5-(П-МЕТИЛФЕНАЦИЛИДЕН)-2-ИМИНО-4-ОКСАЗОЛИДОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ Советский патент 1996 года по МПК C07D263/48 A61K31/42 

Изобретение относится к органической химии, к производным оксазолидина, а именно к 5-(n-метилфенацилиден)-2-амино-4-оксазолидону (I) формулы
n-CH₃C₆HC проявляющему противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности.

Указанные свойства могут быть использованы для создания лекарственных препаратов с комплексным противовоспалительным, анальгетическим и антигипоксическим действием.

Ближайшим аналогом по структуре является 5-фенацилиден-2-имино-4-оксазолидон формулы
C₆HC обладающий противовоспалительной активностью.

Не известен препарат, проявляющий одновременно противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности.

Целью изобретения является получение нового производного в ряду оксазолидина, сочетающего новое биологическое действие с противовоспалительным, антигипоксическим и анальгетическим действием.

5-(n-Метилфенацилиден)-2-имино-4- оксазолидон получают взаимодействием 5-(n-метилфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с цианамидом в инертном растворителе (диоксан, бензол, эфир) при комнатной температуре в течение 2-4 ч. Реакция идет в соответствии с уравнением
n-CH₃C₆Hn-CH₃C₆H
Изобретение иллюстрируют пример получения и данные биологических испытаний.

П р и м е р. Получение 5-(n-метилфенацилиден)-2-имино-4-оксазолидона.

К суспензии 0,01 моль 5-(n-метилфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл безводного бензола добавляют 0,01 моль цианамида, перемешивают 3 ч. Осадок отфильтровывают, т.пл. 190-192^оС, выход 93% (2,13 г).

Найдено, С 61,55; Н 4,25; N 12,14.

С₁₂Н₁₀N₂O₃
Вычислено, С 62,60; Н 4,34; N 12,17.

5-(n-Метилфенацилиден)-2-имино-4- оксазолидон представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, нерастворимое в хлороформе, растворимое в диметилсульфоксиде.

В ИК-спектр 5-(n-метилфенацилиден)-2-имино-4-оксазолидона, снятого в вазелиновом масле, имеются пики в области 1680-1710 см^-1, обусловленные наложившимися колебаниями связей C=N и С=О в положении 4 и в области 3100-3300 см^-1 колебаниями связей N-Н.

В спектре ПМР этого соединения, снято ого в дейтеродиметилсульфоксиде, присутствует синглет трех протонов метильной группы при 2,35 м.д. синглет метинового протона при 6,82 м.д. и мультплет ароматических протонов с центром при 7,65 м.д. сигнал протонов NH находится в области 9,30-9,48 м.д.

Соединение I было испытано на острую токсичность, противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активность. В качестве этанола использовали известный препарат ортофен.

Острую токсичность определяли на белых мышах обоего пола массой 18-22 г, содержащихся на обычном рационе вивария. Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% -ной крахмальной слизи в повышающихся дозах, дающих гибель мышей от 0 до 100% Наблюдение за животными вели в течение 10 суток с вычислением ЛД₅₀ по Литчфильду и Уилкоксону.

Противовоспалительную активность оценивали на белых крысах массой 150-180 г на каррагениновой модели воспаления. Отек вызывали субплантарной инъекцией 0,1 мл 1% -ного раствора каррагенина. Учитывали онкометрический прирост объема воспаленной лапки через 4 ч после введения каррагенина и находили процент торможения воспаления к контролю. Соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи за 1 ч до инъекции флогогена.

Анальгетическую активность изучали на белых мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении испытуемого соединения в дозе 14 мг/кг по методике "горячей пластинки" Эдди и Леймбаха. Тестирование проводили до введения, а также через 0,5, 1, 2, и 3 ч после внутрибрюшинного введения исследуемого соединения (14 мг/кг) и взятого в качестве эталона ортофена (10 мг/кг), вводимого тем же путем.

Влияние соединения на температуру тела мышей изучали с помощью электротермометра ТПЭМ-1. Измерение температуры в прямой кишке крысы проводили до введения испытуемого соединения, а также через 0,5, 1, 2 и 3 ч после внутрибрюшинного введения.

Антигипоксическую активность изучали по методике, создающей модель гиперкапнической гипоксии. Мышь помещали в замкнутое пространство (банку) емкостью 250 мл с герметически закрывающей пробкой и засекали время начала опыта. Концом опыта считали гибель животного. Соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 14 мг/кг (0,1 ЛД₅₀) в 2%-ной крахмальной слизи за 30 мин до помещения мыши в сосуд.

Проведена оценка предлагаемого соединения по плавательному тесту "отчаяния". Опыты выполнены на белых мышах-самцах массой 20-25 г, предварительно отсаженных в индивидуальные клетки за 2 ч до опыта. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи за 30 мин до тестирования. Мыши плавали в стеклянной банке 25х25х12 см, слой воды в банке 15 см, температура 22-25^оС. Регистрировали длительность иммобилизаций животных в сосудах за 6 мин плавания.

Влияние соединения на двигательную активность и ориентировочную реакцию оценивали по методике "открытого поля". Опыты проводили на белых мышах массой 18-20 г. Тестирование проводили в течение 3 мин. Учитывали количество осмотренных отверстий и число пересеченных квадратов. Соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 14 мг/кг (0,1 ЛД₅₀) за 30 мин до тестирования. Контрольные животные получали эквиобъемные количества 2%-ной крахмальной слизи.

Результаты экспериментов по оценке токсичности, противовоспалительного и анальгетического действия представлены в табл.1.

Из табл. 1 видно, что соединение I обладает в сравнении с эталоном (ортофен) большим противовоспалительным действием. Оно угнетает каррагениновое воспаление в дозе, составляющей 0,07 его ЛД₅₀, тогда как эталон сравнения действует в дозе, составляющей 0,14 его ЛД₅₀. Токсичность соединения I в 1,85 раз меньше, а терапевтический индекс в 1,85 раз выше индекса ортофена. При этом соединение I обладает выраженным анальгетическим действием. Ортофен этим действием не обладает. Оба соединения не изменяют ректальную температуру мышей.

Исследуемое соединение обладает антигипоксическими свойствами. Длительность жизни мышей в условиях гипоксии под влиянием соединения I увеличивалась в 2 раза по сравнению с контролем (см. табл.2).

5-(n-Метилфенацилмден)-2-имино-4- оксазолидон при испытании его по плавательному тесту "отчаяния" показал способность увеличивать время иммобилизации белых мышей по сравнению с контролем, что свидетельствует о его седативном действии на центральную нервную систему (см. табл.3). Это подтверждается опытами по определению двигательной активности и ориентировочной реакции мышей по тесту "открытого поля" (см. табл.4). В дозе 14 мг/кг (0,1 ЛД50) уже через 30 мин после введения у мышей снижается спонтанная двигательная активность (количество пройденных полей) и уменьшается количество исследованных отверстий, т.е. соединение снижает ориентировочную активность.

Таким образом 5-(n-метилфенацилиден)-2-имино-4-оксазолидон превосходит по противовоспалительному действию ортофен и имеет меньшую токсичность. В отличие от ортофена обладает дополнительно анальгетическим и антигипоксическим действиeм, что делает возможным его применение в медицине в качестве противовоспалительного, анальгетического и антигипоксического средства.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 5-(n-метилфенацилиден)-2-имино-4-оксазолидону, проявляющему противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активность. Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из 5-(n-метилфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона и цианамида. Выход 93%, Т. пл. 190 - 192^oС. Брутто ф-ла C_1 2H_1 0N₂O₃. ЛД_5 0 - 137,0 мг/кг. 4 табл.

5- (п-Метилфенацилиден) -2-имино-4-оксазолидон формулы

проявляющий противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности.