D-1-ФЕНИЛ-2-МЕТИЛАМИНОПРОПАНОЛА-1,5,6,7-ТРИОКСИФЛАВОН-7-0- β -D-ГЛЮКУРОНИДАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ И СОСУДОРАСШИРЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1995 года по МПК C07H17/04 A61K31/70 

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к D-1-фенил-2-метиламинопропанола-1,5,6,7-триок- сифлавон-7-0-β-D-глюкуронидату, обладающему антиокислительной и сосудорасширяющей активностью (байкалината псевдоэфедрин), имеющему следующую структурную формулу

Арсенал отечественных лекарственных средств антиокислительного и сосудорасширяющего действия мал, поэтому поиск среди различных классов химических соединений новых биологически активных веществ, обладающих подобным действием и создание на их основе новых высокоэффективных препаратов представляет значительный интерес и является актуальной проблемой.

Цель изобретения - создание нового биологически активного соединения (байкалината псевдоэфедрина), обладающего антиокислительной и сосудорасширяющей активностью.

Указанная цель достигается путем взаимодействия основания D-1-фенил-2-аминопропанола-1 с кислотой 5,6,7-триокси- флавон-7-0-β-D-глюкуронид и получение при этом водорастворимой соли. Выход 78%.

П р и м е р. Синтез D-1-фенил-2-метиламинопропанола-1-5,6,7-триоксифлавон-7-0- β-D-глюкуронидата.

1 г псевдоэфедрина основания растворяют в 10 мл этилового спирта. В полученный раствор псевдоэфедрина основания в колбе с обратным холодильником добавляют 2,7 г байкалина и нагревают полученный раствор на водяной бане в течение 1 ч при 85^оС.

Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, к охлажденному фильтрату добавляют этилацетат при соотношении 1:2 и упаривают полученный раствор до комнатной температуры.

Выпавший осадок желто-оранжевого цвета отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат.

Выход целевого продукта 78%.

Физико-химические свойства полученного соединения (псевдоэфедрина байкалината) представляет собой желто-оранжевый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, спиртах (метиловом, этиловом) и нерастворимый в эфирах; т.пл. 134-140^оС.

Элементный состав, %: C 5,98; H 5,97; N 2,88.

Мол. масса 611,45.

ИК-спектр:
3420,3319 см^-1 (OH- и NH-группы);
1601, 1492 см^-1 (скелетные колебания бензольного кольца);
1438, 1377 см^-1 (асимметричные и симметричные деформационные колебания метильных групп);
706,703 см^-1 (внеплоскостные деформационные колебания монозащищенного бензольного кольца).

При фармакологическом изучении установлено, что синтезированное соединение D-1-фенил-2-метиламинопропанола-1-5,6,7-триоксифлавон-7-0-β-D-глюкуронидат - биологически активное соединение, обладающее антиокислительной и сосудорасши- ряющей активностью.

Антиокислительная активность псевдоэфедрина байкалината установлена в модельных опытах in vitro в системе, содержащей гомогенат мозга крыс. Мозг выбран в качестве субстрата из-за его высокой способности подвергаться процессу перекисного окисления липидов (ПОЛ).

В качестве базового объекта выбран структурный аналог байкалината псевдоэфедрина - байкалинат эфедрин.

Байкалината псевдоэфедрин и байкалината эфедрин вносили в концентрациях 1^.10^-6-1^.10^-3 моль в среду инкубации, содержащую в ммоль KCl 120, трис 5, аскорбат 0,1 FeSO₄ 0,012.

Об антиокислительных свойствах препаратов судили по способности тормозить накопление МДА (малонового диальдегида) в среде инкубации. Результаты исследований приведены в табл.1.

В концентрации 1^.10^-3 байкалинат эфедрин и байкалинат псевдоэфедрин полностью подавляли накопление активных продуктов тиобарбитуровой кислоты перекисного окисления липидов, т.е. в их присутствии МДА не образовывался.

При уменьшении концентрации до 1^.10^-5 моль выраженная антиоксидантная активность проявилась только у байкалината псевдоэфедрина.

Байкалинат псевдоэфедрин обладает сосудорасширяющими свойствами, что установлено в опытах на изолированных сосудах крысы и кошки.

Препараты добавляли в камеру кумулятивно, после сокращения сосудистого сегмента гиперкалиевым раствором (50 ммоль). Байкалината псевдоэфедрин и байкалината эфедрин вносили в диапазоне конечных концентраций 1^.10^-5-4,3^.10^-3. Внесение в камеру препаратов приводило к дозазависимому снижению тонуса сосудистых сегментов (см. табл.2).

Средняя эффективная концентрация составила 4,2^.10^-4 моль байкалина эфедрина - 1,3^.10^-3 моль.

Таким образом, в условиях гипертонуса сосудов байкалината псевдоэфедрин продемонстрировал более выраженную вазодилятаторную активность, чем байкалината эфедрин.

Использование: в качестве антиокислительного и сосудорасширяющего препарата. Сущность: продукт D-1-фенил-2-метиламинопропанол-1-5,6,7-триоксифлавон-7-о- b -D-глюкуронидат. Выход 78%. БФ C₃₁H₃₂NO₇ т.пл. 134 - 140°С. Реагент 1: псевдоэфедрин основание. Реагент 2: байкалин(триоксифлавонглюуронидат). Условия реакции: нагревание при 85°С. 2 табл.

D-1-ФЕНИЛ-2-МЕТИЛАМИНОПРОПАНОЛА-1,5,6,7-ТРИОКСИФЛАВОН-7-0- β -D-ГЛЮКУРОНИДАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ И СОСУДОРАСШИРЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ.

D-1-фенил-2-метиламинопропанола-1-5,6,7-триоксифлавон-7-0- b -D-глюкуронидат формулы

обладающий антиокислительной и сосудорасширяющей активностью.