5-ХЛОР-2-ПИРИДИЛАМИД-4-НИТРО-N-(КАРБОКСИМЕТИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1994 года по МПК C07D213/75 A61K31/44 

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно к 5-хлор-2-пиридиламиду 4-нитро-N(карбоксиметил) антраниловой кислоты формулы I, проявляющему противовоспалительную активность

Обладая названными свойствами, новое соединение может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного средства.

Ближайшим структурным аналогом по действию, проявляющим противовоспалительную активность является вольтарен (II)
Однако, вольтарен обладает целым рядом побочных эффектов, главный из которых - ульцирогенное действие.

В связи с этим поиск новых химических веществ, обладающих противовоспалительной активностью, является актуальной проблемой.

Целью изобретения является создание нового производного ряда антраниловой кислоты, обладающего высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

Синтез соединения I осуществляют в две стадии
Получение 5-хлор-2-пиридиламида 2-хлор-4-нитробензойной кислоты амидированием хлорангидрида 2-хлор-4-нит- робензойной кислоты 2-амино-5-хлорпиридином.

Конденсация полученного амида с глицином в среде диметилформамида по схеме

П р и м е р 1. Синтез 5-хлорпиридиламида 2-хлор-4-нитробензойной кислоты.

4,06 г (0,02 моль) 2-хлор-4-нитробензойной кислоты, 6 мл тионилхлорида, 25 мл бензола нагревают на водяной бане в течение 40 мин, отгоняют под пониженным давлением, создаваемым водоструйным насосом, избыток тионилхлорида, диоксид серы и хлористый водород. Полученный хлорангидрид растворяют в 20 мл сухого диоксана и прибавляют по каплям к 2,08 г (0,03 моль) 5-хлор-2-аминопиридина, растворенного в 15 мл сухого диоксана с добавлением 0,02 моль триэтиламина и оставляют на сутки.

Полученное вещество разбавляют водой, подкисляют HCl (1:1) до рН 5. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Выход 79% (4,56 г). Кристаллизуют из этанола. Т_пл. 162-163^оС.

Вычислено, %: С 51,91; Н 2,90; N 15,13; Cl 12,76
C₁₂H₈O₃N₃Cl
Найдено,%: C 51,82; H 2,73; N 14,92; Cl 12,89.

Синтез 5-хлор-2-пиридиламида 4-нитро-N(карбоксиметил) антраниловой кислоты.

К 3,1 г (0,01 моль) 5-хлорпиридиламида 2-хлор-4-нитробензойной кислоты в 10 мл диметилформамида прибавляют 0,75 г (0,01 моль) глицина и 2,8 г (0,02 моль) карбоната калия. Нагревают при 140^оС в течение 4 ч. Отфильтровывают. Фильтрат разбавляют водой и подкисляют HCl (1:1) до рН 5. Выход 57% (1,98 г). Кристаллизуют из этанола. Тпл. 137-138^оС. Соединение I кристаллическое вещество бежевого цвета, растворимое в этаноле, диметилформамиде, растворах щелочей.

Вычислено,%: C 47,95; H 3,16; N 15,97; Cl 11,10.

C₁₄H₁₁N₄O₅Cl.

Найдено,%: C 47,72; H 3,22; N 15,76; Cl 11,38.

ИК-спектр (см^-1): νсимС=О

П р и м е р 2. Изучение фармакологического действия: противовоспалительной активности и острой токсичности.

Противовоспалительную активность изучали на модели каррагенинового отека у мышей (Яковлева Л.В., Зупанец И.А., 1987).

Отек вызывали у белых мышей массой 16-18 г введением 1%-ного раствора каррагенина подкожно в правую заднюю лапку из расчета 0,05 мл на животное. Исследуемое вещество и препарат сравнения вольтарен вводили перорально за 1 ч до введения каррагенина. Через каждые четыре часа животных забивали, ампутировали задние лапки на уровне тазобедренного сустава и взвешивали. О степени отека судили по разнице в массе между здоровой и отечной лапками. Противовоспалительную активность выражали в процентах и определяли по способности вещества угнетать воспалительную реакцию у опытных животных в сравнении с контрольными. Исследуемое вещество вводили в трех дозах: 0,1; 1 и 5 мг/кг. Это позволило рассчитать ЭД₅₀ и ее доверительные границы (Хаджай Я.И., 1965). ЭД₅₀ - доза, вызывающая в группе опытных животных противовоспалительный эффект, равный 50%. Эта величина также является количественной фармакологической характеристикой биологически активного вещества. Результаты изучения противовоспалительной активности представлены в табл.1.

Для расчета ЭД₅₀ и ее доверительных границ использовали метод Я.И. Хаджая (1965), так как противовоспалительная активность учитывается не в альтернативной, а в градированной форме. Графическим путем находим дозу ЭД₅₀ и ее доверительный интервал. Последние представлены в табл.4.

Острая токсичность соединения I была изучена на мышах массой 15 г при однократном пероральном введении по методу Пастушенко Т.В. с соавт. (1985). Сначала был поставлен ряд предварительных опытов. Каждая доза испытывалась на двух мышах. Результаты исследований представлены в табл.2.

Для получения окончательного результата были выбраны по методике следующие дозы: 708 мг/кг, одна доза вверх по шкале - 668 мг/кг и одна доза вниз - 750 мг/кг. В результате найден нужный интервал доз. Результаты исследований представлены в табл.3.

По наименьшей дозе выделенного интервала находим нужную дозу ЛД₅₀ с доверительным интервалом. Таким образом, для соединения I ЛД₅₀ = 765 (697-833) мг/кг. По классификации токсичности химических веществ К.К.Сидорова (1973) соединение I относится к мало токсичным соединениям.

Окончательные результаты, характеризующие противовоспалительную активность и острую токсичность соединения I представлены в табл.4.

Исследования показали, что соединение I превосходит по активности препарат сравнения вольтарен в 5,7 раза, а по широте терапевтического действия в 12 раз.

Таким образом, 5-хлор-2-пиридиламид 4-нитро-N(карбоксиметил) антраниловой кислоты является высоко активным и малотоксичным соединением, значительно превосходит вольтарен.

Использование: в медицине в качестве противовоспалительных средств. Сущность изобретения: 5-хлор-2-пиридиламид-4-нитро-N-(карбоксиметил)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность. БФ C₁₂H₈O₃N₃Cl , Т. пл. 162-163°С, выход 79%. Реагент 1: 5-хлор-2-пиридиламид 2-хлор-4-нитробензойной кислоты. Реагент 2: глицин. Условия реакции: диметилформамид, карбонат натрия. 4 табл.

5-Хлор-2-пиридиламид- 4-нитро-N - (карбоксиметил)антраниловой кислоты формулы

проявляющий противовоспалительную активность.