СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОЙ КАЛИЕВОЙ СОЛИ Д-ГЛЮКОСАХАРНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1994 года по МПК C07C51/41 C07C59/285 

Изобретение относится к органической химии, предпочтительно к получению кислот калиевой соли D-глюкосахарной кислоты (ККС).

Изобретение может найти применение при промышленном получении лекарственных средств на основе производных D-глюкосахарной кислоты, а также для получения пищевой D-глюкосахарной кислоты.

Известен способ получения ККС окислением крахмала действием 20%-ной азотной кислоты при 100^оС [1]. Из реакционной смеси добавлением СаСО₃ выделяли щавелевую кислоту. Фильтрат подкисляли уксусной кислотой и кристаллизацией получали целевой продукт с выходом 23-25%.

Однако этот способ может быть реализован только в лабораторном масштабе.

Известен также способ получения ККС окислением картофельного крахмала действием 30%-ной азотной кислоты [2]. Крахмал перемешивали с азотной кислотой при комнатной температуре, а затем нагревали без перемешивания на кипящей водяной бане.

Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали поташом и подкисляли уксусной кислотой. Выход ККС не превышал 25-30%.

Описан также способ получения ККС окислением раствором азотной кислоты в присутствии небольших количеств NaNО₂ [3].

При этом выход не превышал 30% при проведении процесса в лабораторном масштабе.

Оптимизация условий реакции позволила несколько увеличить выход целевого продукта [4], однако сам способ мог реализовываться только в лабораторных масштабах.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения кислой калиевой соли D-глюкосахарной кислоты путем окисления D-глюкозы водным раствором азотной кислоты, при этом концентрированный раствор D-глюкозы обрабатывают раствором, например, гидроокиси щелочного металла, а затем добавляют при 50-65^оС к раствору азотной кислоты 50-70%-ной концентрации, содержащей нитрит или нитрат натрия, и процесс окисления проводят при 50-90^оС, при молярном соотношении D-глюкоза: НNО₃ 1: (3-8), соответственно, после завершения окисления реакционную массу охлаждают, подщелачивают до рН 9,0-11,0, а затем подкисляют до рН 3,4-3,6 [5] . Кристаллизацию проводят из воды.

Выход целевого продукта 35%.

Недостатком известного способа является сложность управления процессом из-за возникающего газо- и тепловыделения, а также необходимость применения высококонцентрированной НNО₃.

Цель изобретения заключается в упрощении процесса.

Поставленная цель достигается за счет способа получения кислой калиевой соли D-глюкосахарной кислоты, заключающегося в окислении D-глюкозы азотной кислотой 43-56% -ной концентрации, при этом D-глюкозу растворяют в азотной кислоте при 20-22^оС, при молярном соотношении D-глюкоза:НNО₃ 1:(3-3,85), соответственно, при этом часть полученного раствора при 4-20^оС добавляют в проточный реактор до коэффициента заполнения его 0,02-0,20 и нагревают до кипения, затем прибавляют оставшуюся часть раствора, при этом реакционная смесь из проточного реактора непрерывно поступает в реактор периодического действия, в котором процесс завершают при перемешивании и при температуре 50-70^оС, которую регулируют скоростью подачи исходного раствора D-глюкозы в азотной кислоте в проточный реактор.

Отличительными признаками процесса является то, что D-глюкозу растворяют в 43-56%-ном водном растворе азотной кислоты при 20-22^оС, часть полученного раствора при 5-20^оС добавляют в проточный реактор до коэффициента его заполнения 0,02-0,20 и нагревают до кипения, а также то, что затем прибавляют оставшуюся часть раствора, при этом реакционная смесь из проточного реактора поступает в реактор периодического действия, где процесс завершают с перемешиванием при температуре 50-70^оС, которую регулируют скоростью подачи исходного раствора D-глюкозы в азотной кислоте в проточный реактор, что позволяет упростить процесс.

П р и м е р 1. 450 г моногидрата D-глюкозы (2,27 моля) растворяют в 1500 мл 25%-ной азотной кислоты (6,83 моля) при комнатной температуре (молярное соотношение НNО₃:D-глюкоза 3:1).

Раствор после получения хранят при 6±1^оС. В этих условиях хранение полностью безопасно. 5 мл полученного раствора D-глюкозы загружают в проточный лабораторной стеклянный реактор емкостью 250 мл. Таким образом первоначальный коэффициент заполнения проточного реактора составляет 0,02. Проточный реактор нагревают на кипящей водяной бане до начала реакции - появления бурных паров NО₂ и кипения. Поддерживая кипение, в проточный реактор добавляют исходный раствор D-глюкозы. По достижению уровня перелива (20% от объема проточного реактора) реакционная смесь перетекает в реактор периодического действия емкостью 2000 мл, где при перемешивании поддерживают температуру 70^оС скоростью добавления раствора в реактор периодического действия. Общее время добавления раствора D-глюкозы 1,5 ч.

Затем реакцию ведут еще 1,5 ч до прекращения выделения окислов азота.

Азотную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 45%-ным водным раствором КОН до рН 11,0. Затем раствор подкисляют 56%-ной азотной кислотой до рН 3,4. Через 6 ч фильтрацией отделяют ККС, промывают водой 2х50 мл, кристаллизуют из воды и сушат в вакууме при 40^оС.

Выход ККС 110,8 г, т.е. 18,8% от теоретически рассчитанного, чистота вещества 95,4%, т.пл. 185±187^оС (с разлож.).

П р и м е р 2. 450 г моногидрата D-глюкозы (2,27 моля) растворяют в 785 мл 43% -ной НNО₃ (6,80 моля) при комнатной температуре (соотношением НNО₃: D-глюкоза 3: 1). Концентрация раствора D-глюкозы в азотной кислоте 31,0%. Последующие стадии реакции проводят в условиях примера 1. Однако температуру смеси в реакторе периодического действия поддерживают на уровне 80^оС.

Выход ККС с чистотой 91% 175,2 г, т.е. 28,2%. Т.пл. 183±185^оС (с разлож.).

Раствор нагревают до начала реакции, а затем до кипения. После начала бурного выделения окислов азота в проточный реактор начинают дозированную подачу оставшегося раствора давлением сжатого воздуха (0,7 атм.). Переливная линия проточного реактора соответствует коэффициенту заполнения 0,15. Подачу раствора D-глюкозы проводят с такой скоростью, чтобы температура в реакторе периодического действия (емкостью 1000 л) сохранялась на уровне 65^оС. Перемешивание во втором реакторе продолжают 3 ч после того, как был прибавлен весь раствор D-глюкозы в азотной кислоте. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 45% раствор КОН до рН 11,0.

После перемешивания в течение 20 мин подкисляют 63% НNО₃ до рН 3,4.

При этом сразу началась кристаллизация ККС. Через 8 ч ККС отделяли фильтрацией, промывали водой при массовом соотношении ККС:вода = 1:3.

Выход ККС с чистотой 98,0% 94,7 кг, т.е. 33,4%. Т.пл. 186-188^оС (с разложением).

П р и м е р ы 9 и 10 реализованы в условиях примера 8, при температурах реакционной смеси в реакторе периодического действия 70^оС и 50^оС.

Выходы ККС с чистотой 99 и 96% составляли 97,0 и 84,3 кг, т.е. 34,5 и 29,1% от теории соответственно. Т.пл. 187-188^оС и 186-188^оС (с разложением).

П р и м е р 11. Реализован в условиях примера 8, но при температуре в реакторе периодического действия 60^оС.

Из 145 кг моногидрата D-глюкозы получено 57,4 кг ККС с чистотой 96,5% или 30,2%. Т.пл. 186-188^оС (с разложением).

П р и м е р 12. Выполнен в условиях примера 8. Исходное количество моногидрата D-глюкозы 180 кг. Температура реакционной смеси в реакторе периодического действия - 65^оС. Выход ККС с чистотой 98,5% 71,7 кг, т.е. 31% от теории. Т.пл. 186,5-188^оС (с разложением).

П р и м е р 13. Выполнен в условиях способа-прототипа.

99,0 г моногидрата D-глюкозы растворяют в 40 мл воды при нагревании до 45^оС. Раствор охлаждают и добавляют 7,0 мл 28%-ного водного раствора гидроокиси аммония. 90 мл полученного раствора выдерживают при комнатной температуре в герметически закрытом реакторе 16 ч. 20 мл этого раствора добавляют к 130 мл 69% -ного раствора НNО₃, предварительно нагретого до 65^оС (получают 10%-ный раствор по D-глюкозе). Реакцию инициируют добавлением 1,0 г NаNО₂.

После начала кипения добавляют оставшийся раствор D-глюкозы (суммарная концентрация по D-глюкозе 30%; молярное отношение НNО3:D-глюкоза 4:1).

Полученную смесь выдерживают при 60^оС при перемешивании с внешним охлаждением 2 ч до прекращения выделения окислов азота. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 65% НNО₃ до рН 3,4, выдерживают 12 ч.

Кристаллический осадок промывают водой 3х20 мл и сушат.

Получают 70 г целевого продукта, чистоту определяют анализом К⁺ на пламенном спектрофотометре и по титрованию свободной -СООН группы. Чистота по титрованию 64,2%, анализ на ион К⁺ 22,15% (теория 15,62%).

После кристаллизации из воды получают ККС с чистотой по титрованию 97,0% и с содержанием иона К⁺ 15,65%, выход 38,0 г, т.е. 30,0% от теории.

П р и м е р 14. Также выполнен в условиях способа-прототипа, но с проведением реакции окисления при 70^оС.

Выход кристаллического осадка после промывания водой 83 г при чистоте по титрованию 41,9% с содержанием иона К⁺ 27,37%.

После перекристаллизации из воды чистота по титрованию 98%, содержание иона К⁺ 15,68%, выход 44,2 г, т.е. 34,6% от теории.

Т.пл. 187-188^оС (с разложением).

Способ получения кислой калиевой соли Д-глюкосахарной кислоты. Сущность изобретения: продукт - кислая калиевая соль Д-глюкосахарной кислоты БФ C₆H₉O₈K , т. пл. (с разл). 188°С [α]2D

¹ = + 5° (Cl, H₂O) пр. Реагент 1: Д-глюкоза. Реагент 2: 43-56%-ный водный раствор азотной кислоты. Условия реакции: при 20-22°С часть полученного раствора добавляют в проточный реактор до коэффициента его заполнения 0,02-0,20 и нагревают до кипения, а затем прибавляют оставшуюся часть раствора, при этом реакционная смесь из проточного реактора поступает в реактор периодического действия, где процесс завершают с перемешиванием при 50-70°С, которую регулируют скоростью подачи исходного раствора Д-глюкозы в азотной кислоте в проточный реактор.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОЙ КАЛИЕВОЙ СОЛИ Д-ГЛЮКОСАХАРНОЙ КИСЛОТЫ путем окисления Д-глюкозы водным раствором азотной кислоты, при молярном соотношении Д-глюкоза : HNO₃ 1 : 3,0 - 3,85 с последующим выделением целевого продукта кристаллизацией, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, Д-глюкозу растворяют в 43 - 56%-ном водном растворе азотной кислоты при 10 - 20^oС, часть полученного раствора при 5 - 20^oС добавляют в проточный реактор до коэффициента его заполнения 0,02 - 0,20 и нагревают до кипения, а затем прибавляют оставшуюся часть раствора, при этом реакционная смесь из проточного реактора поступает в реактор периодического действия, где процесс завершают с перемешиванием при 50 - 70^oС, которую регулируют скоростью подачи исходного раствора Д-глюкозы в азотной кислоте в проточный реактор.