Способ получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты и установка для его реализации Российский патент 2021 года по МПК C07C51/41 C07C59/285 

Изобретение относиться к органической химии, а именно к получению кислой калиевой соли (ККС) D-глюкаровой кислоты, применяемой в производстве лекарственных средств, а также фармацевтических и косметических композиций.

Композиции, содержащие D-глюкаровую кислоту или кальциевую соль D-глюкаровой кислоты, применяются для выведения токсинов и вредных веществ с целью предотвращения заболеваний или расстройств; увеличения запаса глутатиона; снятия или улучшения похмельного синдрома и алкогольной интоксикации [WO 2015148317, WO 2005089412, US 20040248818]. Там же и для этих же целей описано применение ККС D-глюкаровой кислоты, а также 1,4- и 3,6-лактонов D-глюкаровой кислоты [WO 2005089412, US 20040248818].

ККС D-глюкаровой кислоты может найти применение как нетоксичный ингибитор рака толстой кишки [International Journal of Oncology (2000), 16(1), 43-48.]. Процесс был исследован на примере крыс и протекает предположительно через образование соответствующего 1,4-лактона D-глюкаровой кислоты.

Описана способность производного кислой калиевой соли - 1,4-лактона D-глюкаровой кислоты - ингибировать рак груди, простаты и толстой кишки у людей [Cancer Detection and Prevention (1997), 21(2), 178-190].

Известны композиции для ингибирования активности β-глюкуронидазы на основе производных D-глюкаровой кислоты - 1,4- и 3,6-лактонов с водорастворимыми электролитами для первичной профилактики инициирования опухолей мочевого пузыря [RU 2062100 и RU 2723999].

Наиболее доступным и распространенным сырьем для получения D-глюкаровой кислоты и ее производных является D-глюкоза. Окисление последней является основным методом получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ получения окислением D-глюкозы в растворе 43-56% азотной кислоты, с последующей обработкой полученной массы 45% водным раствором гидроксида калия, подкислением азотной кислотой, фильтрацией, промывкой и сушкой. Достигаемые выходы ККС D-глюкаровой кислоты составляют 18,8-34,6% [RU 2024485].

В качестве особенностей способа-прототипа можно выделить осуществление процесса окисления D-глюкозы в каскаде из двух реакторов. Первый реактор - проточный и служит для инициирования окисления. Второй - периодический для проведения основного процесса.

Согласно прототипу D-глюкозу предварительно растворяют в 43-56% азотной кислоте при температуре 20-22°С и молярном отношении D-глюкоза: азотная кислота 1:(3-3,85) соответственно.

Полученный раствор подают в проточный реактор, устройство которого обеспечивает коэффициент заполнения его объема не более 0,2 (при объеме реактора 250 мл). Инициирование окисления D-глюкозы достигается нагревом реакционной массы до начала реакции окисления. Из проточного реактора реакционная масса поступает в реактор периодического действия (основной реактор), емкостью 2000 мл, где окисление завершается при температуре 50-70°С. Общее время проведения процесса 3 часа. При такой организации процесса обеспечивается безопасность процесса за счет короткого времени пребывания малых объемов реакционной массы в зоне инициирования окисления.

К недостаткам прототипа следует отнести управление процессом окисления D-глюкозы исключительно скоростью подачи реагентов через проточный реактор без возможности использования внешнего теплообмена для регулировки температуры реакции. Помимо этого, как указано в патенте, применение разбавленной азотной кислоты (раствор концентрации 25 мас. %) является причиной пониженного выхода ККС D-глюкаровой кислоты (18,8%, с чистотой 95,4%). Получение целевого продукта с выходом 28,2-34,6% и чистотой 91-99% достигается лишь в случае применения 43-56% азотной кислоты. Однако использование последних концентраций делает накопление и хранение больших количеств раствора D-глюкозы в азотной кислоте более опасным.

Ввиду указанных недостатков способа-прототипа получение ККС D-глюкаровой кислоты при средне- и крупнотоннажных производствах по данному методу приведет к значительным материальным затратам и ограничит объем потребления целевого продукта.

Технической проблемой является необходимость разработки способа получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты и установки для его реализации, лишенных вышеприведенных недостатков и обеспечивающих эффективное и безопасное получение кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты.

Технический результат состоит в увеличении выхода целевого продукта при одновременном повышении эффективности управления безопасностью процесса окисления D-глюкозы раствором азотной кислоты.

Технический результат достигается тем, что в способе получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты окислением D-глюкозы, в ходе которого готовят раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте и раствор D-глюкозы в концентрированной азотной кислоте, который далее нагревают до 98-103°С, затем температуру снижают до 60-65°С и дозируют раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте, после чего реакционную массу выдерживают и перемешивают в течение 3,5-4,5 часов при температуре 60-65°С, после чего температуру реакционной массы снижают до комнатной и дозируют гидроксид калия до достижения pH 10,0-11, после чего нейтрализуют концентрированной азотной кислотой, а затем фильтруют целевой продукт, согласно изобретению раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте дозируют через барботер, регулируя температуру реакции.

Технический результат также достигается за счет установки для получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты, включающей последовательно соединенные смеситель, реактор, аппарат и фильтр, при этом в качестве фильтра используют нутч-фильтр, а реактор включает корпус, рубашку, мешалку, клапан нижнего слива, барботер и дефлегматор-конденсатор.

Отличительной особенностью заявляемого способа является проведение окисления D-глюкозы в одном реакторе с разделением процесса на две стадии. Инициирование окисления осуществляется предварительным нагревом раствора D-глюкозы (от 10 до 20 мас. % от всего количества, вводимого в реакцию) в азотной кислоте с концентрацией 63-70% в реакторе, снабженном мешалкой, теплоотводящими элементами и барботером, до температуры 83-87°С и при коэффициенте заполнения объема 0,29-0,32.

На второй стадии осуществляется дозировка основной части D-глюкозы (от 80 до 90 мас. % от общего количества, используемого в процессе) в тот же реактор в виде ее раствора в 10-25% азотной кислоте через барботер под слой предварительно инициированного раствора D-глюкозы в 63-70% азотной кислоте. Время дозировки всего раствора может изменяться от 1 до 1,5 ч. в зависимости от текущей контролируемой температуры реакционной массы. Температуру процесса поддерживают от 60 до 65° за счет регулирования подачи раствора D-глюкозы и теплообменных элементов реактора. Выход выделенной ККС D-глюкаровой кислоты составляет от 42,5 до 46% (на загруженную D-глюкозу, в пересчете на 100% вещество).

В предлагаемом методы окисления D-глюкозы реализуется больший выход кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты по сравнению с прототипом при безопасном ведении процесса.

Безопасность окисления обусловлена рядом технологических приемом:

- начальная стадия инициирования реакции протекает в концентрированных растворах азотной кислоты (63-70%). Значительный массовый модуль по азотной кислоте по отношению к D-глюкозе, малые количества окисляемой D-глюкозы, регулирование температуры процесса за счет внешнего охлаждения реактора, позволяют контролировать течение реакции;

- подача основной массы окисляемой D-глюкозы происходит в виде ее раствора в 10-25% азотной кислоте (в RU 2024485 указано, что растворы моногидрата D-глюкозы в 25% азотной кислоте полностью безопасны при хранении при температуре 5-7°С);

- подача основной массы окисляемой D-глюкозы осуществляется путем барботажа, что способствует повышению скорости генерации катализаторов окисления (окислов азота), а эффективный тепло- и массообмен в реакторе обеспечивает надежность регулирования процесса.

Заявляемое изобретение поясняется чертежом, где на фиг. 1 представлена блок-схема заявляемой установки, а на фиг. 2 представлен используемый в способе и установке ректор.

Заявляемая установка для получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты включает в себя последовательно соединенные смеситель 1, реактор 2, аппарат 3 и фильтр 4. Смеситель 1 и аппарат 3 представляют собой котлы, снабженные перемешивающими устройствами и теплоотводящими элементами. Реактор 2 включает в себя корпус 5 реактора, рубашку 6 реактора, мешалку 7, клапан 8 нижнего слива, барботер 9 и дефлегматор-конденсатор 10. Барботер 9 представляет собой полую трубку, внутренним диаметром 30-40 мм, нижняя часть которой имеет спирально изогнутую по внутреннему диаметру корпуса реактора форму и ориентированную в плоскости поперечного сечения реактора. По всей поверхности нижней части расположены отверстия диаметром 3-3,5 мм в количестве 90-100 шт. В качестве фильтра 4 используют нутч-фильтр. Смеситель 1 соединен с реактором 2 через барботер 9 для дозирования раствора D-глюкозы в 10-25% азотной кислоте. Перемещение раствора из смесителя 1 в реактор 2 через барботер 9 осуществляется самотеком за счет размещения аппаратов на разном уровне. Реактор 2 через клапан 8 нижнего слива соединен с аппаратом 3 для перелива готовой реакционной массы самотеком. Аппарат 3 соединен с фильтром 4 для сброса суспензии осадка.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

В смеситель 1 загружают от 41,27 до 52,96 дм³ 10-25% азотной кислоты. При перемешивании и температуре от 20 до 25°С в смеситель 1 порционно вносят от 35,01 до 40,95 кг D-глюкозы (от 35,01 до 40,95 кг в пересчете на 100% вещество; 80-90 мас. % от всего количества используемого в процессе). Каждую порцию D-глюкозы вносят после полного растворения предыдущей.

Получают 38,4-44,6% раствора D-глюкозы в 10-25% азотной кислоте. Раствор может храниться при температуре не более 25°С в течение 2 суток.

В реактор 2, загружают от 39,44 до 50,07 дм³ 63-70% азотной кислоты. При перемешивании и температуре от 20 до 25°С в реактор 2 порционно вносят от 4,55 до 9,48 кг D-глюкозы (от 4,55 до 9,48 кг в пересчете на 100% вещество; от 10 до 20 мас. % от всего количества используемого в процессе). Получают 6,9-14,8% раствор D-глюкозы в 63-70% азотной кислоте. Раствор нагревают до температуры от 83 до 87°С. При достижении этого интервала температур начинается реакция окисления, которая протекает с нарастающей скоростью, что проявляется в быстром подъеме температуры до 98-103°°С и бурном выделении окислов азота. Температуру процесса снижают до 60-65°С, подачей охлаждающей воды в рубашку 6 реактора. После снижения интенсивности выделения окислов азота, в реактор 2 из смесителя 1 через барботер 9 дозируют от 78,51 до 98,67 кг 38,4-44,6% раствора D-глюкозы в 10-25% азотной кислоте так, чтобы температура реакционной массы была в пределах от 60 до 65°С. По окончании дозирования, реакционная масса выдерживается при указанной температуре и перемешивании за счет мешалки 7 в течение 3,5-4,5 ч.

По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до температуры 20-25°С и сбрасывают в аппарат 3. В аппарат 3 для нейтрализации кислотных продуктов дозируют 45 мас°% водного раствора калия гидроксида так, чтобы температура не превышала 35-40°°С. Нейтрализацию ведут до pH 10,0-11,5. При достижении данного значения pH полученный раствор выдерживают в течение 25-35°минут без внешнего охлаждения, охлаждают до 20°С и вновь нейтрализуют 70 мас % азотной кислотой, поддерживая температуру не выше 25°С до рН 3,7-3,9.

Выпавший осадок дважды промывают водой на фильтре 4 и сушат. Выход кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты составляет от 42,5 до 46,0%.

Остальные примеры излагаются по аналогичной схеме.

Заявляемое изобретение поясняется примерами.

Пример 1.

В смеситель загружают 48,12 дм³ 20% азотной кислоты. При перемешивании и температуре от 20 до 25°С в смеситель порционно вносят 40,95 кг D-глюкозы (40,95 кг в пересчете на 100% вещество; 90 мас. % от всего количества используемого в процессе). Каждую порцию D-глюкозы вносят после полного растворения предыдущей.

Получают 43,3% раствор D-глюкозы в 20% азотной кислоте. Раствор может храниться при температуре не более 25°С в течение 2 суток.

В реактор, загружают 44,36 дм³ 65% азотной кислоты. При перемешивании и температуре от 20 до 25°С в реактор порционно вносят 4,55 кг D-глюкозы (4,55 кг в пересчете на 100% вещество; 10 мас. % от всего количества используемого в процессе). Получают 6,9% раствор D-глюкозы в 65% азотной кислоте. Раствор нагревают до температуры от 83 до 87°С. При достижении этого интервала температур начинается реакция окисления, которая протекает с нарастающей скоростью, что проявляется в быстром подъеме температуры до 98-103°°С и бурном выделении окислов азота. Температуру процесса снижают до 60-65°С, подачей охлаждающей воды в рубашку реактора. После снижения интенсивности выделения окислов азота, в реактор из смесителя через барботер дозируют 94,60 кг 43,3% раствора D-глюкозы в 20% азотной кислоте так, чтобы температура реакционной массы была в пределах от 60 до 65°С. По окончании дозирования, реакционная масса выдерживается при указанной температуре и перемешивании в течение 3,5-4,5 ч.

По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до температуры 20-25°С и сбрасывают в аппарат. В аппарат для нейтрализации кислотных примесей дозируют 45 мас°% водного раствора калия гидроксида так, чтобы температура не превышала 35-40°°С. Нейтрализацию ведут до pH 10,0-11,5. При достижении данного значения pH полученный раствор выдерживают в течение 25-35°минут без внешнего охлаждения, охлаждают до 20°С и вновь нейтрализуют 70 мас % азотной кислотой, поддерживая температуру не выше 25°С до рН 3,7-3,9.

Выпавший осадок фильтруют, дважды промывают водой на фильтре и сушат. Выход кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты составляет 42,5%.

Остальные примеры излагаются по аналогичной схеме.

Пример 2.

Реализован в условиях примера 1 за исключением: для приготовления в смесителе раствора основной части D-глюкозы использовали 52,96 дм³ 25% азотной кислоты и 37,92 кг D-глюкозы (37,92 кг в пересчете на 100% вещество; 80 мас. % от всего количества используемого в процессе); для приготовления инициирующего раствора в реакторе использовали 39,44 дм³ 63% азотной кислоты 9,48 кг D-глюкозы (9,48 кг в пересчете на 100% вещество; 20 мас. % от всего количества используемого в процессе).

Выход кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты составляет 46,0%.

Пример 3.

Реализован в условиях примера 1 за исключением: для приготовления в смесителе раствора основной части D-глюкозы использовали 41,27 дм³ 10% азотной кислоты и 35,01 кг D-глюкозы (35,01 кг в пересчете на 100% вещество; 82 мас. % от всего количества используемого в процессе); для приготовления инициирующего раствора в реакторе использовали 50,07 дм³ 70% азотной кислоты 6,41 кг D-глюкозы (6,41 кг в пересчете на 100% вещество; 18 мас. % от всего количества используемого в процессе).

Выход кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты составляет 43,4%.

Изобретение относится к органической химии, а именно к получению кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты, применяемой в производстве лекарственных средств, а также фармацевтических и косметических композиций. Способ получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты осуществляют окислением D-глюкозы, в ходе которого готовят раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте и раствор D-глюкозы в концентрированной азотной кислоте, который далее нагревают до 98–103°С, затем температуру снижают до 60–65°С и дозируют раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте, после чего реакционную массу выдерживают и перемешивают в течение 3,5–4,5 часов при температуре 60–65°С, после чего температуру реакционной массы снижают до комнатной и дозируют гидроксид калия до достижения pH 10,0-11, после чего нейтрализуют концентрированной азотной кислотой, а затем фильтруют целевой продукт, отличающийся тем, что раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте дозируют через барботер, регулируя температуру реакции. Установка для получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты включает последовательно соединенные смеситель, реактор, аппарат и фильтр, при этом в качестве фильтра используют нутч-фильтр, а реактор включает корпус, рубашку, мешалку, клапан нижнего слива, барботер и дефлегматор-конденсатор. Технический результат состоит в увеличении выхода целевого продукта при одновременном повышении эффективности управления безопасностью процесса окисления D-глюкозы раствором азотной кислоты. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.

1. Способ получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты окислением D-глюкозы, в ходе которого готовят раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте и раствор D-глюкозы в концентрированной азотной кислоте, который далее нагревают до 98–103°С, затем температуру снижают до 60–65°С и дозируют раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте, после чего реакционную массу выдерживают и перемешивают в течение 3,5–4,5 часов при температуре 60–65°С, после чего температуру реакционной массы снижают до комнатной и дозируют гидроксид калия до достижения pH 10,0-11, после чего нейтрализуют концентрированной азотной кислотой, а затем фильтруют целевой продукт, отличающийся тем, что раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте дозируют через барботер, регулируя температуру реакции.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при приготовлении раствора D-глюкозы в концентрированной азотной кислоте используют кислоту с концентрацией 63-70 мас. %.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор D-глюкозы в слабой азотной кислоте содержит кислоту с концентрацией 10-25 мас. %.

4. Установка для получения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты по любому из пп. 1-3, включающая последовательно соединенные смеситель, реактор, аппарат и фильтр, при этом в качестве фильтра используют нутч-фильтр, а реактор включает корпус, рубашку, мешалку, клапан нижнего слива, барботер и дефлегматор-конденсатор.