Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к монокалий-дилитиевой соли глицирризиновой кислоты (1К-2Li) соль формулы I
проявляющей противовоспалительную и противоязвенную активность.
Цель изобретения - получение новых производных глицирризиновой кислоты, обладающих преимуществами в фармакологическом действии по сравнению со структурными аналогами.
П р и м е р 1. 10 г монокалиевой соли глицирризиновой кислоты растворяют в 100 мл 80% -ного этанола, фильтруют, к фильтрату добавляют при перемешивании 8 мл метанольного раствора LiOH (9 г/110 мл). К полученному раствору приливают 400 мл смеси метанола-ацетона (1: 1) при перемешивании. Белый осадок выпавшей соли отфильтровывают, промывают ацетоном и спиртом до нейтральной реакции промывных вод, гексаном и сушат в сушильном шкафу при 120оС до постоянной массы. Выход 9,6 г (96% ), [α ] D20= 38o (Н2О: ДМСО= 3: 1, с 0,94), т. пл. 272-275оС (разложение). ИК, ν , см-1: 3600-3200 (ОН), 1650 (С''= 0), 1610 (СОО-). УФ, λмаксH2O : 258 нм, lgε 3,86.
Найдено, % : К 4,47; Li 1,89.
С42Н59О16КLi2
Вычислено, % : К 4,47; Li 1,59. Мол. м. 872,99.
Противовоспалительная активность 1К-2Li соли изучена на двух моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином, в дозе 100 мг/кг.
Воспаления вызывали у мышей путем введения в апоневроз задней лапки 0,05 мл 1% -ного раствора каррагенина или 3% -ного раствора формалина.
Предлагаемое соединение давали животным через зонд в желудок в дозе 100 мг/кг за 1 ч до введения флогогена и через 1 и 2 ч после воспроизведения воспаления. О противовоспалительном действии соединения судили по проценту увеличения отека лапки. Противовоспалительное действие соли I сравнивали с эффектом вольтарена и преднизолона, широко применяемых в медицине активных антифлогистиков, а также структурных аналогов - глицирризиновой кислоты и ее пентаникотината (ниглизина). Результаты опытов приведены в табл. 1 и 2.
Предлагаемое соединение I задерживает развитие воспалительного отека, вызванного формалином и каррагенином. При воспалении, вызванном формалином, антифлогистический эффект соли I однозначен с эффектом вольтарена и преднизолона (Р<0,001).
На модели воспаления, вызванного каррагенином, соль I проявляет противовоспалительное действие, аналогичное действию вольтарена и превосходящее эффект преднизолона.
В дозе 100 мг/кг 1К-2Li соль активнее структурных аналогов глицирризиновой кислоты и ниглизина на модели каррагенинового воспаления (табл. 2).
Противоязвенное действие предлагаемой соли глицирризиновой кислоты I изучали на моделях экспериментальных язв желудка крыс, вызванных индометацином и цинкофеном, в сравнении с активностью витамина У и структурного аналога-трипептида пентаацетилглицирризиновой кислоты с D, L-метионином.
а) Индометациновые язвы.
Для образования деструкций слизистой оболочки желудка крыс используют общепринятую методику подкожного введения индометацина в дозе 20 мг/кг. Изучамое соединение вводят животным внутрь в дозе 100 мг/кг за 1 ч до воспроизведения деструкции желудка. Поражение слизистой оболочки желудка оценивают визуально через 1 сут после введения ульцерогена.
б) Цинкофеновые язвы.
Деструкции слизистой оболочки желудка крыс вызывали путем введения цинкофена внутрь в дозе 200 мг/кг.
Исследуемые соединения давали крысам через зонд в желудок за 1 ч до вызывания язвы однократно. Через 1 сут после воспроизведения язв животных забивали, извлекали желудки и визуально учитывали все поражения слизистой оболочки. Противоязвенное действие соли I сравнивали с активностью витамина У.
Результаты опытов приведены в табл. 3.
Предлагаемое соединение предохраняет слизистую оболочку желудка от деструкций.
Противоязвенное действие 1К-2Li соли I аналогично эффекту витамина У (в дозе 1000 мг/кг) на модели индометациновых язв и превосходит в 2 раза аналогичное действие последнего (Р<0,001) на модели цинкофеновых деструкций.
Сравнительные данные по изучению противоязвенной активности предлагаемого соединения и трипептида пента-о-ацетилглицирризиновой кислоты с D, L-метионином приведены в табл. 4.
На модели язв, вызванных индометацином, монокалиевая-дилитиевая соль глицирризиновой кислоты превосходит действие структурного аналога.
Острая токсичность 1К-2Li соли определялась на белых беспородных мышах обоего пола при условии однократного введения в желудок по Литчфильду и Уилкоксону. При введении соли I в дозах 8 г/кг токсичных явлений у животных не наблюдалось, гибели не отмечено. LD50 для преднизолона составляет 680 мг/кг, для вольтарена 380 мг/кг, для трипептида пентаацетилглицирризиновой кислоты с D, L-метионином 2400 мг/кг.
Таким образом, предлагаемое соединение превосходит противоязвенное действие структурного аналога - трипептида пента-о-ацетилглицирризиновой кислоты на модели язв, вызванных индометацином, и обладает меньшей токсичностью. (56) Насыров Х. М. , Лазарева Д. Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты. Фармакология и токсикология, 1980, т. 43, N 4, с. 399-404.
Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л. : Медицина, 1963, с. 81-106.
Авторское свидетельство СССР N 1085211, кл. С 07 J 63/00, 1985.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | 1991 |
|
RU2032694C1 |
| ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | 1991 |
|
RU2024548C1 |
| КОРИЧНЫЙ ЭФИР β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТИ | 1989 |
|
SU1626663A1 |
| ГЛИКОПЕПТИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С МЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L- ФЕНИЛАЛАНИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | 1990 |
|
SU1777333A1 |
| N-Хинолин-6-иламид пентаацетилглицирризиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность | 1987 |
|
SU1499901A1 |
| НОВОЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЕ СОЕДИНЕНИЕ N-[3-(4-НИТРОФЕНИЛАМИНО)-ИНДОЛ-2-ИЛМЕТИЛЕН] АМИНОГУАНИДИНА ГИДРОХЛОРИД С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2010 |
|
RU2478618C2 |
| ЦИС-ИЗОМЕРЫ N,N'-БИС-(4-ГИДРОКСИ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРОТИОФЕН-3-ИЛ)-ДИАМИНОВ И ИХ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2000 |
|
RU2176247C1 |
| СРЕДСТВО, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ СОБОЙ 13-ИЗОПРОПИЛ-4,10-ДИМЕТИЛДОДЕКАГИДРО-13,16-ЭПОКСИОКСИРЕНО[2,3]НАФТО[2,1-d][1,2]ДИОКСИЦИН-4-КАРБОНОВУЮ КИСЛОТУ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | 2011 |
|
RU2472787C1 |
| СРЕДСТВО, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ СОБОЙ 8-(МЕТОКСИКАРБОНИЛ)-4b,8-ДИМЕТИЛ-3-(2-МЕТИЛПРОПАНОИЛ)-ТЕТРАДЕКАГИДРОФЕНАНТРЕН-1,2,10a-ТРИКАРБОНОВУЮ КИСЛОТУ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2009 |
|
RU2426720C1 |
| СРЕДСТВО, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ СОБОЙ БИСИЗОНИКОТИНОАТ БЕТУЛИНА, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2013 |
|
RU2538212C1 |
Изобретение касается производных глицирризиновой кислоты, в частности получения монокалий - дилитиевой соли глицирризиновой кислоты, проявляющей противовоспалительную и противоязвенную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией монокалиевой соли глицирризиновой кислоты с метанольным раствором LiOH. После промывки ацетоном, спиртом и гексаном получают целевой продукт с выходом 96% , с т. пл. 272 - 275С (разл. ), [α]
Монокалий-дилитиевая соль глицирризиновой кислоты формулы
проявляющая противовоспалительную и противоязвенную активность.
