Способ получения пиридазинаминов, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, или их стереохимических изомеров, или их таутомеров Советский патент 1988 года по МПК C07D403/04 A61K31/501 A61P31/12 

(21)3867689/23-04

(22)22.03.85

(31)593444; 702772

(32)26.03.84; 15.02.85

(33)US

(46) 23.03.88. Бюл. № 11

(71)Жансен Фармасетика, Н.В. (BE)

(72)Раймонд Антуан Стокброекс, Марсель Йозеф Мария ван дер Аа, Йоаннес Иозефус Мария Виллемс

и Марсель Геребернус Мария Люикс

(53)547.852.2.07(088.8)

(56)Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии,-М.: Химия, 1968, с. 427.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНАМИ- НОВ ИЛИ ИХ.ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЖЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ТАУТОМЕРОВ.

(57)Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиридазинаминов формулы.

N-N CRN.

- CR

CR,

или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, или их стерерхимических изомеров, или их таутомеров, где R - водород, галоид, низший алкил, 1Н-имидазол-1-ил, низший алкокси, арилокси, низший алкил- тио- арилтио, окси, меркапто, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфо- нил, циано, низший алкоксикарбонйл, низший алкилкарбонил; R «j и R независимо друг от друга водород и низший алкил, или R и Rj образуют двухвалентный радикал формулы -СН СН - СН СН -J А - двухвалент СК,-С„Н,,- (d),

водорода в радикале ,,„, С.,

ный радикал формулы (а),

-с Н2„-ы(крс„н,- (ь), - с 2мC(Rj)R6 - (с) или C,H5.,R,C где один из атомов

Н,

или С„Н,2,может быть замещен низшим алкилом; тип- независимо друг от друга целые числа от 1 до 4 включительно, причем сумма тип равна 3,4 или 5; R4- - арил, пиримидинил, хино (BE) ЛИН, низший алкилкарбонил, арил-низ- ший алкил, пиридинил, незамещенный или замещенный цианогруппой или низшим алкилом, циклогексил, незамещен- ньй или замещенный цианогруппой или арилом; RS - водород, арил, окси, арилокси, низший алкил, низший алкокси замеп;енный морфолином, пирро- лидином или пиперидином,- ариламино, (арил) - (низший алкил)-амино, фенил- карбонилокси, арил - низший алкил- амино; RC - водород, низший алкил, арил, арил - низший алкил, арилкарбо- нил - низший алкил, арилкарбонил, арил - низший алкилкарбонил, амино- карбонил, индолил; R-, и Rg - независимо друг .от друга Н, низший алкил, арил, арил - низший алкил, где арил- фенил, незамещенный или замещенный заместителями числом до 3, каждьш из которых, может быть галоидом, низшим алкилом, трифторметилом, нитрогруппой, аминогруппо./ низшей алкокси- группой, оксигруппой, низшим алкок- сикарбонилом, тиенолом и нафталени- лом при условии, что i) если А - радикал формулы (с), а RJ является водородом, тогда RJ отличен от Н, окси- группы или низшего алкила, ii) если , RJ и R г водород, а А - радикал

СК,-С„Н,,- (d),

водорода в радикале ,,„, С.,

C(Rj)R6 - (с) или C,H5.,R,C где один из атомов

Н,

или С„Н,2,может быть замещен низшим алкилом; тип- независимо друг от друга целые числа от 1 до 4 включительно, причем сумма тип равна 3,4 или 5; R4- - арил, пиримидинил, хино ЛИН, низший алкилкарбонил, арил-низ- ший алкил, пиридинил, незамещенный или замещенный цианогруппой или низшим алкилом, циклогексил, незамещен- ньй или замещенный цианогруппой или арилом; RS - водород, арил, окси, арилокси, низший алкил, низший алкокси замеп;енный морфолином, пирро- лидином или пиперидином,- ариламино, (арил) - (низший алкил)-амино, фенил- карбонилокси, арил - низший алкил- амино; RC - водород, низший алкил, арил, арил - низший алкил, арилкарбо- нил - низший алкил, арилкарбонил, арил - низший алкилкарбонил, амино- карбонил, индолил; R-, и Rg - независимо друг .от друга Н, низший алкил, арил, арил - низший алкил, где арил- фенил, незамещенный или замещенный заместителями числом до 3, каждьш из которых, может быть галоидом, низшим алкилом, трифторметилом, нитрогрупСО

со 00

4

СО

оо

см

формулы (b), тогда R отличается от 3,3-дифенилпропила, iii) если R и R,, являются водородом, а А - радикал формулы (а), тогда Ry отличается от галоида, iv) если R,,- С1, R и R,- водород, а А - радикал формулы (Ь), тогда R отличается от 2-метоксифе- нила} v) если R i - С, а А --радикал формулы (Ь), тогда R отличен от ди- метоксифенилметила, диметоксифенил- этила, с -метилфенилэтила или (2-ме84198

тилфенил)метила. Цель - разработка способа получения новых соединений указанного класса, которые обладают противовирусной активностью. Получение их ведут алкилированием соответг ствующего амина галоидсодержащим пи- ридазином с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде, указанных солей, изомера или в виде таутомера. 5 табл.

. .1

Изобретение относится к способу получения новых пиридазинаминов, которые обладают противовирусной активностью и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых пиридазинаминов, обла- дающих противовирусной активностью, которая не. бьта известна в ряду пиридазинаминов.

Пример 1. Смесь 3,1 ч. 3,6- -дихлорпиридазина, 3 ч, 1-(2-фтор- фенил)пиперазина5 3,2 ч карбоната натрия,.0,1 ч. иодида калия и 72 ч. К,К-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 2 сут при 60°С. Реакционную смесь выпивают в воду. Осажденный продукт отфильтровывают и растворяют в трихлорметане. Органический слой осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очиш; ают фильтрованием ня силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 по объему) в качестве елюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2-окснбиспропана, получая 4,5 ч. (77%) 3-хлор-6- 4-(2- -фторфени л) -1 -пииеразинил 2-пиридази- на, т.пл. 148, (соединение 9).

В табл. 1 приведены обозначения радикалов R,. R и А в соединениях 1, полученных до методике, описанной в примере 1, и температуры плавления полученных соединений 1..

Пример 2, Смесь 2,7 ч. 3,6- -дифторпиридазина, 4,6 ч. 1,3-(три- фторметил)фенш1пиперазина, 3,2 ч. карбоната натрия и 90 ч. Н,М-диметил- формамида перемешивают в течение

12 ч, при . Реакционную смесь выливают в воду. Продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из 2-пропанола с получением 3ч. (46Х) 3-фтор-6- 4-(3-трифторметил)фенил - 1-пиперазинилпиридазина, т.пл. 131,5°С (соединение 24). Аналогично получают: (2,3-диметилфенил)-1-пипера- 0 зинил -6-фторпиридазин, т.пл.144, (соединение 25);

З-фтор-6- 4-( 3-ме тилфенил) -1 -пипе- разинил пиридазин; т.пл. 128, (со-- здинение 26);

,6-дигидро-4-(3-метилфенил)- -1(2Н)-пнридинил }-6-фторпиридазин, т.пл. 105,2°С (соединение 27).

Пример 3. Смесь 4,5 ч. 3,6- -д ихлорпиридазина, 5,2 ч. 1,2,3,6- 0 -тетрагидро-4-(3-метилфенил)пиридина, 5,3 ч. карбоната натрия и 72 ч, N,N- диметилформамида перемешивают и нагревают в течение .12 ч при 70 С. Реакционную смесь упаривают и к остатку добавляют воду; Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают фильтрованием на силикагеле с использованием смеси Трихлорметана и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток крис.таллизу- ют из 2-пропанола. Продукт- отфильтровывают и сушат, получая 2,1 ч (24%) 5 З-хлор-6- 3,6-дигидро-4-(3-метилфе- нил)-1(2Н)-пиридинил пиридазина; т.пл. 122,2°С (соединение 28).

В табл. 2 приведены обозначения - радикалов R , л А в соединениях, полу5

0

енных по методике, описанной и йриме- е 3, и температура плавления полученых соединений.

Аналогично примеру 3 получают таке этиловый эфир 4-(6-хлор-5-метил-3- -пиридазинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты, т.пл, 132, (соединение 135).10

Пример 4. Смесь 5 ч. 1-(3- . -метилфенил)пиперазина дигидрохлори- да, 10,6 ч. карбоната натрия и 180 ч N,N-диметилформамида перемешивают 1 ч при 65°С. Затем добавляют 7,2 ч. 15 3,6-дибрампиридазина и все это перемешивают в течение 12ч при 65°С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Продукт отфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Раствор 20 важды промывают водой, осушают, ильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 4,1 ч. (61,5%) 3-бром-6- 4-(3-метилфенил)- 25 -1-пиперазинил}пиридазина т.пл. 145,7°С (соединение 136).

Аналогично примеру 4 получают:

З-бром-6- 4-( 2,3-димеЧ илфенил; -1- -пиперазинил пиридазин, т.пл.166,7°С Q (соединение 137)

З-бром-6- 14-(3-хлорфенил)-1-пипе- азинил}пиридазин, т.пл. 158,7°С («Соединение 118);

З-бром-6-р-tЗ-(тpифтopмeтил)фeнилЗ- -1-пипepaзинил }пиридазин, т.пл. 154,3°С (соединение 139);

З-бром-6- 4-(2-метоксифенил)-1-пи- перазинил пиридазин, т.пл. 164,8°С (соединение 140)

З-бром-6- 4- 3-(трифторметил)фенил -1-пиперидинил пиридазина моно- гидрохлорид, т. пл. 222,5°С (соединение 141) J

З-бром-6-{3,б-дигидро-4- 3-(триторметил) фенил -1(2Н)-пиридинил - -пиридазин, т. пл. 130,6°С (соединение 142);

1-(6-бром-3-пиридазинил)-4-(3- -хлорфенил)-гексагидро-1Н-1,4-диазе- пин, т. пл. 148,8 С (соединение 143), 50

З-бром-6- 4-(3-бромфенил)-1-пипе- paзинkalпиpидaзин, т.пл. 179,8°С (соединение 144);

З-бром-6- З,б-дигидро-4-(3-метил- фенил)-(2Н)-пиридинил пиридазин, 55 т.пл, 127, (соединение 145),

Пример 5. Смесь 4,5 ч. 3,6- -дихлорпиридазина, 4,9 ч, Н-13-(три35

45

Q

0

5

5

5

фторметил)фенил -3-пйперидинамина, 6,4 ч. карбоната натрия и 1аО ч. N,N-диметилформамида перемешивают в течение 12 ч при 65°С. Реакционную смесь выпивают в ледяную воду и про- дукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографи- ей на колонке с силикагелем, с использованием смеси трйхлорметана и метанола (99:1 ПО объему) в качестве

: элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток кристалли-

:зуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают (фильтрат сохраняют) и сушат, получая 1,2 ч. (16,8%) 1-(6- -хлор-3-пиридазинил)(Трифторметил) фенил j-3-пиперидинамина, т.пл. 92,6°С (соединение 146).

Сохраненный фильтрат преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропа- ноле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 2,6 ч. (32,9%) 1-(6-хлор-3- -пипидазинил)(трифторметил)- -фенил -3-пиперидинамина моногидро- хлорида, т.пл. 173,5 С (соединение 147).

Пример 6. Смесь 3 ч. 3,6- -дихлорпиридазина, 6,1 ч. (три- фторметил)фенил -4-пиперидинамина дй гидробромина-, 6,4 ч. карбоната натрия и 180 ч. Ы,К-диметилац етамида перемешивают. 24 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на воду. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией в колонке на силикагеле и с использованием смеси трйхлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракций и злюент отгоняют, Остаток кристаллизуют из 2,2-окси- биспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, .получая 2,5 ч. (47%) 1-(6- -хлор-3-пиридазинил)-N-13- (трифторметил ) фенил }-4-пиперидинамина, т.пл, 117, (соединение 148).

В соответствии с описанной методикой и при использовании эквивалентных количеств подходящих исходных материалов получают также соединения 1, температура плавления которых и обозначения радикалов приведе- ffiji в табл. 3.

Пример 7. Смесь 5,2 ч. 3,6- -дииодпиридазина, 3,5 ч. 1- 3-(три5

фторметил)фенил пиперазина, 3,2 ч. карбоната натрия и 90 ч. Ы,К-диме- тилацетамида перемешивают и нагревают в течение 12 ч при 70°С. Реакционную смесь выливают ня воду. Осажденный продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола, получая 3,2 ч. (48%) 3-иод-6- 4-ГЗ-(трифтор- метил)фенил -1-пиперазинил пиридази- на, т.пл. 144,6°С (соединение 202).

Аналогично примеру 7 получают:

З-иод-6- 4-(3-метилфенил)-1-пи- перазинил пиридазин, т.пл. 163, (соединение 203)j

(3-хлорфенил)- 1-пиперазинил ,-6-иодпиридазин, т. пл. 165,0 С (соединение 204) ,3-t4-(2,3-диметилфенил)-1-пипе- .разинил -6-иодпиридазин, т.пл.179,4 (соединение 205)

З-иод-6- 4- 3-(трифторметил)фе- нилJ-1-пипepидинил пиридазин, т.пл. 106,8°С (соединение 206).

Пример 8. Смесь 4,6 ч. 1- -f3-(трифторметил)фенил J пиперазина, 6,4 ч. карбоната натрия и 160 ч, 4- -метил-2-пентанона подвергают азеот- ропной дистилляции для осушения. Добавляют 3,3 ч. 3,6-дихлорпиридази- на и все это перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч с использованием водяного сепаратора. После охлаждения добавляют воду и продукт экстрагируют дихлор- метаном. Органический слой осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с си- ликагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Собираю чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток кристалллизуют из 2-пропанола с получением 2,6 ч. (37,9) 3- -хлор-6- 4-13-(трифторметил)фенил - -1-пиперазинил}пиридазина т„ пл. 149,4 С (соединение 207).

Пример 9, К перемешиваемому раствору 7,5 ч. 3,6-дихлорпиридази- на в 75 ч. N,N-диметилформамида каплями добавляют раствор 8 ч. этилово- го эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты и 5,6 ч. N,N-диэтилэтанамида в 25 ч. Ы,Ы-диметилформида. После завершения добавления все это перемешивают в течение 12 ч при темпбрату- ре около 50°С, После охлаждения реакционную смесь выливают на воду и продукт экстрагируют трихлорметаном.

5

0

5 0

5

5

0

986

Органич еский слой осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристёлли- зуют из 2-пропанола, получая 3,6 ч. этилового эфира 4-(6-хлор-3-пирида- зинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты, т.пл. 123,8°С (соединение 208).

Пример 10. Смесь 3,2 ч, 3- -хлор-6-(метилсульфонил)пиридазина,i 3 ч. 1-(3-метилфенил)пиперазина, 2 ч. N,N-диэтилэтaнaминa и 180 ч. бензола перемешивают 24 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают. К остатку добавляют воду. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Раствор осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола.. Продукт отфильтровывают и сушат с ,, получением 5 ч. (89%) 3-14-(3-метш1- фенил)-1-пиперазинил -6-(метилсуль- фонил)пиридазина, т.пл. 20l c (соединение 209) .

Аналогично примеру 10 получают:

(3-метилфенил)-1-пиперазинил -6-(метилсульфонш1)пиридазин, т. пл, 146, (соединение 210) ;

,6-дигидро-4-(3-метилфенил)- -1(2Н)-пиридинш1 -6-(мeтилcyльфoнш)- пиpидaзин, т.пл. 179, (соединение 211)5

3-(3,б-дигидро-4-(3-метилфенил)- г-1 (2Н)-пиридинш1 -б-(метилсульфонил)- пиридазин, т.пл. 131,0 С (соединение 212).

-Пример 11. Смесь 3,3 ч. 3,6- -дихлррпиридазина, 3,3 ч. 1-(2-пири- динил)пиперазина, 1,5 ч. бикарбоната натрия и 120 ч, этанола перемеиива-- ют и кипяпят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную -смесь упаривают. К остатку добавляют воду и продукт экстрагируют дихлорме- таном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и тет- рагидрофурана с получение 2,5 ч. (54,3%) 3-хлор-6- 4-(2-пиридин:ил)-1- -пиперазинил, т. пл. 194,7°С (соединение 213) .

Пример 12. Смесь 3,2 ч. 3- -хлор-б-(метилтио)пиридазина,3,14 ч. 1,2,3,6-тетрагидро-4-(3-метилфенил)

7

пиридина гидрохдорида, 5,3 ч. карбоната натрия и 80 ч. 1-бутанола перемешивают Д8 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают. Добавляют воду. Продукт экстрагируют трихлорме таном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 об объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровьшают и сушат с получением 0,8 ч. (18%) ,6-дигидро-4-(3-ме- тилфенил)-1(2Н)-пиридинил -6-(метил- тио)пирида,зина, т.пл. 129,8 С (соединение 214),

Пример 13. К перемешиваемом раствору 300 ч. гексагидро-1Н-1,4- -диазепина в 900 ч. метилбензола добавляют 75 ч. 3,6-дихлорпиридазина. Все это перемешивают и кипятят с обратным холодильником 4ч. Реакционную смесь упаривают. К остатку добавляют воду. Продукт экстрагируют три- хлорметаном. Экстракт осушают, фильт

руют и упаривают. Остаток преобразуют ,., и фильтрат очищают хроматографией

в хлористоводородную соль в 2-пропаноле и этаноле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 28 ч. (22%) 1- -(б-хлор-З-пиридазинил)-гексагидро- -1Н-1,4-диазепина моногидрохлорида (соединение 215).

Пример 14. Смесь 3.9 ч. 3,6- -дихло-4,5-диметилпиридазина, 4,2 ч, 1-(2,3-диметилфенил)пиперазина и 2,94 tf. карбоната калия перемешивают и нагревают 4 ч на масляной бане при 190 С. После охлаждения смеси отбирают в воду и трихлорметан. Органический слой отделяют, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат с полут1ением 2 ч. (30%) 3-хлор-6-14-(2,3-диметил- фенил)-1-пиперазинил J-4,5-диметилпи- ридазина, т.. пл. 194,5 с (соединение 217).

. Аналогично примеру 14 получают: З-хлор-4,5-диметш1-6- 4-(З-метилфенил)-1-пиперазинил пиридазин,т.пл.

172, (соединение 218)

4-(3-метилфенил)-1-(6-метил-З-пиридазинил)-4-пиперидинол, т.пл.

131, (соединение 219),

35

40

45

50

55

на колонке с силикагелем с использ ванием смеси трихлорметана и метан ла (95:5 по объему) в качестве элю ента. Собирают чистые фракции и эл ет отгоняют. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Продукт от фильтровьшают и сушат с получением 1,7 ч. (27%) 3-(4-этилфенокси)-6- - ( 3-метилфенил), -1 -пиперазинил пири зина, т.пл. 106,6°С (соединение 22

Аналогично примеру 16 получают З-метил-6-t4-(3-метилфенил)-1-п перазинил пиридазин, т.пл. 152, (соединение 222)-,

(3-метилфенил)-1-пиперазин -6-(метилтио)пиридазин, т.пл. 145 (соединение 223) .Пример 17. По способу люб го из примеров 1-16, используя соо ветствующие исходные материалы, по чают :

3-(3,5-диметилфенокси)-6-(1Н-им дазол-1-ил)пиридазин, т.пл. (соединение 2),

3-(1Н-имидазол-1-ил)-6-(4-метил фенокси)пиридазин, т.пл. 146°С (со динение 3);

0

4198

0

5

5

8

Пример 15. Смесь 3,5 ч. N- -(6-хлор-З-пиридаз инил)ацетамида, 3,6 ч. 1-(3-метилфенил)пиперазина и 2,8 ч. карбоната калия перемешивают 7 ч на масляной бане при 16 0°С. После охлаждения добавляют трихлорметан и воду. Слои разделяют. Органический слой осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Собирают вторую фракцию и элюент отгоняют. Остаток преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропаноле и 2-пропаноле. Соль отфильтровьшают и сушат с получением 0,5 ч (6,6%) 6- - 4-(3-метилфенил)-1-пиперазинилJ-3- -пиридазинамина и дигидрохлорида, т.пл. 178, (соединение 220).

Пример 16. Смесь 4 ч,6-хлор- -3-(4-этилфенокси)пиридазина и 6 ч. 1(3-метилфенил)пиперазина перемешивают и нагревают 3 ч на масляной бане при 110 С. Все это оставляют стоять в течение 12 ч. Добавляют кон центрированную гидроокись аммония и трихлорметан. Осадок отфильтровывают

5

0

5

0

5

на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элю- ет отгоняют. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровьшают и сушат с получением 1,7 ч. (27%) 3-(4-этилфенокси) - ( 3-метилфенил), -1 -пиперазинил пирида- зина, т.пл. 106,6°С (соединение 221).

Аналогично примеру 16 получают: З-метил-6-t4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил пиридазин, т.пл. 152, (соединение 222)-,

(3-метилфенил)-1-пиперазинил -6-(метилтио)пиридазин, т.пл. 145,0°С (соединение 223) .Пример 17. По способу любого из примеров 1-16, используя соответствующие исходные материалы, получают :

3-(3,5-диметилфенокси)-6-(1Н-ими- дазол-1-ил)пиридазин, т.пл. (соединение 2),

3-(1Н-имидазол-1-ил)-6-(4-метил- фенокси)пиридазин, т.пл. 146°С (соединение 3);

3-(1Н-имидазол-1-ил)-6-(3-нитро- фенокси)пиридазин, т.пл. М2°С (соединение 4) ;

3-(4-хлорфенокси)-6-( 1Н-имидазол-1-ил)пиридазин, т.пл. 165°С (соединение 5)i

3-(4-бромфенокси)-6-(1Н-имидазол- -1-ил)пиридазин, т.пл. 169°С (соединение 6)

1-(4-фторфенил)-4-14-(3-пиридази- нил)-1-пипераз инил -3-циклогексан- карбонитрил (соединение 7)

1-(4-фторфенил)(3-пирида- зинил)- 1-пипера зинил циклогексанкар- бонитрил, т.пл, 189,5 С (соединение 8),

3-хлор-4-метил-6-(1-пиперазинил)- пиридазин (соединение 224)-,

1-(6-хлор-3-пиридазинил)-4-пипери динамин, т.пл. 260°С с разложением (соединение 225),

3-хлор-6- 4-(3-фенилпропил)-1-пиперазинил пиридазинмоногидрохлорид, т.пл. 206°С (соединение 226),

3-хлор-4-метил-6- 4-(3-фенилпропил) -1-пиперазинил пиридазинмоногид- рохлорид 1-бутанол (1:1) моногидрат, т.пл. 186°С ( соединение 227);

З-метокси-6- 4-(3-фенилпропил)-1- -пиперазинил пиридазин, т,пл. 78 .С (соединение 228))

3- 4-(3-фенилпропил)-1-пиперазинил пиридазиндигидрохлорид моногидрат, т.пл. 209, (соединение 229)-,

30

З-хлор-6- 3,б-дигидр ленил)-1(2Н)-пиридинил гидрохлорид, т.пл. 187 247);

З-хлор-6- 3-(3-метил

рол-1(5Н)-ил пиридазин,

J у и . ./-1,Г1О ГМГ1 Л J у-

1-ацетил-4-(6-хлор-3-пиридазинил)-35 (соединение 248)i

пиперазин, т. пл. 155 С (соединение 231);

3-(4-бутил-1-пипераз инил)-6-хлор- пиридазин(Е)-2-бутендиоат (1:1), т.пл. (соединение 232)-;

З-хлор-6-(4-циклогексил-1-пиперазинил) пиридазин, т.пл. (соединение 233)j

1-(6-хлор-З-пиридазинил)-1-фенил- метил) -4- пиперидинамин, т.пл. (соединение 234);

З-хлор-6- 3,б-дигидро-4-(3-меток- сифенил)-1 (2Н)-пиридинил пиридазин,. т.пл. 125,,5°С (соединение 235)-,

З-хлор-6- 3,4-дигидро-5-фенил- -1(2Н)-пиридинил пиридазин, т. пл. (соединение 237)-,

3-хлор-6- 4-(3-хлорфёнил)-3,б-дигидро-1 (2Н)-пиридинил пиридазин, т.пл. 135°С (соединение 236),

З-хлор-б- 3,4-ДИГИДРО-5-(3-метилфенил)- 1 (2Н)-пиридииил пиридазин, т.пл. 160,5°С (соединение 238),

З-хлор-6- З,б-дигидр этил)-1(2Н)-пиридинил п т.пл. 104 С (соединение

40З-хлор-6-t2,3-дигидр

фенил) - 1 Н-пиррол- 1 -ил п .т.пл. 194°С (соединение

З-хлор-6-{5-t4-xлopтил)фeнил 3,4-дигидpo-1 45 нил пиридазин, т. пл. 1 динение 251) ;

З-хлор-6- 3-(3-фторф ГРЗдро-1Н-пиррол-1-ил пи т. пл. 214 С (соединени

50 З-хлор-6- 3-(3-фторф гидро-1Н-пиррол-1-ил пи т. пл. 229°С (соединени

3- 3,б-дигидро-4-(3-1(2Н)-пиридинил J-6-мет

55 т. пл, (соединени

,б-дигидро-4-(3-1(2Н)-пиридинил -6-мет т. пл. 115°С (соединен

с

0

0

5

5

0

З-хлор-6-Г 4-(3-фторфенил)-3,6-ди- гидро-1(2Н)-пиридинил пиридазин, т. пл. 124 С (соединение 239)

З-хлор-6- 4-(2,3-диметилфенил)- -3,б-дигидро-1(2Н)-пиридинил пиридазин, т.пл. 145 С (соединение 240);

З-хлор-6- 4-(З-хлорфенил)-З,6- дигидро-5-метил-1(2Н)-пиридинил}пиридазин, т. пл. 89, (соединение 24 Г)-,

З-хлор-6-СЗ,4-ДИГИДРО-5- 3-(три- фторметил)фенил }-1-(2Н)-пиридинил - пиридазин, т. пл. 164° С .(соединение 242)-,

З-хлор-6- 3.б-дигидро-5-t 3-(три- фторметил)фенил -1(2Н)-пиридинил1пи- ридазин, т. пл. (соединение 243)

З-хлор-6-t 5-(3-фторфенил)-3,6-ди-- гидро-1(2Н)-пиридинил пиридазин, т. пл. 134°С (соединение 244);

З-хлор-6-{3,4-ДИГИДРО-5-(3-меток- сифенил)-(2Н)-пиридинилjпиридазин, т, пл. (соединение 245)-,

З-хлор-6-ГЗ-(2,3-диметилфенил)-. 3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил пиридазин, т, пл. 147,5 С (соединение 246) ;

З-хлор-6- 3,б-дигидро-4-(2-нафта- ленил)-1(2Н)-пиридинил пиридазинмоно- гидрохлорид, т.пл. 187 С (соединение 247);

З-хлор-6- 3-(3-метилфенил)-2Н-пирт. пл. 199 С

рол-1(5Н)-ил пиридазин,

-

(соединение 248)i

З-хлор-6- З,б-дигидро-4-(2-фенил- этил)-1(2Н)-пиридинил пиридазин, т.пл. 104 С (соединение 250)

З-хлор-6-t2,3-дигидро-4-(3-метилфенил) - 1 Н-пиррол- 1 -ил пиридазин , т.пл. 194°С (соединение 249);

З-хлор-6-{5-t4-xлop3-(тpифтopмe- тил)фeнил 3,4-дигидpo-1 (2Н)-пириди- нил пиридазин, т. пл. 141, (соединение 251) ;

З-хлор-6- 3-(3-фторфенил)-2,3-ди- ГРЗдро-1Н-пиррол-1-ил пиридазин, т. пл. 214 С (соединение 252);

З-хлор-6- 3-(3-фторфенил)-2,5-ди- гидро-1Н-пиррол-1-ил пиридазин, т. пл. 229°С (соединение 253) li

3- 3,б-дигидро-4-(3метилфенил)- -1(2Н)-пиридинил J-6-метилпиридазин,

т. пл, (соединение 254);

,б-дигидро-4-(3метилфенил)- -1(2Н)-пиридинил -6-метоксипиридазин, т. пл. 115°С (соединение 255);

,11

З-бутокси-6- 3,6-дигидро-4-(3-ме- тилфенил)-(2Н)-пиридинил}пиридазин, т. пл. 97 С (соединение 256);

З-бутокс.и-6-14-(3-метилфенил)-1- -пиперазинил пиридазин, т.пл. 104,5°С (соединение 257);

З-метокси-6- 4-(3-метилфенил)-1- -пиперазинил пиридазин, т.пл.-- ТЗб С (соединение 258);

(З-фторфенил)-3,4-дигидро- -1(2Н)-пиридинил -6-метоксипиридазин т.пл. (соединение 259) i

3-13,б-дигидро-4-(2,3-диметилфе- нил)-1(2Н)-пиридинил -6-метоксипири- дазин, т.пл. (соединение 260)J

1-(6-метокси-З-пиридазинил)-4-(3- -метш1фенил)-4-пиперидинол, т. пл. 126°С (соединение 261)-,

,4-дигидро-4-(3-метилфенил)- -1(2Н)-пиридинил1-6-э токсипиридазин, т.пл. 85°С (соединение 262);

1-(6-бутокси-3-пиридазинил)-4-(3- -метилфенил)-4-пиперидинол, т. пл. 106°С (соединение 263);

3-14-(3-метилфенил)-1-пиперази- нил1-6-феноксипиридазин, т. пл. 123°С (соединение 264)i

3- 4-хлорфенокси-6-l4-(3-мeтилфe- нил)-1-пипepaзинил |пиpидaзин, т.пл. 131°С (соединение 265)j

3- 4-(3-метш1фенил)-1-пиперазинил -6-(фенилтио)пиридазин, т.пл.135 С (соединение 266);

(3 -метилфенил)-1-пиперази- нил3-6-(фенилметокси)пиридазин,т.пл. 158,5°С (соединение 267);

4-(3-метилфенил)(фенилме- токси)-3-пиридазинил -4--пиперидинол, т.пл. 125°С (соединение 268);,

6- 4-ОКСИ-4-(3-метнлфенйл)-1-пипе ридинил -3-пиридазинол, т.пл. 264°С (соединение 269),

6-13.б-дигидро-4-(3-метилфенил)- -1(2Н)-пиридинил -3-пиридазинол,

т. пл. 178°С (соединение 270)i

(3-метилфенил)-1-пиперази- нил,1-3(2Н)-пиридазинон, т. пл. 210°С (соединение 271)j

(4-метоксифенил)-1-пиперазинил пиридазин, т.пл (соединение 272 )J

(З-метилфенил)-1-пиперази- нил -3-пиридазинтиол, т.пл. (соединение 273)

1-I6- 4-(З-метилфенил)-1-пипера- зинил -3-пиридазинил этанон5 . т.пл. (соединение 274) и

1

г

10

,

15

20

25

30

-

, дд

-

45

С .

50 55

38419812

1-{6-is,б-дигидро-4-(З-метилфенил)- (2Н)-пиридинил -3-пиридази- нил этанон, т. пл. 114, (соединение 275) .

В табл. 4 приведены данные элементного анализа синтезированных соединений. ,

Для иллюстрации полезных противовирусных свойств ряд таких соединений, был испытан на определение цито- патичёского эффекта риновирусов. Соединения обладают приемлемо .низкой степенью токсичности для клеток в сочетании с необходимой противовирусной активностью при малой дозировке.

Методика испытания на определение цитопатического эффекта риновируса. Чувствительные к риновирусу Hela- ; клетки высевают в минимальную питательную среду (МПС) с добавлением 5% инактивированной сыворотки коровьих плодов и неосновных аминокис- лот. Высеянные клетки инкубируют на протяжении ночи при 37°С в атмосфере 5% COj. Спустя 24 ч клетки обрабатывают растворами испытуемых соединений в растворителе, содержащем 1 об.ч. ДМСО и 7 об. ч, МПС, с добавлением 10% инактивированной телячей сыворотки или же указанным растворителем. Обработанные растворителем и препаратом клетки инкубируют 3 ч при и впоследствии добавляют стан- дартизованньй |ннокулят человеческого риновируса. На протяжении последующего периода инкубирования при 33°С риновирусу дают возможность ;расти в Неla-клетках. Выставление результата задерживают до тех пор, пока не будет достигнут полньй (100%) цитопатический эффект в вирусном контроле (клетки, обработанные растворителем и вирусом). Проти вовируснзто активность оценивают как наинизшую концентрацию испытуемого препарата, ингибирующую не менее 75% цитопатического эффекта, наблюдаемого в вирусном контроле.

В табл. 5 приведены результаты испытания противовирусной активности соединений.

Таким образом, предлагаемые соединения при достаточно низкой токсич ности показали высокую противовирусную активность, неизвестную ранее в .ряду производных пиридазина и могут быть использованы в медицине.

35

13 Формула изобретения

Способ получения пиридазинаминов общей формулы

N-N X-N

«2 «3

13

R, - водород, галоид, низший ал- кил, 1Н-имидазол-1-ил,- низший алкокси, арилокси, низший алкилтио, арилтио, окси, меркапто, низший алкилсуль- | финил, низший алкилсульфо- нил, циано, низший алкокси- карбонил, низший алкилкарбоНЙЛ ,

независимо друг от друга водород и низший алкил или R и R, вместе образуют двухралентньй радикал формулы -СН СН-СН СН-; двухвалентный радикал формулы

(а)

(Ь)

может быть замещен алкии

лом,

независимо числа от 1 причем m +

арил, пиримидинил, хинолидруг от дру1 а целые до 4 включительно, п 3, 4 или 5j

R.

НИЛ, низший алк шкарбонил, арил-низший алкил, пириди- НИЛ, незамещенный или замещенный цианогруппой или низшим алкилом, циклогексшт,не- замещенньй или замещенный цианогруппой или арилом; водород, арцл, окси, арилок- си, низший алкил, низший ал

|

8419814

кокси, замещенный морфолином, пирролидоном или пиперидином, ариламино, (арил)-(низший алкш1)-амино, фенилкарбонилокси,арил-низший алкиламино R - водород, низший алкил,арил, арил-низший алкил, арилкар- бонил-низший алкил, арилкар- бонил, арил-низший алкилкар- бонил, аминокарбонил, индо- лил;

10

RJ - независимо друг от друга водород, низший алкил, арил, арил-низший алкил, где арил представляет собой фенил, замещенньй или замещенный заместителями числом до 3, каждый из которых может быть галоидом, низшим алкилом, трифторметилом,нитрогруппой, аминогруппой, низшей алкок- сигруппой, оксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, тие- нилом и нафталенилом при условии, что

i) если А - радикал формулы с ,. а R - водород, тогда Ry отличен от водорода, оксигруппы или низшего алкила;

а.) если R,, R,

и

R водород,а

5 iii)

iv)

0

А - радикал формулы b, тогда R отличается от 3,3-дифенил- пропила}

если R, и Rj - водород, а А- радикал формулы а, тогда R, отличается от галоида-, если дород.

R. хлор, R и R - воа А - радикал формулы

5

bv тогда Ry отличается от 2 -метоксифенила

v) если R, - хлор, а А - радикал формулы Ъ 1 тогда R 4 отличен от диметоксифёнилметила, диме- токсифенилэтила, о -метилфенил- этила или (2-метилфенил)-метила ,или их фармацевтически приемлемых соЛей присоединения кислот, или их стереохимических

изомеров, или о тл и ч ающи и амин общей формулы

их туатомеров, с я тем, что

где А имеет указанные значения, подвергают алкилированию пиридазином общей формулы

15

N-N

Vw

-U

Ro R.

где R,

и R,,

имеют указанные значенияJ W - галоид,

с вьщелением целевого продукта в сво бодном виде, или в виде фармацевти- чески приемлемой соли присоединения кислот, или в виде, стереометрическое гр изомера, или в виде туатомера. Приоритет по признакам: :26.03.84 при R - водород,галоид,1Нимидазо- 1-ил, низший алкокси, арилOKCHji

R и R,- - водород, низший алкил или -CH GH-CH CH-i

V mHjri -CnH n

R5 - 1я 2п

R: RS

m и n равны от 1 до A, причем m + n 3, 4 или 5; Кд - арил, пиримидиRI

N-N // V-N

10

С1Н

(сНг 2- - 2-С2Н5-СбН/ (енг

Q

(СН2 2 С З-СбИО

(

1384198

16

нил, низший алкилкарбонил, арил-низ- ший алкил, пиридинил, незамещенный или замещенный цианогруппой или низшим алкилом, циклогексил, незамещенный или замещенный цианогруппой или арилом, RJ - водород, арил, окси, низший алкил, низший алкокси, -замещенный морфолином, пирролидином или пиперидином, ариламино, (арил)-(низ ший алкил)-амино,фенилкарбонилокси, арил-низший алкштамино, R - водород низший алкил, арил, арил-низший алкил, аминокарбонил, R и Rj - водород, низший ал кил, арил, где арил представляет собой фенил, незамещенный или замещенный заместителями чис- лом до 3, каждый., из которых может быть галоидом, низшим алкилом, три- фторметилом, нитрогруппой, аминогруппой, .низшей, алкоксигруппой, оксигруп- пой, низшим алкоксикарбонилом.

Таблица 1

107, 9

177,7

1

17138419818

Продолжение табл.

iL:in:;:i::::::::::::::::::ir

12С1Н(СН2 )Г -{3-С2Н5-СбН 119,8

.л

13С1Н(СН2)2- Ч5-СНз-2-ПИРИДИНИЛ 226,2

(СН2)2

14С1 сн (сн2)- -{3-СНз-СбН),7

(

15С1Н(CH2)2-ljI-t2A,64CHo,VC6H2l

(СН2)2

16С1СНз (СН212- - 3-С1-СбН)

(

17С1Н((t)191

(CH2h

18ClН(СН2)2-СН-Ш-(

(

19С1Н(СН2)( -С12-СбНз 1 °

(СН2)2

20С1СНз (CH2)2-N-(-CF3-C6H/jV176,6

(СН2)2

21G1 . Н(CH2VC 1 C6W5 22,7

(6Н2)2

22С1Н(СН2)2-СН-(3-СНз-СбН(4)107,5

(

23 С1Н(CH2)2-CH-(3-CF3-C5Hi 69,8

(

х-ч

29

Cl

(СН2)2-у НзО-СбН4)Основание

(СН2)2

30

ClСН2-СНССНз)- Ь}Г-(4-СНзО-СбН/ -

(СН2

31

С1(CH2)2-N-(2-THA30AHA)

(СН2)2

32

С1

(CH2)2-N-(3Cl-C6Hit (СН2)2

С1

С1

С1

(СН2)2-Т 1-СбН5 (СН2 )2

(СН2)2-1}1-(2-СНзО-СбН/) (СН2)2

(CH2)2- N-(4-CHg-C6Hzt) (

36С1

(CH2 )2- N- 3, МСНз)2-СбНз Основание (

37С1

(СН2)(2-ПИРИМИДйНИЛ) (

38С1(,3-(eHjV-C6H3l

(СН2)2

Таблица 2

183,3

133,5

221,9

-

146,6

II

172,0

188,6

162,6

207,7

164,6

21138419822

Продолжение табл. 2

::i:i:ii:::::::E::i::iz::;n

39Cl(CH2)2- N-(3-nH3-CgHf)- -140,1

(

40ClСН2-СН(СНзЬК-(2-С1-СеЩ | .- -118,2

(CH2)2

41Cl(Ш2 2 2Н50С(0)-СбНц - -200,6

(CH:,2

42Cl(СН - - И Ъ-СеНз - -155,8

(CH2)

43ClCH2-CH(CH3)-N-(-CH3-C6H/ V -124,4

(CH2)2

44Cl(, S-CF -CgHjV -160,0

2

45Cl(CH V - CHIC HS - -156,4

(CH.

46ClСН2-СН(СНз )- Ы- 37СНз-СбН1 Г Основание114,8

(CH2h

7Cl(cH V tjI-t -f-CeH/t) . - -153,1

{Cll2

48Cl1СН2)(3-СН-2-ПИР11ДИНИЛ) - -177,3

(CH)

49Cl(CH2V C6H«r(ObC -Cl-C6Hit - -262,5

(CH2)2

50ClCH2 -CHtCHjbTsM t-Cl-G HO- -161,3

(№2)2

23138419824

Продолжение табл. 2

niZZIZZIZIIZZZIZilir.

51Cl (СН2)2-КЧЗЛ-(СНзО)2-СбНз - -149,5

((

«. .

52С1CH -CHCCHjVN-CeHs- -115,9

ВД:

53С1 ((-OH-C6HO 203,5

(

54С1 (СН2 )г-СН- 5Н-СбН5- - 149,6

(

55Cl (,5-С12-СбНз) - 167,2

(СН2 )2

56С1 (СН2)2- Н-,5-(СНз)2 С5Нз1 Основание 164,7

(СН2)2

7 с1сн2-сн-1 н- г,з-(снз)2-СбН HCI213,0

(CHiH

58Cl СН2-СН-ТЯН-(3-СНз-СеНг) Основание 161,9

(

59С1 СНг-СН-1 Н-СбН5НС1 142,2

(СН2)з

60С1(CH2V 3-C1-C6HOОснование123,0

(СН212

61С1СН2-СН-Ъ1Н-(3-СНз-СбН)НС1Ьб,5

(Ш

2Cl(СН2)2-и-(2, 1-С1 бНз )Основание185,2

(СН2)2

25138419826

Продолжение табл. 2

(CH2l2

I

64Cl(СН2), - - ,174,9

(СН

СбН5

65Cl (СН2)2-С-С(0)-Т Н-СбН5- -224,4

(СН2)2

66С1(СН2 )2-рН-К()(Э-СНзСбН/ Основание136,5

{СН2Ъ

ОН

67С1(CH2V9 2- -Cl-C6Hft)- -172,9

(СН)

ОСН

68, С1(СН2)2-С-СбН5- -147,6

(СН2)з

ОН

69С1(CH VC-C -CF -CgHiflНС1194,5

(СН-г

(0)-€Нз

70С1(CH2)2 i CH2J-C6H Основание221,8

(СН2

СНз

71С1(CH2)2-CH-N-CH2-CH CH-C6H5 - -95,2

(СН2)2

ОН 72 С1(CH2V(Bf- -Cl-C6H - -199,6

(

74С1(СЙ2 )2-СН-0-С(01-СбН5Основание120,9

(СНг

СН

75С1(.- -80,4

(СН)

С(0)-ОСН

76С1(CHaV - H-CS-CF -CgHft;- -119,0

77С1CH2-CH C-(5-CF3-C6Hit - -120,8

(СНгЧ

СбН5

78С1(CH2VC-C6H5- -178,7

(СЩ .

ОН

79С1(CH VC-CS-CHg-CeH/j - -140,4

ССН2

80 С1СН2-СН-Ш- 2,)гСбНз4- -163,2

(сНгЪ

81 С1(CH2V N-(2-CH3-C6Hit)- .0

(СН2-)2

С(0)

82 С1()

(СН2)2

29

(СНг)- СН-СО-(3- CgH jj) (CHj)

Cl

Cl

№2) ) (CH)

(CH2)2-CH-( -CHj-C H/j (CH2)2

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

H

сн2-сн(сНз)-с-{з-сгз-СеН/4

(CH2 )2 (}H

(сН2)2-с-(2-тиенил)

(СН2)г

СН -СН-ТЯН-С S-CF -CfiHit (СН2)2

(CH2)2-N-(г-хинолинил)

(

( (2-тиенил)

г и II

СН-СН2

С1

С

С1

С1

СН2-СН-(-С1-СбНО

(сн) он /

(CH V j -CS-Cl-CgHO

(Нг

№2) (-F- CgHitl

№2)2

(СН2)2-С-{ -С1, ) СН-СН2

30

Продолжение табл. 2

zziiz:::

Основание 126,0

HCl

173,8

127,9

163,8

162,7 152,0

207,7 156,4

118,9

206,0 .47,0

137,5

95С1(CH VC-Cs-CHjO-CgHft - -134,7

(СН2)2

96С1(CH2 )2-N-CH2-(2-CH3-C6H/) . - -134,7

(СН)

ОН

97 С1СН2-СН(СНзУС-(3-СНз-СбН/4)- -154,0

(СН

98 С1-(CH2)2-CH-NH-(3-Cl-C6HO- -153,3

(СН2)2

ОН

99 С1СН2-СН(СНз)-С-(3-Р-СбН --160,5

(CHj)

ОН

100 С1 СН2-СН(СНз)-С-(2-ТИеНИЛ основание 148,1

(СН2)2

101 С1(СН2 )2-СН-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ) 7

(СН2)2-

.ОН

102 с1(cH,i(3-F-ceHO- ,8

(

он

103С1(CH2VC- 2,3-(CH3VC6H33-.-1750

ЧСН)д,

он

104С1(СН2)2-С-(1-НАфТАЛен Л)- -201,8

(СН2)2

С}Н

105С1СН2-СН(СНз)-С-(3-С1-СбН1 НС1200

(СН2)2

33

i::;i

1 2

106 Cl

V

( З-СРз-СбИз) (

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

§

СНзО-С

Cl

Cl

ОН

(cH2)2.-c-( t-Br-CeHii) №2)2

он

(СН2-)5-СбН5 (СН2)2

ОН

(CH-2)2-C-( t-Cl-C6Hit) (СН2)2

ОН.

(СН2)2-С-(-СНз-СбНг) (СН)2

CJH (

(сНгЪ

(СН2)2-с-(1-НАФТАЛеНИЛ) СН-СН2

(cH2)2-Y- -cHrC6H«t)

(Ш2

ОН (CH2V9 t t-CH(CH3)rC6Hitl

№2)2

он

(Щ2)2-С-(СН2)-СеН5

CCH)

1384198

34 Продолжение табл. 2

I

Основание 208,4

Основание 169,4

105,1

161,5

Основание 123,1

156,6

138,4

185,5

136,5

Основание 106,2

35

in

Cl

Cl

OH

(СН2 )2-С-(СН2-)2-СбН5 (CH2)2

OH (CHo),- С-(2-НАФТАЛенИЛ)

(CH2)2

118 Cl

(CH2)2-If- (-N0 2- СбНО (Ш2)2

OH

Cl(СН2)2- - СНзО-СбН1

(CH2)

NC(CH2)2-ff-i3-CH -C6H/

(CH2)2

Cl(CH2)2-C-(-Cl-C6H/t)

CH-CH2

122 ClСН2-СН(СНз)-СН-{3-ОСНз-СбН/ 1HCl

(CHo)

22

123 Cl

OH

(СН2)2-С-СНз (CH2)2

124 CHgOOC , (CH2)2-C-(3-CH3-C6Htt )

CH-CH2

«25 (CH2ViJ - 3-CH3-C6H)

CH-CH

126 Cl

(CH2) (l-НАФТАЛениЛ) (iH2 )2

1384198

36

Продолжение табл. 2

......

147,3

196,1

HCl-1/2HjO 266,7

Основание

173,7

179,8

204,5

196,1

125,1 159,6

164,8

156,6

CHjOOC (СН2)2-7- 3-СНз-СбН/1

(СН2

ClСН2-С-(2-ТИеНИМ

сн-сн

Cl(СН2)2 3 3-СбЫО

СН.СН2

CN(СН2)2-С-(3-СНз-СбНО

сн-сн

С1(СН2)2-СН 2-ПИРИДИНИЛ

С1(СН2)2-С-(2-ПИРИДИНИЛ

СН-СН2

С1(СН2)2-С-СН

СН СН 2

С1(CH2V5f 2Ъ 3

СН СНо

149С1Н

150С1Н

Н (( t-Cl- 6Htt)Основание 209,7

(СН2 )2

Н (Ш2 у- - бНО- -l

(СН2)2

210,7

145,4

н

138,0

II

Основание

39138419840

Продолжение табл. 3

(Ш2

152 С1НН (CH2V(F-C6H)- -197,4

153ClНН((3,-С12-СбНз)Основание

(СН212

154С1НН (СН2),6-(СНз)2-СбНз1 - -124,4

(

155С1-СН Н-СН СН- (СН2))2-СбНз1 - -209,2

(СН2)2

156С1-СН СН-СН СН- (СН2 )(2-СНзО-СбН/)- -178,6

(.

157С1-СН СН-СН СН- (CH2l2 C:gH5- -170,2

(СН2-)2

158С1-СН СН-СН СН- (CH:2 )2-1J-(3-CF3-C6Hij.)- -Тб7,2

{СН2)2

159С1 -СН СН-СН СН- (СН2 )2-(3-С1-СбН 4.)- -167,0

(СН2)2

160С1 -сн сн-сн сн- ()(3-СНз-СбН1 )- -135,6

(СН2)2

161С1 -СН СН-СН СН- (СН2)(3,5-С12-СбНз1- -225,

(СН2 )2

. ОН

162С1 НН (CH2VC- 3,HCHaJfC6Hj, 196,3

(СН2)2

Al138419842

Продолжение табл. 3

ZIEII IZ Zn ZZ- I ZIZIZ ZEI

С(0)0-СН2СНз

:163С1НН(CH2V9 6HOОснование 155,5

(

С(0)

164 с1 НН (CH2VV- H-(34:H3-CeHitV - - 195,1

(СН2Ъ

165С1Н,Н(СН2)(3-ВГ-СбН) V 157,1

(СН2)2

0-(сН2)з-(пиперидинилу

166С1НН(еН2)2-С-СбН5- -137,1

(СН2)2

(СН2)2-СНз

167С1НН(СН2)2-С-СеН5- -136,8

(СН2 )2

168С1НСН -СН-О-СРз-СбН;)1/2(СООН) 155,2

(СН2)

169С1-СН СН - СН-СН- (СН2)(2 С12 СбНз )Основание 218,5

(СН2)2 .

170С1НН(СН21з- -СбН5- -,132,7

(СНг)2

171С1НН(CH2VC CO-CH2-C6H5- -130,2

(

172С1НН(СН2)з-СН-{3-СГз-СбН Основание 121,7

СНг

173С1НН(СН2)2-СН-СН2-СО-(3-Р-СбН(У --156,2

{СН2)2

ОН

174С1НН(CH2)),4

СН2

Продолжение табл. 3

T T riEIIZZZZZ II IZII I

ТУЗ С1НН(CH2V 3 3-C6H )- -144,7

(СН2)2

(JH 176 С1ННСН2-С-СбН5- -138,0

(Cll2 ОН

177 С1ННСН2-С-(3-СРз-СбН 1 - -95,0

(СН2 )з

Н

17S С1.НН(СН2)з-С-СбН5- -107,5

СН2

Н I

179 С1НН(СН2 )з-ф-СЗ-СНз-СбН/1.)НВг193,0

СН21/2СНз-СНОН-СН,

180 С1 Н Н (CH2 )(3-CH.y-C5H.ij.) Основание 104,4

-с-( ОНон

181,С1НН(СН2)з-С-(2-ТИеШЛ Основание 154,0

СН2

ОН

182С1НН(

СН2

183С1НН(СН2Ъ- - 3-Р-СбНО- -91,5

СН2

9

184С1НН(СН2)з-С-(3-Р-СбН4.) 119,3

СН2

185 ВгНН(СН2))з-СбН5НС ООН 197,3

VЕСОО СН

(

-с-( ОН45138419846

Продолжение табл. 3

i.niIIIEIIZI ZIIIIIIZIZZIIII

он

186 С1НН(СН2),3-(СНз)2-СбНз1 Основание 183,7

СН2

V .187 С1НН(СН2),5-(СНз )2-СбНз1 - - 115,7

СН2

ОН

188С1НН(CH2V9 3 3 C6H i)- - 164,4

СН2. :

189С1НН(CH2)(3-CHs-C6Hii. Основание 94,6

6Н2

190С1НН(СН2 )2-СН-(2-ТИеНИЛ - -127,0

(СН2)2

ОН

191С1НН(CH2VC -O-OCHy-CgHf) НС1193,8.

СН2

192С1НН(СН2)з-9Н -СЗ-ОСНз-СбН) Основание 102,1

0%

ОН

193С1НН(CH2V9 -(-С1.3-СГз-СбНз )- -129,8

СНо

.

194С1НН(СН2)(3-Р-СбН/) - -121,5

СН.

CfH

195С1НН(CH2V9- 3-p-C6H), - .V 138,4

СН2

196С1НН(СН2)2-СН-(3-СНз-СбН() - -74,7

СНп

47

(СН2)2 201 С1НН(CH2 )(2-tHeHHA)

1384198

48

Продолжеш1е табл.3

119,3

51

138419852

Таблица 5