СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/19 A61K9/20 

Изобретение относится к фармакологии, в частности, к лекарственным средствам на основе производных бензойной кислоты, обладающим анальгетическим действием.

Известен лекарственный препарат анальгин, обладающий анальгетической активностью. Однако анальгин обладает целым рядом отрицательных качеств: оказывает фармакологический эффект в больших дозах (по 0,5 и ампулы 25%-ного и 50% -ного раствора), что сопряжено с риском развития целого ряда нежелательных эффектов: лейкопения, агранулоцитоз, анемия, лихорадка, боли в мышцах и суставах, высыпания на коже, аллергические реакции различного характера, вплоть до ангиневротического отека, токсическое влияние на почки, отрицательные реакции со стороны ЦНС (бессонница, психомоторное возбуждение).

Известен также лекарственный препарат вольтатен, проявляющий анальгетическую активность.

К недостаткам вольтарена следует отнести целый ряд побочных эффектов, главный из которых ульцерогенное действие.

Ближайшим аналогом по строению и действию является 2,4-дихлор- 5-нитробензоат 2-пиридиламмония, проявляющий анальгетическую активность.

Это вещество по активности уступает предлагаемому соединению.

Цель изобретения создание нового лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью и низкой токсичностью, значительно превосходящего по активности известные аналоги.

Поставленная цель решается таким образом, что средство, обладающее анальгетическим действием и содержащее активное вещество из ряда производных бензойной кислоты, в качестве активного вещества содержит калия 2,4-дихлорбензоат общей формулы:

а в качестве вспомогательных веществ молочный сахар, крахмал кукурузный, поливинилпирролидон (ПВП) и кальция стеарат при следующем соотношении компонентов в граммах:
Калия 2,4-дихлорбензоат 0,001-0,01
Молочный сахар 0,04-0,08
Крахмал кукурузный 0,018-0,058
Кальция стеарат 0,0008-0,001
ПВП 0,0625-0,003
Масса таблетки оптимальная 0,1
Новое средство обладает анальгетической активностью, которая в сотни раз превышает широко применяемые анальгетические препараты. При этом единоразовая доза заявляемого средства в 500 раз меньше, чем у анальгина.

Заявляемое средство содержит активное вещество, которое впервые исследовано авторами и обнаружило высокую анальгетическую активность.

Вспомогательные вещества, входящие в состав таблетки, являются известными и традиционно применяются в технологии изготовления таблеток, однако экспериментально подобранные значения совокупности всех ингредиентов таблетки обеспечивают ее высокие терапевтические и технологические свойства, т.е. в лекарственной форме сохраняются лечебные свойства активного вещества и достигаются оптимальные физико-химические характеристики таблеток.

Все это позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критериям новизны и изобретательского уровня.

Для получения активного вещества заявляемого средства используют реакцию солеобразования 2,4-дихлорбензойной кислоты с карбонатом калия по схеме

Источником катиона К⁺ может служить так же КОН и КНСО₃.

Пример 1. Синтез калия 2,4-дихлорбензоата. 29 г (0,21 моль) карбоната калия и 100 мл воды перемешивают при температуре водяной бани до полного растворения карбоната калия. В течение 20 мин при той же температуре по частям добавляют 80 г (0,42 моль) 2,4-дихлорбензойной кислоты до слабо щелочной реакции. Реакционную колбу охлаждают льдом до полного выпадения осадка. Осадок фильтруют и сушат. Выход 75% (72 г). Кристаллизуют из этанола. Т пл. 252^oC. Заявляемое соединение бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и этаноле.

Вычислено, С 36,70; H 1,32; Cl 30,95. C₇H₃O₂KCl₂
Найдено, С 36,60; H 1,44; Cl 31,12.

ИК-спектр (см^-1): 1400, С-Сl 540.

Пример 2. Изучение фармакологического действия анальгетической активности и острой токсичности калия 2,4- дихлорбензоата. Анальгетическую активность заявляемого соединения изучали на модели уксуснокислых корчей. Для исследования было поставлено 3 серии опытов по 6 животных в группе. Использованы белые мыши массой 18-20 г. Препаратами сравнения служили классический ненаркотический анальгетик анальгин и вольтарен эффективный препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств, обладающих высокой анальгетической активностью. Корчи вызывали 0,6%-ным раствором уксусной кислоты, которую вводили внутрибрюшинно из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного. Исследуемые вещества анальгин и вольтарен вводили перорально за 1 ч до введения альгогена. За животными наблюдали в течение 20 мин и учитывали количество корчей. Анальгетическую активность выражали в процентах и определяли по способности веществ уменьшать количество корчей у опытных животных по сравнению с контрольными. Заявляемое вещество вводили в трех дозах: 0,1; 0,01; 0,001 мг/кг. Это позволило расчитать ЭД₅₀ и ее доверительный интервал. ЭД₅₀ доза, вызывающая в группе животных анальгетический эффект, равный 50% Эта величина также является количественной фармакологической характеристикой биологически активного вещества. Для расчета ЭД₅₀ и ее доверительных границ использовали метод Хаджая Я.И. так как анальгетическая активность учитывается не в альтернативной, а в градуированной форме. Острая токсичность заявляемого соединения была изучена на мышах массой 20 г при однократном пероральном введении по методу Пастушенко Т.В. Сначала был поставлен ряд предварительных опытов. Каждая доза испытывалась на двух мышах. Результаты представлены в табл.1.

Как показали результаты исследований, заявляемое вещество по анальгетической активности превосходит прототип в 7,9 раза, вольтарен в 42 раза, анальгин в 462 раза. По широте терапевтического действия превосходит прототип в 4,6 раза, вольтарен в 247,5 раза, анальгин в 305,3 раза.

Пример 3. Получение таблетированной лекарственной формы заявляемого средства. Ингредиенты, входящие в состав таблеток, измельчают, просеивают и смешивают. Увлажняют 5%-ным спиртовым раствором ПВП и получают влажный гранулят, который высушивают, опудривают стеаратом кальция, молочным сахаром, остатком ПВП. Гранулят таблетируют на прессах, получают таблетки массой 0,1 г, которые контролируют по внешнему виду, прочности и другим показателям, заложенным во временную фармакопейную статью.

Оптимальный состав на одну таблетку, г:
Калия 2,4-дихлорбензоат 0,001
Молочный сахар 0,06
Крахмал кукурузный 0,0355
Кальция стеарат 0,001
ПВП 0,0025
Масса таблетки 0,1
Пример 4. Состав на одну таблетку, г:
Калия 2,4-дихлорбензоат 0,01
Молочный сахар 0,055
Крахмал кукурузный 0,0315
Кальция стеарат 0,001
ПВП 0,0025
Масса таблетки 0,1
Таблетки приведенного состава технологичны в изготовлении и так же, как в предыдущем случае, обладают высокой терапевтической активностью.

Пример 5. Изучение специфической активности таблетированной формы по 0,1, содержащей 0,001 г калия 2,4-дихлорбензоата.

А. Аналитическая активность на модели уксуснокислых корчей. Согласно примеру 2 была определена ЭД₅₀=0,119 мг. Представилось необходимым подтвердить данную активность для таблетированной лекарственной формы, содержащей 0,001 г 2,4- дихлорбензоата калия. Опыты проводили на белых мышах массой 18-20 г. Таблетки вводили перорально опытной группе животных в дозе 0,119 мг/кг. Контрольные мыши получали воду. Результаты представлены в табл.2.

Таким образом, результаты проведенного эксперимента подтверждают выраженную активность таблеток заявляемого соединения на данной модели, а также его влияние на такие медиаторы боли, как гистамин, серотонин, кинины, простагландины.

Б. Анальгетическая активность на модели ацетилхолиновых корчей. Изучение анальгетической активности заявляемого соединения на модели ацетилхолиновых корчей у мышей показало его выраженное анальгетическое действие и позволило установить ЭД₅₀= 0,98 мг/кг. Представлялось необходимым подтвердить данную активность для таблеток, содержащих 0,001 калия 2,4- дихлорбензоата. Опыты проводили на белых мышах массой 18-20 г. Таблетки вводили перорально опытной группе животных в дозе 0,98 мг/кг. Контрольные мыши получали воду. Результаты представлены в табл.3.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженной анальгетической активности таблеток заявляемого соединения и о их влиянии на биосинтез и высвобождение простогландинов, так как ацетилхолин является специфическим индуктором простогландинов.

В. Анальгетическая активность на модели "горячей пластины". Представлялось необходимым изучить анальгетическую активность таблеток, содержащих 0,001 калия 2,4-дихлорбензоата, так как субстанция заявляемого соединения проявила выраженное анальгетическое действие на данной модели и была определена ее ЭД₅₀=0,176 мг/кг. Эксперимент проводили на белых мышах массой 20-22 г. Таблетки заявляемого соединения вводили перорально в дозе 0,176 мг/кг. В результате проведенного эксперимента установлено, что таблетки заявляемого средства проявили анальгетическую активность, равную 51%
Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о выраженном анальгетическом действии таблеток заявляемого средства, в механизме которого присутствуют как периферической, так и центральной компоненты.

Все вышеперечисленные исследования показали, что заявляемое средство по анальгетической активности превосходит аналог по структуре и действию в 7,9 раза, вольтарен в 42 раза, анальгин в 462 раза. По широте терапевтического действия превосходит аналог по структуре и действию в 4,6 раза, вольтарен в 247,5 раза, анальгин в 305,3 раза.

Таким образом, предлагаемое средство таблетированная форма калиевой соли 2,4-дихлорбензойной кислоты обладает значительной анальгетической активностью, малотоксична, имеет преимущества перед стандартными препаратами анальгином и вольтареном по эффективности и широте анальгетического действия.

Изобретение относится к фармакологии, в частности, к лекарственным средствам на основе производных бензойной кислоты, обладающим анальгетическим действием. Целью изобретения является создание новых лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью. Сущность изобретения заключается в том, что таблетированная лекарственная форма предлагаемого средства содержит в качестве активного вещества калия 2,4-дихлорбензоат общей формулы:

а в качестве вспомогательных веществ - молочный сахар, крахмал кукурузный, кальция стеарат, поливинилпирролидон при определенном соотношении компонентов, которые обеспечивают высокие терапевтические и технологические качества таблеток. Предлагаемое средство по анальгетической активности превосходит вольтарен в 42 раза, анальгин в 462 раза. По широте терапевтического действия превосходит вольтарен в 247,5 раза и анальгин в 305,3 раза. 3 табл.

Средство, обладающее анальгетическим действием, содержащее активное вещество и вспомогательные вещества крахмал, сахар, кальция стеарат, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит калия 2,4-дихлорбензоат, вспомогательных веществ крахмал кукурузный, сахар молочный и дополнительно поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов, г:
Калия 2,4-дихлорбензоат 0,001 0,01
Сахар молочный 0,04 0,08
Крахмал кукурузный 0,018 0,058
Кальция стеарат 0,0008 0,001
Поливинилпирролидон 0,0025 0,003е