2,4-ДИХЛОР-5-НИТРОБЕНЗОАТ-2-ПИРИДИЛАММОНИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07D213/73 A61K31/44 

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно к 2,4-дихлор-5-нитробензоату 2-пиридиламмония формулы I
проявляющему анальгетическую активность
Обладая названным свойством, новое соединение может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического средства.

Ближайшими аналогами по действию, проявляющими анальгетическую активность являются вольтарен (II) [I] и анальгин (III) [I]
(II) (III)
Однако вольтарен обладает целым рядом побочных эффектов, главный из которых ульцирогенное действие. Анальгин так же обладает целым рядом отрицательных качеств: оказывает фармакологический эффект в больших дозах (по 0,5 и ампулы 25% и 50% раствора), что сопряжено с риском развития целого ряда эффектов: лейкопения, агранулоцитоз, анемия, лихорадка, боли в мышцах и суставах, высыпания на коже, аллергические реакции различного характера, вплоть до ангиневрического отека, токсическое влияние на почки, отрицательные реакции со стороны ЦНС (бессоница, психомоторное возбуждение) [2]
В связи с этим поиск новых химических веществ, обладающих анальгетической активностью, является актуальной проблемой.

Целью изобретения является создание нового производного бензойной кислоты, обладающего более высокой анальгетической активностью и более низкой токсичностью.

Синтез соединения I осуществляется путем солеобразования 2,4-дихлор-5-нитробензойной кислоты с 2-аминопиридином в среде этанола по схеме
+
П р и м е р 1. Синтез 2,4-дихлор-5-нитробензоата 2-пиридиламмония.

К 5,89 г (0,25 моль) 2,4-дихлор-5-нитробензойной кислоты в 15 мл этанола прибавляют 2,35 г (0,25 моль) 2-аминопиридина и 6,9 г (0,5 моль) карбоната калия. Нагревают в течение 4 ч фильтруют. Выпавший из фильтрата осадок отфильтровывают и сушат. Выход 68% (5,6 г). Кристаллизуют из изопропанола. Иглы. Т.пл. 285^оС.

Соединение I бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, этаноле, диметилформамиде.

Вычислено, С 40,47; Н 2,54; N 11,79; Cl 19,93.

С₁₂Н₉О4N₃Cl₂.

Найдено, С 40,51; Н 2,37; N 11,91; Cl 20,13.

ИК-спектр (см^-1): +^S 1577; +^as 3415; ν^S C(- O)₂^- 1400; ν^as C(- O)₂^- 1582; ν_Cl 780; ν^SN(- O)₂ 1390; ν^as N(- O)₂ 1548.

П р и м е р 2. Изучение фармакологического действия: анальгетической активности и острой токсичности.

Анальгетическую активность заявляемого соединения изучали на модели уксусно-кислых корчей (Brune K. и др. 1984). Было поставлено 6 серий опытов по 6 животных в группе. Использованы белые мыши массой 16-18 г. Корчи вызывали 0,6% -ным раствором уксусной кислоты, которую вводили внутрибрюшинно из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного вещество I, вольтарен и анальгин вводили перорально за 1 ч до введения альгогена. За животными наблюдали в течение 20 мин и учитывали количество корчей. Анальгетическую активность выражали в процентах и определяли по способности вещества уменьшать количество корчей у опытных животных в сравнении с контрольными. Вещество I вводили в трех дозах: 1, 01 и 0,01 мг/кг. Это позволило рассчитать ЭД₅₀ и ее доверительный интервал. Результаты изучения анальгетической активности представлены в табл. 1.

Для расчета ЭД₅₀ и ее доверительных границ использовали метод Я.И. Хаджая (1965), так как анальгетическая активность учитывается не в альтернативной, а в градированной форме. Графическим путем находим дозу ЭД₅₀ и ее доверительный интервал.

Острая токсичность соединения I была изучена на мышах массой 15 г при однократном пероральном введении по методу Пастушенко Т.В. с соавт. (1985). Сначала был поставлен ряд предварительных опытов. Каждая доза испытывалась на двух мышах. Результаты исследований представлены в табл. 2.

Для получения окончательного результата были выбраны по методике следующие дозы: 3160 мг/кг, одна доза вверх по шкале 2820 мг/кг и одна доза вниз 3550 мг/кг. В результате найден нужный интервал доз. Результаты исследований представлены в табл. 3.

По наименьшей дозе выделенного интервала находим нужную дозу ЛД₅₀ с доверительным интервалом. Таким образом для заявляемого соединения ЛД₅₀=3700 (3060-4340) мг/кг. По классификации токсичности химических веществ К.К. Сидорова (1973) соединение I относится к практически нетоксичным соединениям.

Окончательные результаты, характеризующие анальгетическую активность и острую токсичность заявляемого соединения представлены в табл. 4.

Исследования показали, что соединение I превосходит по активности анальгин в 59 раз, вольтарен в 14 раз, по широте терапевтического действия в 66 и 63,5 раза соответственно.

Таким образом, 2,4-дихлор-5-нитробензоат 2-пиридиламмония является высоко активным соединением, значительно превосходит анальгин и вольтарен.

Использование: в медицине в качестве анальгетических средств. Сущность изобретения: 2,4-дихлор-5-нитробензоат 2-пиридиламмония. БФ C₁₂H₉O₄N₃Cl₂, выход 68% т.пл. 285°С. Реагент 1: 2,4-дихлор-5-нитробензойная кислота. Реагент 2: 2-аминопиридин. Условия реакции: этанол, молярное соотношение 1 1, карбонат калия. 4 табл.

2,4-Дихлор-5-нитробензоат-2-пиридиламмония формулы

проявляющий анальгетическую активность.