Способ получения гидразинопири-дАзиНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D237/20 A61K31/50 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений производных гидразинопиридазина конкретно к соединениям общей формулы Т 0-СН -CW-CHjj - Л/HRj , где две из групп R , RIJ и R, предста R ,R и R, ляет собой атомы водорода, а третья группа представляет собой атом водорода, низший алкил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидроксил, низш алкокси-7 низший алкиленокси-, низш алкоксикарбонил, циано-, -CONHr , -CHjCONH, нитро-, амино-, низший алканоиламино, низший алкиламиноили ди (низший алкил) -амино; R - водород или метилJ Rg - изопропил, третичный бутил или фенилэтил, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов. Известна реакция обмена различных групп на амино- или гидразинную группы, применение которой к производным пиридазина позволяет получить новые биологически активные соединения 1 . Цель изобретения - получение новых соединений производных пиридазина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. При получении новых химических соединений общей формулы Т, соединение общей формулы П. где R ,R,R, и R имеют вьоиеуказанные значения R представляет собой группу -CHj-ai-CHg NHRj, где R имеет вышеуказанные значения, или водород, или фенолзащитную группу, такую,как этоксикарбонильную группу, Z представляет собой меркапто-, хлор, алкокси- и феноксигруппу, подвергают взаимодействию с гидразином или его защищенным производнымтрет-бутилкарбазатом или гидразоном альдегида или кетона, при температуре 50°- 120°С и, если R обозначает атом водорода или фенолзащитную груп пу, последнюю удаляют и RiH превра щают в группу CHi CHOHCHjNHRg путем последовательного взаимодействия с эпихлоргидроном или эпибромгидрином а затем с RgNH, и полученный целевой продукт или выделяют, или, в слу чае необходимости, удаляют гидразино защитную.группу. Причем процесс осуществляют в среде растворителя, например этанола. Пример, З-Гидразино-6-(2-) 2-окси-З-изопропиламинопропокси (фенил) -пиридазин. Т.Хлористый водород пропускают в спокойно кипящий раствор 3-(2-оксибензоил) пропионовой кислоты (Юг/ 0,05 моль) в сухом метаноле (20 мл) до полной этерификации. Раствор выли вают в ледяную воду и сложный эфир экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой и упари вают. Получают метиловый эфир 3-(2 -окси-бензоил) пропионовой кислоты (10,55 г, 98%) в виде бледно-желтог масла. И. Хорошо перемешанная смесь метилового эфира 3-(2-оксибензоил) пропионовой кислоты (63,3 г; 0,3 моль) карбоната калия (48,4 г; 0,35 моль) эпибромгидрина (117 мл; 1,4 моль) в сухом этилметилкетоне (2000 мл) кипит в течение 28 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Вы ход метил-3-(2-)2,3-эпоксипропокси (бензоил) пропионата (83 г, 100%). Найдено: . чб QS Вычислено; М 264. Ш. Смесь метилового эфира 3-(2-) 2,3-эпоксипропокси (бензоил) пропио новой кислоты (8,3 г; 0,031 моль) и изопропиламина (16,4 мл 0,19 мол нагревают при перемешивании и кипятит в течение 30 мин. После отгонки растворителя при пониженном давлении- получают метиловый эфир 3-(2-) 2-окси-З-изопропиламинопропокси (бензоил) пропионовой кислоты (lft,2 г/ 100%) в виде бледно-коричневого масла. iv. Гидразингидрат (4,65 мл, 0,09 моль) при добавлении к раствор метилового эфира 3-(2-)2-окси-Зизопропиламинопропокси (бензоил) пропионовой кислоты (10 г; 0,03 мол в ледяной уксусной кислоте (80 мл) нагревают при кипении в течение 1ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении получают масло (25,5 г), которое растворяют в воде обрабатывают избытком раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Упаривание высушенных экстрактов дает масло (10,3 г), которое очищают на колонке, заполненной силикагелем при элюировании смесью хлороформа и метанола. Выход 6- (2-) 2-окси-З-изопропиламинопропокси(фенил) -4 ,5-дигидро-З-(2Н)пиридззинона (6,25 г , 66%), Т.пл. Я24-1: ос. Гидрохлорид имеет Т, ил. 1ь,ь164, (из изопропанола). Найдено,%: С 55,95;и 7,19; Ct 10,28; N 12,09. 305. С Н24СЕМзО Вычислено,%: С 56,22; Н 7,08; С , 10,37; К 12,89. М (основание) 305. Y Смесь 6-(2-)2-окси-З-изопропиламинопропокси (фенил)-4,5-дигидро3(2Н)-пиридазинона (10 г 0,03 моль), уксусного ангидрида (60 мл), уксусной кислоты (50 мл) и пиридина (10 капель) нагревают на водяной бане при 65-75 С. Через 45 мин по каплям на протяжении 45 мин прибавляют бром (5,25 г; 0,03 моль) в уксусной кислоте (40 мл). Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают масло, которое растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной соляной кислотой и водой. Высушенный органический раствор упаривают и получают масло(15 г), которое очищают на силикагелевой колонке с элюированием смесью хлороформа и метанола. 6-(2-)2-aцeтoкcи-3-N-aцeтилизoпропиламинопропокси(фенил)-3-(2)пиридазинон получают в виде стеклообразной массы (8,9 г; 70%) после отгон си растворителя при пониженном давлении (, Мол.вес. 387). У|. Пятисернистый фосфор (8,5 г; 0,64 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(2-)2-ацетокси-3-Н-ацетилизопрО1;нламинопропокси (фенил) -3(2Н)-пиридазинона (7,4 г, 0,02 моль) в пиридине (160 мл) и смесь кипит в течение 1 ч. Затем добавляют дополнительное количество пятисернистого фосфора (4,25 rjO,02 моль), продолжают перемешивание и нагревание еще в течение 1 ч. Холодный верхний слой раствора пиридина декантируют, прибавляют воду и упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной соляной кислотой и водой. После отгонки растворителя получают оранжевую стекловидную массу(7 г), 1готорую разделяют на силикагеле (элюент - смесь хлороформа и метанола) и получают 6-(2-)2-ацетокси-3-мтиоацетилизо пропиламинопропокси (Фенил )-3-(2Н )пиридазинтион (желтая стекловидная масса 4,2 г; 52%) и 6(2-)2-ацетокси-3-Ч-ацетилизопропиламинопропокси(фенил)-3-(2Н)-пиридазинтион (желтая стекловидная масса 2.0 г; 26%). М (ацетил) 403, М 403, М1(тиоацетил) 419, М 419. VJI. Водный раствор гидроокиси натри (IN 57,2 мл) добавляют к перемеши ваемому раствору 6-(2-)2-ацетокси-N-тиоацетилизопропиламинопропокси(фенил)-З-(2н)-пиридазинтиона (6 г 0,014 моль)в метаноле и смесь кипит в течение 90 мин, добавляют раствор гидроокиси натрия (0,56 г , 0,014 мо Смесь кипит еще в течение 2,5 ч. Ос таток упаривают и растворяют в небо шом объеме воды и перемешанный раст вор нейтрализуют 25%-ной водной уксусной кислотой, выпавший бледножелтый осадок фильтруют и промывгиот водой (4,23 г} 92%, Т.пл. 1б2-1б4®С После перекристаллизации из воды получают б-(27)2-окси-3-изопропиламинопропокси (фенил)-3-(2И)-пирида зинтион(т. пл. 165,5-167,5°С) ана логично приготовленному из 6-(2-) 2-ацетокси-3-ацетилизс пропиламинопропокси (фенил) -3-(2H)-пиpидaзинтиoнa. Найдено.%: С 60,15, Н 6,83; N 13,2, . fb 21 Вычислено,%: СбО,20; Нб.бЗ. NJ3,15, М 319. , Перемешиваемая смесь -(2-) 2-окси-З-иэопропиламинопропокси(фенил )-3- (2Н)-пиJ)идaзинтиoнa (1,5 г 0,005 моль) и гидраэингидрата (ЗО мл) нагревается с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Избыток гидразингидрата отгоняют при пониженном давлении и 2-гидразино-6-(2)-окси-3-изопропиламинопропокси (фенил )пиридазин вьшеляют в виде аморфной соли лимонной кислоты (2 г; 83%). Найдено,%: С 51 . Н 5,33J N 13,00. С;б Наз 5°2Сб вО-г 1/2 CHjOH Вычислено, %: С51,«0;н6,33; N 13,32. П р и М е р 2. 3-(2- 3-Трет-бути амино-2-оксипропокси(фенил -6-гидразинопиридазин. I. Смесь метилового эфира 3-(2 2,3-эпоксипропокси (бензоил пропио новой кислоты (54,75 г; 0,021 мол, метанола (580 мл) и трет-бутиламина (140 мл; 1,31 моль) кипит и перемешивается в течение 70 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают масло (73 г), кото рое кристаллизуется при стоянии. После очистки на силикагеле при элюировании смесью хлороформа и метанола получают метиловый эфир 3 (.2-) З-трет-бутиламино-2-оксипропокси (бензоил пропиоковой кислоты (55,4 г; 80%). Т.ал. 80-81,5°С (из смеси петролейного эфира, Т.кип 60-80°С и бензола. Найдено, %: С 63,63; Н 7,93, N 3,90. МЗЗ. С,0 Hj7 NOg Вычислено,%: С 64,Cj; Н 8,0 NV.15. Мол.вес. 337.. TI Гидразингидрат (22 мл; 0,44 моль прибавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 3- (2-)3-третбутиламино-2-оксипропокси (бензоил) пропионовой кислоты (48,8 г; 0,14моль | в ледяной уксусной кислоте (500мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. После Iотгонки растворителя при пониженном давлении получают масло (127 г), кото-, рое растворяют в воде, обрабатывеиот избытком раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты высуигавают, растворитель отгоняют и получают масло (49 г), которое очищают на колонке из силикагеля, элюент - смесь хлорюфосма и метанола, выход 6-(2-)3-трет-бутиламино-2-окси пропоксн(фенил)-4,5-дигидро-З (2Н)пиридазинона (35,44 rj 72%, Т.пл. 138-141 С . Гидрохлорид имеет Т.пл, 201-203 С (смесь этанола и эфира). Найдено, %: С 57,18; Н 7 , 1 ; Ct 9,67; N П ,33, )9. С„ HjgNj Оз- НСЕ I Вычислено,%: С 57,36, Н 7,36; leg 3,36; N 11,81. Мол.вес (основание) 319. Ш. Перемешиваемая омесь 6-(2-) З-трет-бутиламино-2-оксипропокси (фенил)-4,5-дигидро-З-(2Н)-пиридазинона (15 г; 0,047 моль) уксусного ангидрида (100 мл), карбоната калия (6,5 г, 0,047 моль)и пиридина (15 капель) нагревается на водяной бане, температура которой поднимается от 50 до в течение 60 мин, затем добавляется уксусная кислота (100 мл) и смесь нагревают иа водяной бане, при . В реакционную массу в течение 60 мин по каплям добавляют бром (7,52 г; 0,047 моль) в уксусной кислоте (30 мл) и смесь нагревают в течение 20 мин. Остаток после отгонки растворителя растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический раствор сушат, растворитель отгоняют и получают стекловидный осадок-(17,4 г, 92%), который очищают хроматографически на силикагельной колонке, элюент - смесь хлороформа и метанола. Выход 6-(2-) 2-ацетокси-3-Ы-ацетил-трет-бутиламинопропокси(фенил)-3-(2Н)-пиридазинона (13,3 г; 70% )в виде стекловидной пены получен после отгонки растворителя. Найдено, %: . S 27 Вычислено,%: Мол.вес. 401. у. Пятисернистый фосфор (9 г; 0,04 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(2-)2-aueTOKCH-3-N-ацетил-трет-бутиламинопропокси(фенил -3(2Н)-пиридаэинона (8,14 г; 0,02 моль)в сухом пиридине (160 мл) и перемешиваемую смесь нагревают в течение 1,75 ч. Дополнительно прибавляют пятисернистого фосфора (3 г, 0,013 моль) к частично охлажденной смеси, затем ее нагревают с обратным холодильником в течение 1,75 ч. После охлаждения верхний слой раствора пиридина декантируют (с вязкого масла) и разбавляют равным объемом воды, упаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной соляной кислотой и водой. После упаривания высушенного органического раствора получают желтую пену (8,16 г 96%). Очистка на колонке, заполненной силикагелем при элюировании смесями хлороформа и метанола, дает 6-(2-) 2-ацетокси-3-М-ацетил-трет-бутиламин пропокси (фенил)-3- (2Н)-пиридазинтион (7,44 г , 88%) в виде желтой пены (отгонка растворителя под умень шенным давлением). Найдено:-%: J 1 7 . Сг Вычислено: . Мол.вес. 417. у. Водный раствор гидроокиси натрия (IN; 71,4 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 6- (2-)2-ацетокси-3tJ-ацетил-трет-бутиламинопропокси (фе нил )-3-(2Н )-пиридазинтиона (7,44 г; 0,018 моль) в метаноле (110 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Остаток после упаривания растворяют в воде и раствор обрабатывают 25%-ной водной уксусной кислотой, получают бледно-желтый оса док, который собирают и промывают водой (5,64 г; 95%;т.пл. 184-18б с) Перекристаллизация из водного этанола дает 6-(2-)З-трет-бутиламино-2оксипропокси (фенил)-3-(2Н)пиридазинтион, Т.пл. 186,5-189 0. Найдено,%: С 61,50; Н 6,78, н 12,44 . HrigNjOr S Вычислено,%: С 61,23 Н 6-,95; ,60. М 333. V.I. Перемешиваемая смесь 6-(2-)3-тре бутиламино-2-оксипропокси (фенил)-3-(2Н)-пиридазинтиона (2 г; 0,006 моль и гидразингидрата (50 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Избыток гид раз нгидрата удаляют при пониженном давлении и 3-(2-)З-трет-бутиламинооксипропокси (фенил)-6- гидразинопи.- ридазин выделяют в виде полугидрата полусульфата (2,34 г , 98%, Т.пл. 18 185°с}. Перекристаллизация из водно го этанола дает кристаллическое вещество с Т.пл. 200-203 С (с разложе нием) . Найдено, %: С 52, 6,76, . N 17 ,78. . 1 -2H,iO Вычислено,%: С 52,43; Н 6,99, 17,98. Мол.вес. (основание) 331. П р и м е р 3. 3-(2-) 3-Tj3eT-6yиламино-2-оксипропокси(-4-метилфеил) 6-гидразинопиридазин. I. 3-(2-окси-4-метилбензоил)пропиоовую кислоту этерифицируют смесью етанола и хлористого водорода анаогично примеру 1 (т), получая метиовый эфир 3-(2-окси-4-метилбензоил) ропионовой кислоты, Т.пл. 61-63°С. . Метил 3-(2-окси-4-метилбензоил) ропионат вводят в реакцию с эпи- ромгидрином аналогично примеру 1(И), олучая метиловый эфир 3-(2)-2,3поксипропокси-(4-метилбензоил) проионовой кислоты, Т .пл./ 61, . iTl. Метиловый эфир 3-(2-)2 ,3-эпоксиропокси (4-метилбензоил) пропионоой кислоты обрабатывают трет-буиламином аналогично примеру 2 (I), олучая метиловый эфир 3-(2-) 3-третутйламино-2-оксипропокси-( 4-метилбеноил)-пропионовой кислоты, Т.пл. 824,50с. 1У. Метиловый эфир 3-( 2)-З-трет-бу иламино-2-оксипропокси- (4-метилбеноил} пропионовой кислоты вводят во заимодействие с соединениями, опианными в примере 2 (Ti-VJ) и полуают целевое соединение. Прим е р 4. 3-(2-) 3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-хлорфенил) -6-гидразинопиридазин. I. Хлористый водород пропускают в слабо кипящий раствор 3- (4-хлор-2оксибензоил пропиловой кислоты (12,0 ,053 моль) в сухом этаноле (21,2 до полной этерификации. Продукт кристаллизуют из эфира получая этиловый эфир 3- (4-хлор-2-оксибензоил) пропионовой кислоты {13,29 г; 98%; Т.пл. 68-69°С. Найдено,%: С 56,07; Н 5,Об; сЕ 13,69. М 25б/258. п 5 4 Вычислено, %: С 5б.15)Н 5,10; 13,81. М 2 5 6 / 2 5 8 . Ц, Хорошо перемешивается смесь этилового эфира 3- (4-хлор-2-оксибензоил)пропионовой кислоты (9,6 г; 0,037 моль карбоната калия (5,96г; 0,043 моль), эпибромгидрида (14,4мл; 0,173 молЬ; , сухого бутан-2-она (250 мл) и нагревается с обратным холодильником в течение 28 ч. Упаривают профильтрованный раствор при пониженном давлении, очищают остаток с помощью хроматографии на сили.кагелевой колонке и получают этиловы.; эфир 3- (4-хлор-2- у , 3-эпоксипропокси (бензоил пропионовой кислоты в виде масла (10,0 rj86%. Найдено,%: М 312/314. С ,5 Н„ С tOj Вычислено,%: М 312/314. . Перемешивается смесь этилового эфира 3-(4-хлор-2-эпоксипропоксибен-, зоил) пропионовой кислоты (3,0 г 0,01 моль), метанола (28 мл) и трет бутиламина (б,7 мл 0,0625 моль) и ндгревается с обратным холодильнико в течение 70 мин. После отгонки рас ворителя получают маслянистый остаток , который очищают на силикагелевой колонке при элюировании смесями хлороформа и метанола и перекрис таллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира (Т.кип. 40-60 0) получают этиловый эфир 3-(2-)3-трет -бутил-амино-2-оксипропокси С-4-хлорОензокл) пропионовой кислоты (3,18 38%;т,пл. 70°С. Найдено,%: С 58,931 Н 7,161 Ct 9,64, N 3,63.М- 385/387. . H gCtNOg Вычислено,%: С 59, Н 7,13; Cl9,19;N 3,63. Мол.вес. 385/387. W- Гидразингидрат (1,57 мл; 0,0314 моль) добавляют к перемешиБаемому раствору этилового эфира 3-(2-)З-трет-бутиламино-2-оксипропо си-(4-хлорбензоил)пропионовой кислоты {2,4rj 0,0065 моль) в ледяной уксусной кислоте (36 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое растворяют в воде, обрабатывают избытком водного раствора карбоната натрия и смесь экстрагируют дйхлорме таном. После о 1ггонки растворителя высушенные органические экстрагенты дают масло, которое очищакт на силикагелевой колонке при элюировании смесями хлороформа и метанола, получая 6-{2-)З-трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-хлорфения)-4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинон (1,1 г; 50%; Т.пл. 1950с. Полусульфат, перекристаллизовани из этанола, имеет Т.пл. 25СРс (с ра ложением). Найдено,%: С 50,19; Н 6,21; СЕ 8,75: N 10,11)5 3,89, М 353/355. С„ Н24 Ct NjOj. 0,53 HjjSO Вычислено,%: С 50,31; Н 5,96, Ct 8,, N 10,35; S ,17. М (основание) 353/355. 5- При взаимодействии 6-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона с соединениями, приведенными в приме ре 2 (W - ) получают целевое соединение. Аналогичньп/путем из 3-(4-бром-2оксибензоил) пропионовой кислоты может быть приготовлен 3-(2-)3-тpeт.бyтилaминo-2-oкcипpoпoкcи-(4-бpoмфeнил ) -6-гидразинопиридазин . П р и м е р 5. 3-(2-)3-Трет-бутил амино-2-оксипропокси-(-6-фторфенил) -6-гйдразинопиридазин. I. Холодный раствор 2-фтор-6-метокситиобензола в эфире добавляют к холодному разбавленному бензольному раствору 1 -карбометоксипропионилхлорида и полученный комплекс разлагают раствором хлористого аммония, добавляя метиловый эфир 3-(2-фтор-6метоксибензоил) пропионовой кислоты. |, Метиловый эфир 3-(Г -фтор-6-метоксибензоил)пропионовой кислоты диметилируют хлористым алюминием в хлорбензоле и выделяют 3-(2-фтор-6оксибензоил)пропионовую кислоту. Ш, Из 3-(2-фтор-6-оксибензоил) пропионовой кислоты реакциями, описа ньми в примерах 1 (I-H) и 2 (l-l), получают целевое соединение. П р и м е р 6. 6-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-трифтор|метилфенил)-3-гидразинопиридазин. ; Т, Раствор 2-метокси-З-трифторметилфениллития в эфире добавляют к хо.лодному перемешиваемому раствору N-метилсукцинимида в бензоле. Полученную смесь оставляют стоять всю ночь, а затем разлагают раствором хлористого аммония и получают N-метиловый эфир 3-(2-метокси-З-трифторметилбензоил) пропионамид. Д. №-метил 3- (2-метокси-5-трифторметилбензоил ) пропионамид деметилируют бромистым водородом в уксусной кислоте .и выделяют 3-2-окси-5-трифторметилбензоил ) пропионовую кислоту. Ш. Из 3- (2-окси-З-трифторметилбензоил ) пропионовой кислоты аналогично реакциям, описанным, в примерах 1 (l-U) и 2 (1-Vj) получают целевое , соединение. Пример7. 6-(2-) 3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-4-мет6ксифейил )3-гидразкнопиридазин. а)I. Смесь З-хлор-6- (2,4-диоксифенил) пиридазина (4,0 г; 0,18 моль) диметш1сульфата (2,55 г, 0,0201 моль) карбоната калия (10,0 г, 0,072 моль) и сухого ацетона (100 мл)перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют и неорганический остаток промывают дополнительным количеством ацетона. После упаривания объединенных фильтратов получают коричневый остаток, который экстрагируют разбавленным раствором гидроокиси натрия. Водный экстракт промывают дихлорметаном, обрабатывают древесным углем. Фильтруют и подкисляют. Полученный осадок фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Получают З-хлор-6-(2-окси-4-метоксифенил) пиридазин (2,2 г : 49%; Т.пл, 156-157с .. I. Перемешиваемый раствор З-хлор-6(2-окси-4-метоксифеНИЛ)пиридазина (2,0 rjO,0085 моль) и метилата натрия (5,0 г; 0,093 моль) в сухом метаноле ( 50 мл )нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем к красной реакционной смеси добавляют ледяную уксусную кислоту (5,5 мл; 0,096 моль) и полученную суспензию упаривают досуха. К остатку добавляют воду, собирают сырой продукт, промывают водой и сушат. б-( 2-окси-4-метоксифенихО -3-метоксипиридазин кристаллизуют из метанола (1,6 г-, 80%; Т.пл. 136-137 С ), Щ, Хорошо перемешиваемую смесь 6-( 2 юкси-4-метоксифенил )-3-метоксипирида эина (1,3 г; 0,0056 моль) , эпибромгидрина, 0,8 г , 0,028 моль ), карбоната калия (5,0 г; 0,036 моль) и сухого бутан-2-она (бО мл нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Отфильтрованный раствор упаривают , оставшееся красное масло очищгиот на кремнеземной силикагелевой колонке при элюировании смесями дихлорметана и метанола. При перекристаллизации из эфира получают 6- (2- ) 2,3-эпоксипроп6кс1и (-4-метоксифенил} -3-метоксипиридазина (0,8 г , Т.пл. 83-В4°С). Wi Раствор 6-(2-)2,3-эпоксипропокси (-4-метоксифенил)-3-метоксипиридазина. (О,7 г; 0,0024 моль), третбутиламина (10,0 мл , 0,093 моль) в метаноле (20 мл) составляют стоят при комнатной температуре в течение 24 ч. После упаривания растворителя и кристаллизации остатка из этилацетата получают 6-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метоксифенил)-3-метоксипиридазин (0,62 г; 70%i Т.пл. 114-116°С . 5. Перемешиваемая смесь 6-(27)3-. -трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метоксифвнил)-3-метоксипиридазина (0,36 г; 0,001 моль), и гидразингидрата (8 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток гидразингидрата удаляют при пониженном давлении и 6-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метоксифенил ) -3-гидразинпиридазин выделяют кристаллизацией из смеси этанола и эфира. в) 1. Перемешиваемая смесь 6-хлор3-(2-окси-4-метоксифенил) пиридазина (0,1 моль), карбоната калия (0,3 мол и эпибромгидрина (0,4 моль) в бу тан- 2-оне нагревается с обратным холодильником в течение ночи. Отфильтрованный раствор упаривают и получают масло, которое очищается на хроматографической колонке, замененной силикагелем, смесью хлороформа и метанола. Получа1от 6-хлор-З- (2-) 2 ,3-эпоксипропокс ) пиридазин. Тг Раствор 6-хлор-З-(2-)2,3-эпокс пропокси(-4-метоксифенол) пиридазин (0,05 моль) и трет-бутиламина (0,5 моль) в метаноле оставляют: стоять при комнатной температуре в течение 40 ч. Упаривание реакционне смеси дает 6-хлор-З-(2-)З-трет-бутиламино- 2-оксипропокси-(4-метокси фенил) пиридазин. §. Смесь 6-хлор-З-(2-) 3-трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-метоксифени пиридазина и гидразингидрата в эта ноле нагревается с обратньдм холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Упаривание реакционной смеси при пониженном давлении дает целевое соединение. с)Т,Смесь 3-(2-)3-трет-бутиламино2-оксипропокси (-4-метоксифенил)-6хлорпиридазина, трет-бутилкарбазата и 1,8-бис-(диметиламино) нафталина нагревают в течение 2 ч, получая 3-(2-)З-трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-метоксифенил)-6-(2-Трет-бутилоксикарбонилгидразино) пиридазин. , 3-(2-)З-Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-4-метоксифенил)-6-метоксипиридазин нагревают с трет-бутилкарбазатом, получая 3-(2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (-4-метоксифенил -6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино) пиридазин. Т|. 3- (2-)3- Трет-бутиламино-2-оксипропокси(-4-метоксифенил)-6-(2-третбутилоксикарбонилгидразино) пиридазин (0,01 моль) обрабатывают разбавленной серной кислотой (0,01 моль) и раствор упаривают досуха, получая целевое соединение в виде сульфатной соли. d) 1.Смесь 6-хлор-З-(2-окси-4-метоксифенил) пиридазина, трет-бутилкарбазата и 1,8 -бис-(диметиламино) нафталина нагревают в течение 2 ч получая 6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино)-3-(2-окси-4-метоксифенил) пиридазин. Ti... Смесь 6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино)-3-(2-окси-4-метоксифенил) пиридазина, эпибромгидрина,карбоната калия и бутан-2-она нагревают с обратным холодильником сутки. Упаривание отфильтрованного раствора дает масло, которое очищают при элюировании дихлорметана и метанола на колонке, заполненной силикагелем, получая 6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино) 3-(2-) 2,3-эпoкcипpoпoкcи(-4-мeтoкcифeнил) пиридазин. Ш. Раствор 6-(2-трет-бутилоксикарбонилгидразино)-3-(2-)2,3-эпоксипропокси (-4-метоксифенил) пиридазина и трет-бутиламина в метаноле оставляют стоять при комнатной температуре в течение 48 ч. Упаривание реакционной смеси дает 3-(2-)3-тpeт-вyтилaминo-2-oкcипpoпoкcи (-4-метоксифенил) -6- (2-трет-бутилоксикарбонилгидразино) пиридазин. Пример8. 3-(4-Аллилокси-2-) 3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (фенил )-6-гидразинопиридазин. 1. З-Хлор-6-(2,4-диоксифенил) пиридазин вводят в реакцию с бромистым аллилом в условиях, аналогичных примеру 7а (1), получая 6-(4-аллилокси-2-оксифенил)-3-хлорпиридазин. Q. 6-(4-Аллилокси-2-оксифенил)-3-хлорпиридазин применяют в реакциях, описанных в примере 7в (Т-Ш) и получают целевое соединение.

П р и м е р 9. 3-(2-)3 Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-4-оксифенил-6-гидразинопиридазин.

Т З-ХлЬр-6-(2,4-диоксифенил)-пиридазин (1 моль) обрабатывают этилхлорформиатом (1,1 моль) в пиридине, получая 3-хлор-б-(4-этoкcикapбoнилoкcи-2-OKcифeнил) -пиридазин .

О З-Хлор-6-(4-этоксикарбонилокси -2-оксифенил)-пиридазин -применяют в реакциях, описанных в примере 7в (l-li продукт растворяют в разбавленном растворе гидроокиси натрия, и полученный раствор обрабатываюткислотой получая 3-(2-)З-трет-бутиламино-2-оксипропокси (-4-оксифенил)-б-хлорпиридазин.

№. 3- (2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси-(4-оксифенил)-6-хлорпиридазин вводят в реакцию с гидразингидратом в условиях аналогичных примеру 7в (Ш), получая целевое соединение.

пЪ и м е р 10. 3-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-6-метоксифенил )-б-гидразинопиридазин. Т. Раствор 1,3-диметоксибензола (89 мл 0,064 моль) в сухом тетрагидрофуране (480 мл) добавляют в течение 10 мин к перемешиваемому раствору н-бутиллития в гексане (350 мл,- 0,6 моль) в атмосфере азота Раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании и добавляют по каплям раствор М-метил сукцинимида:. (77 г; 0,68 моль) в сухом тетрагидрофуране. Смесь нагревгист с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем оставляют стоять в течение ночи. Поверхностный слой декантируют, а остаток гидролизуют 26%-HtM водным раствором хлористого аммония (280 мл) и экстрагируют хлороформом. Промытый и высушенный экстракт упаривают, а остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают N-метил 3-(2,б-диметрксибенэоил) пропионамид (15 г, 10%, Т.пл. .

Найдено,: С 62,18; н 6,73, N 5,5

С „ N0

Вычислено,%: С 62,14; Н 6,82, N 5,57.

Jl, N-метил 3-(2,6-диметоксибензоил пропионамид диметилируют хлористым аммонием в хлорбензоле, получая N-метил-3-(2-окси-6-метоксибензоил) пропионамид, с Т.пл. , который может быть также получен из побочного продукта - N-метил-342,6-диоксибензоил) пропионамида с помощью селективного метилирования йодистым метилом и карбонатом калия в ацетоне р. Путем подвержения N-метил-З(2-окси-6-метоксибензоил) пропионамида ряду реакций, аналогичных описанным в примерах 1 (I-H) и 2 (.1 41), может быть получено целевое соединение.

П р и м е р 11. 3-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-5-цианофе- нил)-6-гидрази опиридазин.

X. Хлористый алюминий (148 г; 1,11 моль) добавляют к леремешиваемому раствору 4-цианофенола (44 г; 0,37 моль), янтарного ангидрида (33,3 г; 0,33 моль) и сим.-тетрахлорэтана (260 мл), смесь нагревают при 135 С в течение 2 ч. Полученный комплекс разлагают прибавлением

0 льда и соляной кислоты и 3- (5-цианог2-оксибензоил) пропионовую кислоту I выделяют обЬ1чными приемами. 1. 3-(5-Циано-2-оксибензоил) пропионовую кислоту подвергает реакциям,

5 описанным в примерах 1 (I-H) и 2 (I-H)) получая 6-(2-) 2-трет-бутиламино-2-оксипропокси (-5-цианофенил)-4,5дигидро-3-(2Н)-пиридазинон.

§. Смесь 6-(i-)3-трет-бутиламино-2-оксиг1ропокси(-5-цианофенил)-4 ,50дигидро-3(2Н)-пиридазинона и хлорамила нагревается с обратным холодильником в н-бутаноле, давая 6-(2-) -З-трет-бутиламино-2-оксипропокси(-5- цианофенил)-3- (2Н)-пиридазинон.

5 IV- 6-(2-)З-Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-5-цианофеннл)-3(2Н)-пиридазинон ацетилируется смесью уксусного ангидрида и карбоната калия, давая 6-(2-)2-ацетокси-3-Н-ацетил0-трет-бутиламинопрюпокси-(5-цианофенил )-3- (2Н)-пиридазинон.

, Из 6-(2-)2-ацетокси-3-М-ацетил-трет-бутиламино-пропокси(-5-цианофенил)-3 (2Н)пиридазинона аналоги чно

5 реакциям, описанным в примере 2 ()г может быть получено целевое соединение.

Пример 12. 3-(5-Карбоксамидометил-2-)2-окси-З-изопропиламинопропокси(фенил)-б-гидразинопиридазин.

1. 4-оксибензилцианид подвергают реакции с янтарным ангидридом и хлористым алюминием аналогично способу, описанному в примере 2 (1) и

5 получают 3-(5-циклометил-2-оксибензоил)пропионовую кислоту.

П. 3-(5-Цианометил-2-оксибензоил) пропионовая кислота подвергается реакциям, описанным в примере 1 (l-VJ) .

O Получают 6-(5-цианометил-2-)2-окси-3-изопропиламинопропокси (фенил)-3 (2Н)-пиридазинтион.

tji.6- (5-Цианометил-2)2-окси-3-изопропиламинопропокси(фенил)-3(2Н)-пири5дазинтион растворяют в холодной концентрированной серной- кислоте, раствор выливают в ледяную воду и нейтрализуют. Получают 6-(5-карбоксамидоэметил-2-)2-окси-З-изопропиламинопропокси(фенил)-3(2Н)-пирилазинтион.

W. Смесь 6-(5-карбоксамидометйл-2-) 2-окси-З-изопропиламинопропокси(фенил )-3 (2Н)-пиридазинтиона, гидразингидрата и этанола нагревают с обратным холодильником, упаривают при поиженном давлении и получают целевое оединение.

Пример 13. 3-(5-АМИНО-2-)3рет-бутиламино-З-оксипропокси фенил 6-гидразинопиридазнн

Г.Азотную кислоту (плот. 1,52; 0 мл) добавляют по каплям к перемеиваемой суспензии 3-(2- оксибензоил) ропионовой кислоты (30 г; 0,155 моль) ледяной уксусной кислоте (250 мл) ри 5-10Ос. Температуру медленно овышают до ЗО-ЗБ с, а так как реак ия экзотермическая, реакционную Maqсу охлаждают так, чтобы температура не .повышалась больше . Полученный раствор перемешивают в течение. 60 мин, а затем вьгливают в ледяную воду (750 мл). Желтый осадок неочищенной смеси 3-(2-окси-5-нитробензоил)пропионовой кислоты и 3-(2-окси5-нитробензоил) пропионовой кислоты промывают водой и сушат (36,0 г; 97%; Т.пл. 152-156°С). Найдено: М 239 С,о H,NOt,

Вычислено,: М 239.

1/. Вышеуказанную смесь кислот (60 г; 0,25 моль)растворяют в сухом метаноле (800 мл) и газообразный хлористый водород пропускают через слабо кипящий раствор в течение 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в. хлороформе (200 мл),промывают водным б карбонатом натрия (200 мл) и водой. Высушенный раствор упаривают при пониженном давлении и получают твердое вещество (55 г),которое разделяют на изомеры на колонке, заполненной силикагелем при элюировании смесью хлороформа и метанола. Метило вый эфир 3-(2-окси-5-нитробензоил)-пропионовой кислоты(25,3 г, 40%), кристаллизуется из четыреххлористого углерода в виде игл (Т.пл. 90-93с) . Найдено,%: С 52,1б;Н 4,3б, N 9,38. .

Cyf Н„ NOe,

Вьзчислено,%: С 52,17, Н 4,38; N 53, М 253.

{(.Метиловый эфир 3-(2-окси-5-нитробензоил)пропионовой кислоты (15,0 rj 0,75 моль) растворяют в растворе гидроокиси натрия (2 N; 600 мл) и нагревают на паровой бане втечение 1 ч. После подкисления , охлажденного раствора разбавленной сол)|рой кислотой получают 3-(2-окси5-нитробензоил) пропионовую кислоту, которуют промывают водой, затем сушат (17,4 г; 97%; Т.пл. 175178°С).

1У 3-(2-Окси-5-нитробензоил)пропионовую кислоту (5,5 rj 0,023 моль) растворяют в гидроокиси аммония (5 мл) и добавляют к перемешиваемому кипящему раствору гепта-гидрат сульфата железа (45 г; 0,161 моль) в воде (200 мл).Перемешивание при нагревании с обратным холодильником продолжают в течение еще 1 ч добавляют раствор гидроокиси аммония до рН 9, смесь фильтруют и упаривают досуха. Твердый остаток кристаллизуют из этанола и получают бледно-желтые иглы 3 -(5-амино-2-оксибензоил) пропионовой кислоты (2,2 г , 46%. Т.пл. 158-160°С .

Найдено: .

Сю Я Вычислено: М 209.

у. Раствор гидроокиси натрия (0,2) добавляют к.3-(5-амино-2-оксибеизоил) пропионовой кислоте (2,4 г, 0,0115 моль) до тех пор, пока твердое вещество не растворится. Затем быстро добавляют уксусный ангидрид (3,0 мл), поддерживая рН 10 и температуру 10-15 0 при энергичном перемешивании, после чего рН устанавливается 4-5. Масса выдерживается при перемешивании в течение 1 ч.

Осадок фильтруют, промывают водой 5 и при упаривании фильтрата получают еще осадок. Объединенные твердые вещества перекристаллизовывают из этанола и получают 3-(5-aцeтaмидo-2oкcибeнзoил ) . пропионовую кислоту 0 (2,2 г; 76%j Т.пл. 205-2060С).

Найдено,%: С 57,13, Н 5,25, N 5,57, .

Вычислено,%: С 57,37 Н 5,2Z; 5 N 5,58, М 251.

1. Газообразный хлористый водород пропускают через слабо кипящий раствор 3-(5-ацетамидо-2-оксибензоил) пропионовой кислоты (1,2 г; 0 0,0048 моль) в сухом метаноле

(20 мл) до тех пор, пока не завершится этерификация. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт

5 промывают раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, растворитель отгоняют и получают метилэвый эфир 3-(5-ацетамидо-2-оксибензоил)пропионовой кислоты (0,75 г; 59%, Т.пл.

0 145-147 0).

Найдено: М 265.. С Н,5 NOg Вычислено: М 265. VI/, Метиловый эфир 3-(5-ацетамидо-2,„ -сэксибензоил) пропионовой кислоты

(0,75 г, 0,0028 моль), безводный

карбонат калия (0,39 г, 0,0028 моль), эпибромгидрин (О,/а г , 0,00565 моль) и сухой этилметилкетон (20 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь

охлаждают, примеси фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении до масла, которое очищают, хрюматографируя на колонке, за65 ггопненной силикагелем. Элюентсмесь хлороформа и метанола. Выход эфира 3- (5-ацетамидО-2-)2,3эпоксипропокси (-бензоил) пропионовой кислоты 0,52 г;57%, Т.пл. 8487«С...

Найдено: М 321v Ч N0 Вычислено: М 321.

У|||. Раствор метилового эфира 3-(5 ацетамидо-2-)2,3-эпоксипропокси (бензоил) пропионовой кислоты (0,52 г; 0,0016 моль), трет-бутиламина (20 мл) и метанола (10 мл.) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают и получают масло, которое растворяют в этаноле и обрабатывают эфиром. Выход метилового эфира 3-(5-ацетамидо-2)-З-трет-бутиламино-2-оксипропокси(бензоил)-пропионовой кислоты 0,21 Г , 33%; Т.пл. 127-128°С. Найдено: ..

-го ъо Вычислено: М 394,

lj(. Гидразингидрат (0,0785 мл 0,00157 моль) добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 3- (5-аи,етамидо-2-) 3-трет-бутиламино-2-оксипропокси( бензоил)пропионовой кислоты (0,21 г; 0,005 моль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Остаток после упаривания обрабатывают избытком раствора бикарбоната натрия, затем раствор снова упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дихлорметаном, экстракт высушивают и упаривают досуха. Водны раствор остатка промывают двумя небольшими порциями дихлорметана, а затем упаривают и получают маслянистый остаток, который обрабатывают этилацетатом. Выход 6-(5-ацетамидо-2-)З-трет-бутиламино-2-оксипропокси (фенил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон а 0,16 г; 80%; Т.пл. 165-163с. X. 6-(5-Ацетамидо-2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(фенил)-4,5-дигидро-З (2Н)пиридазинон обрабатывают хлоранилом в кипящем бутаноле и получают 6-(5-ацетамидо-2-)3-трет-бутнЛамино-2-оксипропокси (-фенил) 3-2Н-пиридазинон.

. Раствор 6-(5-ацетамидо-2-) 3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(фени -3(2Н)-пиридазина в уксусном ангидриде, содержащем карбонат калия, нагревают на паровой бане в течение 1 ч и получают 6-(5-ацетамидо-2-) 2-ацетокси-3-М-ацетил-трет-бутил-у амино(фенил)-3-(2Н)-пиридазинон.

XII. Перемешиваемая смесь 6-(5-ацетамидо-2-)2-ацетокси-3-Н-ацетил-тре-бутиламино(фенил)-3(2Н)-пиридазинона, пятисернистого фосфора и пиридина нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч и реакционную смесь упаривают при пониженном

давлении. Целевой продукт очищают элюированием смесью дихлорметана и метанола с колонки, заполненной силикагелем и получают гмесь 6-(5-ацета.1идо-2- (2-ацетокси-3-Ы-ацетилJ трет-бутиламино (фенил)-3 (2Н)-пиридазинтиона и 6-(2Н)2-ацетокси-3-ыацетил-трет-бутиламино-5-тиоацетамидо(фенил)-3(2Н)-пиридазинтиона.

Xjll. Гидрюлиз двух фракций со стадии Q Xjl гидроокисью натрия в кипящем метаноле с последующей нейтрализацией и упариванием реакционной смеси дает 6-(5-амино-2-)З-трет-бутиламино-2оксипропокси,(фенил)-3(2Н)-пиридазинти н.

5 XJV, Реакция 6-(5-амино-2-) 3-третбутиламино-2-оксипропокси(фенил)-3(2Н)пиридазинтиона с гидразингидратом в условиях, описанных в примере 2 (Vi) дает целевое соединение.

0 Пример 14. 3-(5-Ацетамидо-2-) 3 -трет-бутиламино-3-оксипропокси () -6-гидразинопиридазин.

I. При добавлении уксусного ангидрида к перемешиваемой суспензии 65 (5-амино-2-)З-трет-бутиламино-2-оксипропокси(фенил)-3(2Н)-пиридазинтиона в водном буферном растворе при рН 5,5 получают 6-(5-ацетамидо-2-)3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (фе нил)-3-(2Н)-пиридазинтион.

. Реакция 6-(5-ацетамидо-2-) 3-трет-бутйламино-2-оксипропокси(фенил )-3 (2Н )-пиридазинтиона с гидразингидратом в кипящем этаноле с 5 последующим упариванием реакционной смеси при пониженном давлении дает целевое соединение.

Пример 15. 6-гидразино-З-, 2-окси-З-изопропиламинопропокси)-3метиламино(фенил) пиридазин « I, 3-(5-АМИНО-2 ) 3-трет-бутиламино-2-оксипропокси (бензоил) пропионовая кислота, приготовленная с пoJиoщью гидролиза продукта примера 13 (VII) подвергается этерификации хлористым водородом в метаноле. После упаривания раствора при пониженном давлении получают остаток, который растворяют в минимальном количестве воды, раствой нейтрализуют карбонатом натрия 0 и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сушат, упаривают и получают метиловый эфир 3-(5 мино-2-)2-окси-З-изопропиламинопро5 покси (бензоил) пропноновой кислоты.

И. Раствор метилового эфира 3-(5амино-2-)2-окси-З-изопропиламинопропокси (бензоил пропионовой кислоты в дихлорметане обрабатывают избытком трифторуксусного ангидрида и 0 карбонатом калия. Смесь перемешивают до vex пор, пока реакция не завершится добавляют воду и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, 5 упаривают и получают метиловый эфир

3- (5-трифторацетиламино-2-)2-трифторaцeтoкcи-3-N-тpифтopaцeтилизoпpoпиламинопропокси(бензоил)-пропионовой кислоты.

Й|. Метиловый эфир 3-(5-трифторацетиламино-3-)2-трифторацетокси-3-М-трифторацетилизопропиламинопропокси(бензоил) пропионовой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с избытком йодистого метила и порошкообразной .гидроокисью калия в сухой системе. Йодистый метил и растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток нагревают в воде с обратным холодильником в течение 10 мин. Раствор нейтрализуют и упаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют горячим этанолом, экстракты упаривают при пониженном давлении и получают 3-(2-) 2-окси-З-изопропиламинопропокси(-5-) метиламино (бензоил) пропионовую кислоту.

iVi 3-(2) 2-Окси-3-изопропиламинопропокси (-5-)мегиламино (бензоил) пропионовую кислоту циклиауют по способу, описанному в примере 13(IX), и получают 6-(2-) 2-окси-З-изопропилг минопропокси (-5-)метиламино (фенил )-4,5-дигидро-З-(2Н)-пиридазинои. }i. 6-(2-)2-Oкcи-3-изoпpoпилaминoпpoпoкcи (-5-)метиламино (фенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон обрабатывают уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 14 (Х) и получают б- (5-Н-ацвтил)метиламино(-2-) 2-окси-З-изопропиламинопропокси (фенил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон.

Y. 6- (5-N-aцeтил)мeтилaминo (-2-) 2-окси-З-изопропиламинопропокси(фенил)-4,5-дигидро-З- (2Н)Пиридазинон применяют в ряде ре акций, описанных в примере 13 (-KiV) и получают целевое соединение.

П р и м е р 16. 3-(2-)3 Трет-бутиламино-2-оксипропокси(-5-нитрофенил)-6-гидразинопиридазин.

3- (2-окси-5-нитробензоил) пропионата метила, приготовленного, как в примере 13 (Ц) подвергают ряду реакций,описанных в примере 1 (Ц) и 2 (I-YI) и получают целевое соедигнекие.

П р и м е р 17. 3-(2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропоксл(-5-диметиламинофенил)-6-гндразинопиридазин.

J. Перемешиваемая смесь 6-(2-) -2-ацетокси-3-Н-ацетил-трет бутиламинопропокси (-.5-нитрофенил) -3- (2Н) пиридазинона (из примера 16), этанола, циклогексана и 10% паллешия - на древесном угле нагревается с обратным холодильником в течение 16 ч,при этом получают б-(5-амино-2-)2-ацеТокси-3-Н-ацетил-трет-бутиламинопропохси (фенил)-Зт(2Н) пиридазинон.

Ti. 6- (5- (АМИНО-2-) 2-ацетокси-3-Н3-ацетил-трет-бутиламинопропокси(фенил)3-(2Н)-пиридазинон обрабатывают диметилсульфатом и ацетатом натрия в водном этаноле и получают

6-(2-)2-ацетокси-3-м-ацетил-трет-бутиламинопропокси(-5-диметиламин6фе.нил)-3 (2Н) пиридазинон. ill 6-(2-) 2-aцeтoкcи-3-N-aцeтил-тpeтбутиламииопропокси- (5-диметиламинофенил)-3(2Н)-пиридаэинон подвергаю ряду реакций, аналогичных описанным в примере 2 (), и получают целевое соединение.

Пример 18. 3-(2-) 3-Трет-бу.тиламино-2-оксипропокси(-5-карбокс амидофенил)-6-гидразинопирйдазин. Т. Хлористый алюминий добавляют к перемешиваемой смеси 2- (4-окснфенил ацетамидо, янтарного ангидрида в сим. тетрахлорметана и смесь нагревают при 135®С в течение 2 ч. Полученный комплекс разлагают смесью льд и соляной кислоты, растворитель отгоняется с паром и получают 3-(3-карбОКСИП1ХЭПИОНИЛ)-4-оксибензойную кислоту.

Ё. 3-(3-карбоксипропионил)-4-оксибензойную кислоту подвергают этерефикации смесью метанола и хлористого водорода и получают метиловый эфир 3-(3-карбоксипропйонил)-4-оксибензойной кислоты.

Д. Метиловый эфир 3-(3-карбометокспропионил)-4-оксибензойной кислоты подвергают ряду реакций, описанных в примерах 1 (U) и 2 (1) и получают метиловый эфир 4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-3-(3-карбомеуоксипропнонил) бензойной кислоты fV Метиловый эфир 4-(3-трет-бутил-ь амино-2-оксипропокси)-3-(3-карбометоксипропионил) бензойной кислоты нагревают с разветвленным раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока не завершя.ся гидролиз. Раствор нейтрализуют уксусной кислотой, затем упаривают при пониженном давлении и остатокэкстрагируют этанолом. После упаривания экстрактов получаю 4-(З-трет-бутиламино-2-окснпропокси) -3-(3-карбоксипропионил) бензойную кислоту,

V. Раствор эквимолекулярных количеств 4- (З-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-3-(3-карбоксипропионил) бензойной кислоты и гидразингидрата в воде нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель отгоняют в -,кууме и получают 4-(З-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-3-(1,4,5,6-тетрагидро-6окси-3-пиридазинил) бензойную кислоту.

ф. Смесь 4-(З-трет-бутиламино-2оксипропоксн)-3-(1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-З-пиридазинил) бензойной кислоты, хлоранила и п-бутанола нагревают с обратным холодильником и получают 4-(З-трет-бутиламино-2С ксипропоксй)-3- (1,2-дигидро-б-OKQp-3-пиридаэинил бензойную кисло Vji. 4- (З-трет-бутиламино-2-оксипр покси)-3-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пири дазинил) бензойную кислоту подверга этерификации смесью этанола и хлори того водорода и получают этиловый эфир 4- (З-трет-бутиламино-2-оксипро покси -3- (1,6-дигидро-6-оксо-3-пири дазинил ) бензойной кислоты. yiu. Этиловый эфир 4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-3-(1,6-дигидр 6-оксо-З-пиридазинил) бензойной кис лоты обрабатывают уксусным ангидридом в присутствии карбоната калия и получают этиловый эфир 4-(2-ацетокс 3-N-aцeтил-тpeт-бyтил-aминoпpoпoкcи 3- (1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинил бек зойной кислоты. X. Этиловый эфир 4- 2-ацетокс1}ЬЗМ-ацетил-трёт-бутил-аминопропокси3- {1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридаэинил бензойной кислоты подвергают ряду реакций, аналогичных описанным в примере 2 (lY-) и получают 4- 3 рет-бутиламино-2-оксипЕЮПокси)-3(1,6-дигидро-6-тионо-3-пиридазинил) бензойную кислоту. . 4- (З-трет-бутиламино-2-оксипро покси )-3- (l,6-дигидро-б-тионо-З-пиридазинил) бензойную кислоту обрабатывают гидразингидратом в кипящем этаноле. Раствор упаривают при пони женном давлении, а остаток обрабатывают трет-бутил-азидоформиатом в пиридине. После упаривания остаток нагревают с обратным холодильником в ацетоне, полученную смесь упаривают при пониженном давлении и полу чают 4-(З-трет-бутиламино-2-оксипропокси -З- (б-)2-трет-бутилоксикарбонилгидразино (-3-пиpидaзини бен зойную кислоту. . Раствор 4- (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси) -3- (6- 2-трет-бутилоксикарбонилгидразино -3-пиридазинил бензойной кислоты и аммиака в диоксане обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом и получают 3-(2-)3.трет-бутипамино-2-оксипропокси (5-карбоксамидофенил)-6-трет-бутилоксикарбонилгидразинопиридазин. XJI. 3-(2-)3-Tpeт-бyтилaмикo-2-oкcипpoпoкcи (-5-карбоксамидофенил (б-)2-трет-бутилоксикарбонилгидразинопиридазин обрабатывают эквимолекулярным количеством разбавленной серной кислоты и получают сульфат целевого соединения. П р и м е р 19. 3-(2-) 3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси (-5-фторфени -6-гидразинопиридазин. 4-фторбензол подвергают ряду реа ций, аналогичных описанным в примеpax 2 (I), 1 (1-Ю,2 (1-13/) и получают целевое соединение. Пример 20. 3-(2-) 3-Трет-бутила1мино-2 оксипропокси(фенил) -4-метил б-гидразинопиридазкн1. Свежеприготовленный раствор хлоргидрата диметиламина (14,5 г; 0,18 моль) в 37%-ном водном растворе формальдегида (10,5 мл; 0,14 моль) оставляют стоять в течение 30 мин. Затем добавляют уксусный ангидрид (80,4 г/ 0,77 моль) ,и смесь перемешивают до тех пор, пока не получится прозрачный раствор. К раствору добавляют 2-бензилоксипропиофенон (28,8 г; 0,12 моль), перемешиваемую смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а а затем упаривают досуха. К остатку добавляют ацетон (75 мл), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин, растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают избытком разбавленного раствора гидроокиси натрия и полученное масло экстрагируют дихлорметаном (3x50 мл). Экстракт промывают водой, сушат, растворитель упаривают и получают неочищенную смесь (31,4 г) 1-(2-бензилоксифенил)-2-метил-2-пропен-1-она и N,N-диметил 2-(2-бензилоксибензоил) пропиламина в виде масла. Ц. Продукт стадии Т, описанной выше (23,2 г), цианид калия (9,13 г; 0,14 моль) и метанол (500 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и к остатку добавляют воду и дихлорметан. После отгонки растворителя из высушенного органического экстракта получают неочищенный 3-(2-бензилоксибензоил ) -бутиронитрил (20,3 г95%) в виде масла. Ш. Неочищенный нитрил стадии Ц (20,3 г; 0,073 моль) в 5N соляной кислоте (600 ) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После отгонки растворителя получают маслянистый остаток, из которого выделяют- 3-(2-оксибензоил) маслянистую кислоту в виде масла (8,6 г), которое кристаллизуют из циклогексана (5,2 г; Т. пл. 95-97с). 3-(2-Оксибензоил) масляную кислоту (4,0 г; 0,02 моль) подвергают этерефикации в метаноле по способу, описанному в примере 4 (Т) и получают метиловый эфир 3- (2-оксибензоил) масляной кислоты (4,0 г; 94%) в виде масла. V.Метиловый эфир 3-(2-оксибензоил) масляной кислоты (3,5 г) 0,016 моль) обрабатывают по способу, описанному в примере 4 (|) и получают метиловый эфир 3-(2-)2,3-эпоксипропокси (бензоил) масляной кислоты в виде масла (3,6 г, 86%). VI.Метиловый эфир 2-(2-) 2 , 3-эпоксипропокси (бензоил) масляной кислоты j

(2,4 г, 0,009 моль)обрабатывают по пособу, описанному в примере 4 (Щ)

и получают метиловый эфир 3-{2 /3-трет-бутиламино-2-оксипропокси(бензои/ масляной кислоты в виде асла. (2,7 г; 88%}VII. Метиловый эфир 3-(2-} 3-третбутиламино-2-оксипропокси (бензоил) асляной кислоты (2,2 г; 0,00б5моль циклиэуют по способу, описанному в примере 4 (V) продукт очищают с помощью хроматографии и получают 6- (2-)З-трет-бутиламино-2-оксипропокси (фенил)-5-метил-4,5-дигидро-3- (2Н)-пиридазинон.

Щ. б- (2-)3-Трет-бутиламино-2-оксипропокси(фенил)-5-метил-4,5 дигидро-3 (2н)-пиридазинон применяют в ряе реакций, аналогичных описанным в примере 2 (1I)U) и получают целевое соединение.

П р и м е р 21. 6-Гидраэино-З-(2-) 2-оксипропокси-З-фенилэтиламинопропокси (4-метоксифенил) пиридазин,

Т. б-Хлор-3- (2-/2,3-эпоксиПропокси (-4-метоксифенил)-пиридазин обрабатывают фенилэтиламином в кипящем метаноле в течение 30 мин, реакционную смесь упаривают и получают 6хлор-3-(2-)2-окси-3-фенилэтиламино пропокси (-4-метоксифенил) пиридазин. jt. 6-Хлор-З-(2-) 2-окси-З-фенилэтил-аминопропокси(-4-метоксифенил) пиридазин вводят в реакцию с гидразингидратом по способу, описанному в примере 7в (Ш)и получают целевое соединение.

П р и м е р 22. 4-{3-Трет-бутил-г амино-2-оксипропокси)-3-(б-гидразино-3-пиридазинил ) бензойная кислота, метиловый эфир.

4- (3-1рёт-бутиламино-2-оксипроиокси) -3- (б-) 2-трет-бутилоксикарбонилгидразино {-3-пиридазинил/ бензойную кислоту (из примера 18 (х) обрабатывают хлористым водородом в метаноле и получают хлоргидрат целевого соединения.

Пример 23. а Гидразингидрат (1,2 мл) прибавляют к перемешиваемой суспензии 3-(2-оксибензоил) пропионовой кислоты (З,1 г) в воде (20 мл} и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3/4 ч. Смесь разбавляют равным объемом воды, дают ей охладиться, фильтруют и получают б- (.1-оксифенил -4 ,5 Дигидро-3 (2Н)-пиридазинон (2,6 г), плавящийся при 211-212-с.

Ь) Натриевая соль 3 нитробензолсульфокислоты (2,96 г) и б (2-оксифенил -4,5-дигидро-З (2н}пиридазинон (2,5 г)прибавляются к перемешиваемому раствору гидрата окиси натрия (1,31 г} в воде (25 мл и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К теплому перемешиваемому раствору прибавляют уксусную кислоту до тех пор, пока не прекратится дальнейшее осаждение кристаллов и рН смеси не станет равно 9. Смесь фильтруют и получают б-(2-оксифенил)-3-{2Н)-пиридазинон {2,05 г), плавящегося при 287-292с. Проба, перекристаллизованная из 2-метоксиэтанола, плавится при 295299Рс.

с) Перемешиваемую смесь б-(2-оксифенил)-3-(2Н)-пиридазинона (30 г), уксусного ангидрида (90 мл) и пиридина (0,3 мл) нагревают на паровой бане в течение 85 мин. Остаток, полученный после выпаривания при пониженном давлении, обрабатывают метанолом {30 мл) и затем водой (10 мл). Твердое вещество фильтруют, промывают водным метанолом и получают 6-{2-ацетоксифенил)-3(2Н)-пиридазино (30,5 г; 83%), плавя111ийся при 179180,. Проба, перекристаллизованная из водного метанола, плавится при 182,5-184,sPc.

d)Перемешиваемую смесь 6-(2-ацетоксифенил)-3-С2И}пиридазинона (9 г и хлорокиси фосфора 36 мл) нагревают на водяной бане при 55 С в течение 35 мин и выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают льдом, твердое вещество собирают, промывают водой и получают 3н;2-ацетоксифенил)-б-хлорпиридазинон (9,27 г; 95%) плавящийся при 133135с. Проба, перекристаллизованная из этанола, плавится при 137-138с.

е). Перемешиваемую смесь 3-(2-ацетоксифенил -б-хлорпиридазина (9 г) и гидразингидрата (45 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Охладившийся раствор разбавляют равным объемом воды, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и получают количественный выход 3-гидразино-6-(2-оксифенил)-пиридазина, плавящегося при 184-186С. Проба, перекристаллизованная из этанола, плавится при 185-187 С. Гидрохлорид имеет Т.пл. 259-261 С (с разложением) .

f) Смесь З-гидразино-6-(2-оксифенил )-пиридазина (5,35 г соляной кислоты (15 мл) и ацетона (30 мл) нагревают до получения прозрачного раствора, который затем разбавляют водой (60 мл). Прибавляют раствор карбоната натрия до рН 8, полученное твердое вещество собирают и промывают . Получают 3- (2-оксифенил)-б-(изопропилиденгидразино)-пиридазин (5,87 г; 92%; Т.пл. 230-23100) .Проба, перекристаллизозания из этанола, Г7лавится при 234,5-235 5 0.

g , h) 3- (2-Оксифэнил)-6-(изопропилиденгидразино)-пирида- ин (1,2 г-) прибавляют к переме1 ;ивлемог; см(,си

гидрида натрия (0,26 г; 50%-ный, в масле) и диметилформамида (5 мл). По прошествии 30 мин прибавляют эпибромгидрин (1,7 мл), смесь перемешивают в течение 4,5 ч и затем выливают в воду (20 мл). Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают методом колоночной хроматографии, получают 3-(2-)2,3-эпоксипропокси (-фенил)-6-(изопропилиден-гидраэино) пиридаэин; который реагирует с избытком трет-бутиламина в метаноле, давая 3-(2-)3-трет-6утиламиио-2-оксипропокси (-фенил)-б- изопропилиденгидразино ) -пиридазин, плавящийся при 98-101 с.

i) Смесь 3-(2-)3-трет-бутиламино,-2-оксипропокси (-фенил -6-(изопропилденгидраэино )-пиридазниа (1,5 г) и 15%-ной соляной кислоты 20 мл перегоняют в течение 1ч в струе азота при поддержании того же объема путем дополнительного прибавления 15%-ной соляной кислоты. Раствор выпаривают при пониженном давлении, остаток растирают с н-пропанолом и получают 3-(2-) З-трет-бутиламино-2-оксипропокси (-фенил)-6-гидразинопнрндаз в в форме тригидрохлорида, плавяв гося при 198-201 С.

Пример 24. 1 Гидразингидрат (1,2 мл)прибавляют к перемешиваемой суспензии 3-(2-оксибензоил) пропионовой кислоты (3,1 г) в воде (20 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником s течение 3/4 ч. Смесь разбавляют рг1виым объемом воды, дают ей охладиться, фильтруют и получают 6-(2-оксифенил}-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (2,бг Т.пл. 211-212°С).

Д. Натриевую соль 3-нитробензолсульфокислоты (2,96 г) и 6-(2-оксифенил ) -4 ,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (2,5 г)прибавляют к перемешиваемому раствору гидрата окиси натрия (1,31г в воде (25 мл) и смесь нагреважз(Т при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К теплому перемешиваемому раствору прибавляют уксусную кислоту до тех пор, пока не прекратится дальнейшее осаждение кристаллов и рК смеси не станет равно 9. Смесь фильтруют и получают 6-(2-оксифенил)-3(2Н)-пиридазинон (2,05 г), плавящийся при 287292с. Проба, перекристаллизованная из 2-метокси-этанола, плавится при 295-299°С.

Ш. Смесь 6-(2-оксифенил)-3-(2Н).пиридазинона (20 г), уксусного ангидрида (60 мл) и пиридина (10 капель) нагревают и перемешивают на паровой бане в течение 1 3/4 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении и

остаточное масло обрабатывают водой (J.OO мл), метанолом (10 мл) и кристаллизуют 6- 2-ацетоксифенил)-3-(2Н) пиридазинон 22,7 г), пхавящийся при 181-183,, Проба, перекристаллизованная из 50%-ного водного этанола, плавится при 182,5-184,5°С.

iy. Смесь 6-(2-ацетоксифенил)-3 (2Н).-пиридазинона (22,4 г)и хлорокиси фосфора (90 мл) перемешивают и нагревают при 55-60 С в течение 40 мин.

Хлорокись фосфора удаляют при пониженном давлении, при 50с и остаточное масло выливают на лед (200 г). Смесь оставляют на ночь при , фильтруют и получают З-хлор-6-(2

ацетоксифенил)-пиридазин (23,1 г), плавящийся при 131-133,5с. Проба, парекристаллизованная из этанола, плавится при 137-138 с.

. Смесь З-хлор-6-(2-ацетокси-фенил)-пиридазина (23,1 г), водного раствора гидрата окиси натрия (2N , 56 мл) и этанола (10 Nm) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют равным объемом воды, устанавливают величину при помощи концентрированной соляной кислоты, фильтруют и получают З-хлор-6-(2,2-оксифенил)-пиридазин (18,7 г), плавящийся при 187,5-188,5С

про&а, перекристаллизованная из этанола, плавится при 187,5-188,.

fi. Смесь З-хлор-6-(2-оксифенил )-пиридазина (2,69 г), эпибромгидрина (4,5 мл), безводного карбоната калия (3,6 г) и безводного бутан-2-она (100 мл) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха .остаток дважды перекристаллизовывают КЗ этанола и получают З-хлор-6-(2-эпоксипропоксифенил)-пиридазин й,49 г), плавящийся при 118-119°С.

Х1. Смесь З-хлор-6- (2-эпоксипропоксифенил)-пиридазина (0,7 г), метанола (7 мл) и трет-бутиламина (1,7 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником

в течение 1 1/4 часа. Смесь выпаривают при пониженном давлении и 50с, остаток перекристаллизовывают из толуола и получают З-хлор-6-(2-)3-третбутиламино-2-оксипропскси-(фенил)пиридазин (1,28 г), плавящийся при 136,5-137,, Этот продукт обрабатывают соляной кислотой (1,ON , 3,62 мл), раствор экстрагируют дихлорметаном, водный раствор выпаривают при пониженном давлении, остаток

перекристаллизовывают из этанола

диэтилового эфира и получают 3-хлор-6-(2-)З-трет-бутиламино-2-оксипропокси (-фенил)-пиридазина в форме гидрохлорида (1,2 г), плавящегося

при 193,5-194,50с.

Формула

изобретения

Способ получения гидразинопиридаэинов общей формулы Т fit

ОН

OCHj,CH-CHj-AH«3NHNHf

где две из групп R и R представляют собой атомы водорода, а третья группа представляет собой атом водорода, низший алкил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидрокснл низший алкокси-, низший алкиленокси низший гипкоксикарбонил, циано-, -CONHft, -CH CONHi, нитро-, амино-, низший а лканоиламино-i или ди (низший алкил}-амино;

R4 - водород или метил, RS - изопропил, третичный бутил или фенилэтил, отличающийся тем, что соединение общей формулы D

где R ,R(j,R н R имеют вышеуказанные значения; R представляет собой группу

-CHj-CH NHR

g, где Rg имеет вышеОН

указанные значения, или водород,или фенолзащитную группу, такую, как этоксикарбонильную группу, Z представляет собой меркапто, хлор, алкокси- или феноксигруппу, подвергают взаимодействию с гидразином или его защищенным производHfcw трет-бутилкарбазатом или гидразоном альдегида или кетона, при температуре 500-120 С и, если R обозначает атом водорода или фенол5 згицитную группу, последнюю удаляют и . RtH превращают в группу CH CHOHCH NHRgпутем последовательного взаимодействия с эпихлоргидрином или эпибромгидрином, а затем с RgNHa и полученный целевой продукт или вьаделяют, или, в случае необходимости, удаляют гидразинозащитную группу.

2.Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в среде растворителя, например этанола.

Истрчники информации, - принятые во внимание при экспертизе

1.Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. Мир, ч.1,с.504.