-1') антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность"].

Аналогом по противовоспалительному действию является ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства. В двух томах. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997. - T. l - c.l72], который взят в качестве эталона сравнения этого вида активности.

Целью предлагаемого изобретения является получение амида N-аллилантраниловой кислоты, обладающего противовоспалительным, анальгетическим и антигипоксическим действием по видоизмененной методике.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия амида антраниловой кислоты с бромистым аллилом с образованием амида N-аллилантраниловой кислоты по схеме:

Пример получения амида N-аллилантраниловой кислоты. К раствору из 0,68 г (0,005 моль) амида антраниловой кислоты и 20 мл горячей воды при постоянном перемешивании по каплям добавляют 0,67 г (0,0055 моль) бромистого аллила при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь нейтрализуют карбонатом натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом (2:1). Выход 63,7%. Т.пл. 140-2^oС, найдено,%: С 67,87; N 15,66; вычислено,%: С 68,15; N 15,90. ИК-спектр, ν max, см ^-1: 1460, 1590, 1660, 3150, 3290. ПМР-спектр ((СO₃)SO), δ, м.д.: 3,66 д (2Н, СH₂); 4,8-5,4 т (2Н, СН₂=); 5,46-6,2 м (Н, СН=); 6,46 т (2H, NH₂); 6,76-8,63 м (apом. H, NH, 5H).

Предлагаемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество нерастворимое в воде, растворимое в этаноле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

Исследование острой токсичности, противовоспалительной, анальгетической и антигипоксической активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии.

Была определена острая токсичность (ЛД₅₀) соединения на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2%-ной крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД₅₀ вычисляли экспресс-методом при р≤0,05 [Прозоровский В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С.-Петербург: НПП-Наука, 1992].

Противовоспалительное действие соединения изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренными фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958. - С. 11-43] . В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемое соединение (50 мг/кг), аналог по структуре (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Контрольная группа животных получала эквиобъемное количество 2%-ной крахмальной слизи. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа после введения флогогенного агента.

Анальгетическую активность определяли на беспородных белых мышах массой 18-23 г по методике "уксусных корчей" [S.Winstein, T.L.Jakobs, E.F.Levi, et al. , J. Am. Chem. Soc., 68, 1946. - p. 2714-2718]. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75%-ного водного раствора внутрибрюшинно в объеме 0,25 мл и подсчет числа "корчей" начинали сразу же и продолжали в течение 10 мин. Исследуемое соединение вводили за 1 час до альгогена через желудочный зонд в дозе 50 мг/кг. Эффект оценивали по уменьшению в процентах числа "корчей" по сравнению с контрольными животными.

Антигипоксическая активность изучалась по методике, создающей модель гиперкапнической гипоксии [Лукиенко П.И. Влияние некоторых холинергических, адренергических и симпатолитических веществ на устойчивость животных к острой гипоксии. Фармакология и токсикология. - 1968. - 6. - 743-744]. Опыты проведены на белых беспородных мышах массой 18-25 г. Мышь помещали в замкнутое пространство (банку) объемом 250 мл, с герметически закрывающейся пробкой и засекали время начала опыта. Концом опыта считали гибель животного. Соединение вводили до помещения животного в сосуд в дозе 50 мг/кг с таким расчетом, чтобы максимальное проявление действия их совпадало с началом помещения в сосуд. Критерием оценки антигипоксического действия соединения считали изменение времени жизни мыши в условиях гипоксии.

Результаты опытов обработаны статистически с вычислением критериев достоверности при р≤0,05. Данные исследования представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что предлагаемое соединение малотоксично (ЛД₅₀ соответствует 1420 мг/кг), обладает в 19 раз меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном. По противовоспалительной активности предлагаемое соединение не уступает ортофену и аналогу по структуре. По анальгетической активности в 2 раза превышает обезболивающее действие ортофена. Анальгетическая активность предлагаемого соединения незначительно ниже аналога по структуре, но его преимуществом перед последним является то, что соединение обладает выраженной антигипоксической активностью, так как наблюдается увеличение продолжительности жизни мышей в 1,7 раза по сравнению с ортофеном и контролем.

Предлагаемое соединение перспективно как вещество, проявляющее противовоспалительное, анальгетическое и антигипоксическое действие. Таким образом, предлагаемое соединение может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых лекарственных средств.

Изобретение относится к новому соединению - амиду N-аллилантраниловой кислоты, проявляющему противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности. Таким образом, предлагаемое соединение может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых противовоспалительных лекарственных средств. 1 табл.

Амид N-аллилантраниловой кислоты формулы

проявляющий противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности.