СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ, ОБРАЗОВАННОЙ РАНИТИДИНОМ И КОМПЛЕКСОМ ВИСМУТА С КАРБОНОВОЙ КИСЛОТОЙ Российский патент 1995 года по МПК C07D307/52 

Изобретение относится к способу получения солей производного фурана, оказывающих воздействие на рецепторы гистамина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения солей ранитидина, образованных с комплексами висмута и карбоновых кислот.

Ранитидин - это одобренное название для N-[2-///5-/(диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамина, который вместе с его физиологически приемлемыми солями описан. Ссылка на описание патента Великобритании дается в связи с физиологически приемлемыми солями, образованными с органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают: хлоргидраты, бромгидраты и сульфаты, а также соли, образованные алифатическими одно- и двухосновными кислотами, такими как ацетаты, малеаты и фумараты.

Ранитидин является мощным Н₂-антагонистом гистамина и в виде хлоргидрата широко применяется для лечения состояний, требующих понижения желудочной кислотности. Такие состояния включают язву двенадцатиперстной кишки и желудка, отлив пищевода и синдром Золлингера-Эллисона. Ранитидин может также применяться профилактически в хирургии и для лечения аллергических и воспалительных состояний, при которых медиатором является гистамин.

Соли и препараты висмута, такие как цитрат висмута, висмутаммонийцитрат, натрийвисмутилтартрат, кислый висмутнатрийтартрат, кислый раствор висмута, концентрированный раствор висмута и раствор висмутаммонийцитрата, также описанные, и давно применяются в качестве противокислотных средств при лечении повышенной кислотности и диспепсии. Кроме того, до изобретения Н₂-антагонистов гистамина, существенно потеснивших их, такие препараты висмута также применяли для лечения желудочно-кишечных язв.

В последние годы появились свидетельства того, что Campylobacter Pylori связаны с гистологическим гастритом, безъязвенной диспепсией и повышенным содержанием соляной кислоты и могут участвовать в патогенезе язвенных болезней желудка и двенадцатиперстной кишки.

Campylobacter Pylori чувствительны по отношению к соединениям висмута, таким как основной цитрат висмута (в виде, например, трикалийдицитратов висмута) и основного салицилата висмута.

Ряд соединений висмута, о которых говорилось выше, представляют собой кислотные комплексы, образованные висмутом и карбоновыми кислотами, такими как: лимонная или винная кислота или их солями с аммиаком или щелочным металлом. Было найдено, что базовый антагонист Н₂-рецепторов - ранитидин - образует соли с подобными комплексами, и образовавшиеся продукты обладают полезными и дающими преимуществами проявлениями активности.

Таким образом, настоящим изобретением даются новые соли, образованные ранитидином и комплексными соединениями висмута с карбоновыми кислотами, а также сольваты этих солей. Приемлемы те карбоновые кислоты, которые способны образовывать комплексы с висмутом, и в свою очередь те комплексы, которые способны образовывать соль с ранитидином.

Карбоновые кислоты, способные образовывать комплексы с висмутом с образованием комплексных соединений висмут-карбоновая кислота, применимых в настоящем изобретении, включают, например, карбоновые кислоты, содержащие, помимо карбоксила, по меньшей мере три функциональных группы, участвующие в образовании соли с ранитидином. Из трех или более оставшихся функциональных групп три группы, которыми могут быть карбоксилы и/или гидроксилы, способны образовывать комплексные соединения с трехвалентным висмутом.

В тех случаях, когда карбоновая кислота может существовать в виде оптических или геометрических изомеров, изобретением охватываются все оптические изомеры, в том числе рацематы и/или геометрические изомеры. В объем изобретения включены также сольваты, в том числе и гидраты.

Примеры приемлемых карбоновых кислот, способных образовывать с висмутом комплексные соединения, для применения в соответствии с изобретением, включают лимонную, винную и этилендиаминотетрауксусную кислоты. Другие примеры приемлемых карбоновых кислот включают пропиллимонную и агарициновую кислоты. Рекомендуются винная кислота и особенно лимонная кислота. Агарициновая кислота является еще одной кислотой, рекомендуемой для использования в настоящем изобретении.

Предпочтительными солями изобретения являются следующие соединения: N-/2-///5-/(диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио-этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс-2-гидрокси-1,2,3- пропантрикарбоксилат-висмут (3⁺ ), также известный под названием ранитидинвисмутцитрат; N-/2-///5-(диметиламино)-метил/2-фуранил/метил/тио/этил-N^'-метил- 2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс /(R-R^*R^*)/-2,3-дигидроксибутандиоат-висмут (3⁺), также известный под названием ранитидинвисмуттартрат.

Другой предпочтительной солью изобретения является:
N-/2-///5-/(диметиламино)метил/-2--фуранил/метил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс 2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоксилат-вис-мут (3⁺), также известный под названием ранитидинвисмутагарицикат и N-/2-///5-/(диметиламино)-метил/-2-фуранил/ме- тил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс N,N^'-этандиилбис/N-(карбоксиметил)глицин/-висмут (3⁺), также известный под названием ранитидинвисмут-ЭДТК (этилендиаминотетрауксусная кислота).

Ранитидинвисмутцитрат является особенно рекомендуемым соединением изобретения.

Соли изобретения обладают особо благоприятным сочетанием свойств с точки зрения лечения желудочно-кишечных нарушений , в особенности пептических язвенных болезней и других, относящихся к желудку и двенадцатиперстной кишке состояний, например, гастрита и неязвенной диспепсии.

Таким образом, соли изобретения обладают антисекреторными свойствами Н₂-антагониста, характерными для ранитидина, в сочетании с бактерицидной активностью по отношению к Campylobacter Pylori. Кроме того, соли изобретения обладают цитозащитными свойствами. Соли также проявляют активность по отношению к желудочным пепсинам человека с преимущественным ингибированием пепсина I, пепсинизозима, связанного с язвой желудка. Антисекреторная активность соединений изобретения показана in vivo по отношению к индуцированной гистамином секреции желудочной кислоты у собак с карманом Хайденхейна. Бактерицидная активность солей по отношению к Campylobacter Pylori и их способность ингибировать пепсины человека показаны in vitro. Кроме того, антибактериальная активность против организмов подобных Campylobacter демонстрируется in vivo на хорьках африканских. Цитозащитное действие солей показано in vivo по их способности ингибировать вызванное этанолом изъявление у крыс.

Как было отмечено, антисекреторная активность была продемонстрирована in vivo против секреции желудочного сока, вызванной гистамином, у сумчатой собаки Хайденхейна. В этом опыте введенный орально лимонно-кислый висмут с ранитидином с дозой 0,3 мг/кг давал пик процента ингибирования секреции кислоты - в 77%.

Антибактериальная активность против Campylobacter Pylori (теперь известно как Helicodacter Pylori) была продемонстрирована in vitro. Организмы (10⁶ колониеобразующих единиц) инокулировали в агар, содержащий последовательные разбавления испытываемого лекарственного средства; определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) через 3 или 4 дня инкубирования при 37^оС в условиях для микроаэрофилов. После этой процедуры лимоннокислый висмут с ранитидином и виннокислый висмут с ранитидином дали значения МИК в 8 и 16 мкг/мл соответственно (выражено в величинах присутствующего висмута).

Соединения согласно изобретению обычно являются нетоксичными при дозах, значительно превышающих дозы, при которых они терапевтически эффективны. Таким образом, например, лимоннокислый висмут с ранитидином не давал токсических симптомов при введении орально собакам при 200 мг/кг в течение 7 дней.

Еще один признак солей изобретения заключается в их растворимости в воде и способности образовывать устойчивые водные растворы. В обычных условиях многие соли и комплексы висмута, в том числе образованные карбоновыми кислотами типа используемых для образования солей изобретения нерастворимы. Например, растворимость цитрата висмута (в нейтральной водной среде) составляет только 0,2% в пересчете массы на объем (мас./об.), в то время как ранитидинвисмутцитрат растворим в воде вплоть до 50 мас.%/об.

Таким образом, наблюдаемые свойства солей изобретения, таких как ранитидинвисмутцитрат позволяют подчеркнуть тот факт, что они являются определенными химическими образованиями, четко отличными от простых смесей (например, эквимолярных смесей) ранитидина и комплексного соединения, образованного висмутом с карбоновой кислотой.

Соли изобретения можно также отличить от простых смесей ранитидина с комплексами, образованными висмутом и карбоновой кислотой, привлечением инфракрасной спектроскопии. Так, при переходе от простой смеси ранитидина с комплексным соединением висмут-карбоновая кислота к соли изобретения происходят основные спектральные изменения. Например, простая смесь ранитидина с цитратом висмута в инфракрасном спектре имеет основные пики ν_maxпри 1131, 988 и 603 см^-1, отсутствующие в инфракрасном спектре ранитидинвисмутцитрата.

Соли изобретения могут быть получены реакцией ранитидина с соответствующим комплексом висмут-карбоновая кислота (например, цитратом висмутом или висмутаммонийцитратом) в приемлемом растворителе, таком как вода, и выделением образовавшейся в результате соли из раствора.

Согласно еще одному аспекту изобретения дается соль, образованная ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, в том числе сольваты этих солей, и эти соли получают реакцией ранитидина с комплексом висмут-карбоновая кислота.

Согласно еще одному особому аспекту изобретения, дается ранитидинвисмутцитрат, в том числе и его сольваты, полученный реакцией ранитидина с комплексным соединением висмута и лимонной кислоты.

Реакцию ранитидина с комплексом висмут-карбоновая кислота с образованием соли изобретения рекомендуют проводить при повышенной температуре, например, в температурном интервале 40-100^оС. После завершения реакции (например, при достижении в смеси нейтральной реакции рН и/или при полном растворении) суспензию или раствор охлаждают и фильтруют. Целевая соль ранитида может быть выделена из фильтрата испарением и последующим экстрагированием и промыванием полученного остатка, например, спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, или простым эфиром, таким как диэтиловый эфир. Или же может быть выпарена непосредственно реакционная смесь, после чего следует экстрагирование и промывание полученного остатка. Другие альтернативные методики выделения целевой соли включают высушивание разбрызгиванием фильтрата или прибавление фильтрата (возможно после разбавления, например, водой) к приемлемому антирастворителю (например, спирту, такому как этанол) при повышенной температуре (например, при температуре кипения антирастворителя), что приводит к осаждению продукта.

Промежуточные комплексы висмут-карбоновая кислота, как правило, могут быть получены методами, описанными в "Британском фармацевтическом кодексе" (1949). Так, например, суспензия приемлемой соли висмута (например, оксинитрат висмута) и соответствующей карбоновой кислоты (например, лимонной или винной кислоты) в растворителе, таком как вода, может быть нагрета, например, до 90-100^оС, и реакцию считают законченной, если, например, одна капля смеси образует прозрачный раствор при добавлении к слабому водному аммиаку. Затем суспензию возможно разбавляют водой и целевой комплекс висмут-карбоновая кислота может быть выделен фильтрованием. Висмутаммонийцитрат при желании может быть получен in silu обработкой цитрата висмута необходимым количеством водного аммиака.

Соли изобретения могут быть получены в виде состава для употребления любым удобным путем.

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, в которых температура приведена в ^оС. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на оксиде кремния с элюированием дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (70:8:1) (система А) или этилацетат: изопропанол:0,88 аммиак:вода (25:15:4:2) (система B) и использованием для детектирования УФ, йодплатинат и перманганат калия, если нет особых указаний.

Препаративный пример 1.

Комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота-висмут (3⁺) (1:1) (цитрат висмута).

Смесь оксинитрата висмута (22,96 г) и лимонной кислоты (33,6 г) в воде (80 мл) нагревают 30 мин на водяной бане с частым помешиванием, после чего одну каплю суспензии добавляют к слабому водному аммиаку и получают прозрачный раствор. Смесь разбавляют водой, фильтруют и остаток тщательно промывают водой до полного удаления нитрата и избытка лимонной кислоты. Высушиванием остатка в вакууме получают 32,18 г целевого продукта.

С₆Н₅BiO₇˙0,1H₂O
Найдено, %: C 18,08; H 1,34; O 28,8; Bi 52.

Вычислено, %: C 18,01; H 1,32; O 28,44; Bi 52,2.

Определение воды показало присутствие 0,49% H₂O = 0,11 моль.

Препаративный пример 2.

Комплекс /R-(R^*R^*)/-2,3-Дигидроксибутандионовая кислота-висмут (3⁺) (2: 1) (тартрат висмута).

Смесь (+)-винной кислоты (27 г) и оксинитрата висмута (8,61 г) в воде (50 мл) нагревают 30 мин при 90-100^оС с периодическим помешиванием, и к этому времени небольшая часть продукта полностью растворяется в слабом водном аммиаке. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и остаток тщательно промывают водой до полного удаления растворимых в воде продуктов. Высушивание остатка в вакууме при 70-80^оС получают 14,78 г заглавного соединения.

Анализ для C₈H₉BiO₁₂˙0,43H₂O
Вычислено, %: C 18,70; H 1,93; O 38,70; Bi 40,7.

Найдено, %: C 18,44; H 1,81; O 39,04; Bi 40,0.

Определение воды показало присутствие 1,54% H₂O = 0,43 моль.

Препаративный пример 3.

Комплекс 2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоновая кислота-висмут (3⁺) (1:1) (агарицикат висмута).

Смесь (-)-2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоновой кислоты (агарициновая кислота, 9,15 г) и оксинитрата висмута (5,74 г) в воде (50 мл) нагревают 4 ч при 90-95^оС. Кислотную смесь фильтруют и тщательно промывают водой до нейтральной реакции фильтрата.

Остаток тщательно промывают горячим метанолом (3 х 50 мл) и после высушивания получают 12,286 г заглавного соединения.

С₂₂H₃₇BiO₇˙0,1C₂₂H₄₀O₇˙0,11H₂O.

Вычислено, %: C 43,63; H 6,24; O 18,76; Bi 31,4.

Найдено, %: C 43,52; H 6,34; O 18,49; Bi 31,0.

Определение воды показало присутствие 0,31% H₂O = 0,11 моль.

Препаративный пример 4.

Комплекс N,N^'-1,2-этандиилбис[N-(карбоксиметил)глицин]висмут (3⁺) (1:1) (висмут-ЭДТК)
Смесь оксинитрата висмута (20,09 г) и N, N^'-1,2-этандиилбис[N-(карбоксиметил) глицина] (ЭДТК, 17,57 г) нагревают в воде (100 мл) 2 ч при 90-95^оС. Горячую суспензию фильтруют и остаток повторно нагревают с водой (4 х 70 мл) при 90-95^оС до почти полного растворения твердого вещества. При каждой экстракции суспензию фильтруют и сильно кислые фильтраты испаряют в вакууме примерно до 70 мл. Смесь от экстракции охлаждают до 18^оС, выпавший осадок отфильтровывают и промывают холодной водой, затем этанолом и эфиром с целью удаления азотной кислоты и после высушивания получают 18,52 г заглавного соединения.

C₁₉H₁₃BiN₂O₈˙0,5H₂O.

Вычислено, %: C 23,68; H 2,78; N 5,52; O 26,81; Bi 41,2.

Найдено, %: C 23,27; H 2,49; N 5,41; O 26,43; Bi 41,0.

Определение воды показало присутствие 1,819% H₂O = 0,5 моль.

П р и м е р 1. N-/2-///5-(Диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-ви-смут (3⁺) (1:1:1) ("ранитидинвисмутцитрат").

Смесь цитрата висмута (2,08 г) и N-/2-///5-/(диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамина (ранитидин, 1,57 г) в воде (15 мл) нагревают при 90-95^оС до нейтральной реакции на индикаторную бумагу (около 15 мин). Смесь охлаждают до комнатной температуры и непрореагировавший цитрат висмута отфильтровывают. Фильтрат испаряют досуха в вакууме и получают твердую смолу, к которой добавляют метанол (70 мл) и охлаждают. Мутную жидкую часть декантируют, а остаток промывают до порошкообразного состояния метанолом (50 мл) и суспензию отфильтровывают. Остаток промывают метанолом и после высушивания получают 1,98 г заглавного соединения. ТСХ (система A): R_f 0,35 (ранитидин), R_f ноль (цитрат висмута).

C₁₉H₂₇BiN₄O₁₀S˙0,1C₆H₅BiO₇˙0,16C₂ H₅OH˙0,48H₂O.

Вычислено, %: C 31,14; H 3,86; N 7,29; O 23,65; S 4,17.

Найдено, %: C 30,67; H 3,97; N 7,10; O 23,60; S 3,97.

Определение воды показало присутствие 1,06% H₂O = 0,48 моль.

ЯМР указал на присутствие 0,16 моль этанола.

П р и м е р 2. N-/2-///5-/(Диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил-N^'-метил- 2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-ви-смут (3⁺) (1:1:1) (ранитидинвисмутцитрат).

К смеси цитрата висмута (3,98 г) с водой (15 мл) добавляют достаточное для растворения твердого продукта количество водного 0,88 аммиака. Раствор фильтруют через Хайфло и объединенный фильтрат с промывными фракциями испаряют в вакууме. Раствор повторно испаряют с водой, пока пары над остатком не перестанут быть щелочными на индикаторную бумагу (рН 1-14) (вода 5 х 70 мл). К раствору остатка в воде (30 мл) добавляют ранитидин (3,14 г) и полученный раствор испаряют досуха в вакууме. Водорастворимый остаток неоднократно испаряют с водой, пока не перестанут обнаруживаться щелочные пары (16 х 80 мл). Остаток высушивают в вакууме при 80-90^оС в роторном испарителе и порошкообразный остаток извлекают эфиром. Остаток размалывают до мельчайшего состояния, суспендируют в эфире и фильтруют. Высушиванием полученного продукта получают 6,814 г заглавного соединения. ТСХ (система A): R_f 0,3 (ранитидин) и R_f ноль (цитрат висмута).

ЯМР (ДМСО-d₆) δ : 2,57 (2Н, д, 1/2 AB CH₂CO), 2,8-2,9 (м, CH₃NH, CH₂CH₂S и 1/2 AB CH₂CO), 2,87 (с, (CH₃)₂N⁺), 3,47 (2Н, т, CH₂CH₂NH), 3,86 (2Н, с, CH₂S), 4,35 (2H, c, CH₂N⁺), 6,1 и 6,67 (2Н, дв.д = СН фурана).

ИК, ν_max (нюджол): 3454 (-OH), 3267 и 3200 (-NH^-), 1620, 1570 и 1260 (-NHC(=CHNO₂)NH-+-CO₂^-) см^-1.

C₁₃H₂₂N₄O₃S˙C₆H₅BiO₇˙0,34H₂O.

Вычислено, %: C 31,75; H 3,88; N 7,80; O 23,02; S 4,46; Bi 29,1.

Найдено, %: C 31,54; H 4,04; N 8,02; O 23,31; S 4,32; Bi 28,0.

Определение воды показало присутствие 0,85% H₂O = 0,34 моль.

П р и м е р 3. N-/2-///5-Диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил/-N^'-метил- 2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-ви-смут (3⁺) (1:1:1) (ранитидинвисмутцитрат).

Смесь ранитидина (44 г) и цитрата висмута (40 г) в воде (70 мл) нагревают 30 мин при 90-95^оС. Мутный раствор фильтруют, разбавляют водой (20 мл) и затем в течение 23 мин при перемешивании прибавляют к кипящему промышленному метилированному спирту (ПМС, 2,4 л). Полученную суспензию нагревают 15 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Заглавное соединение отделяют фильтрованием, промывают ПМС (2 х 200 мл) и сушат в вакууме при 40^оС. ТСХ (система B): Rf 0,49 (ранитидин) и Rf ноль (цитрат висмута), детектирование: УФ, йод.

П р и м е р 4. N-/2-///5-/(Диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-ви-смут (3⁺) (1:1:1) (ранитидинвисмутцитрат)
К суспензии цитрата висмута (55,7 г) в 1 М водном аммиаке (56 мл) и воде (92 мл) добавляют ранитидин, нагревают 5 мин при 90^оС, полученный мутный раствор фильтруют и разбавляют водой (10 мл). Заглавное соединение (10,3 г) получают высушиванием путем разбрызгивания полученного раствора (40 мл от общего объема в 195 мл). ТСХ (система B): R_f 0,49 (ранитидин) и R_f ноль (цитрат висмута), детектирование: УФ, йод.

П р и м е р 5. N-/2-///5-/(Диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс /R (R^*R^*)/-2,3-дигидроксибутандиоат-висмут (3⁺) (1:1:1) (ранитидинвисмуттартрат).

К взвеси тартрата висмута (2,02 г) в воде (10 мл) прибавляют ранитидин (5,02 г) и смесь осторожно нагревают при перемешивании до образования раствора. Раствор фильтруют через Найфло, объединенные фильтрат и промывные фракции испаряют в вакууме с получением густой смолы, превращающейся в пену при дальнейшем выпаривании. Пену неоднократно испаряют с метанолом (3 х 50 мл) и смолистый остаток экстрагируют горячим метанолом (3 х 50 мл). Полутвердый остаток промывают метанолом (20 мл) до образования мелкой суспензии кремового цвета, которую фильтруют, промывают этанолом и эфиром и после высушивания получают 1,853 г заглавного соединения. ТСХ (система A): R_f 0,35 (ранитидин) и R_f ноль (тартрат висмута).

ИК (KBr) ν_max : 3600-2000 (сложный ряд полос, -NH- + -OH), 1750-1500 (ряд полос, -NHC=(=CHNO₂)NH- + -CO₂- + -CO₂H) и 1233 (-NH(=CHNO₂)NH-) см^-1.

С₁₃H₂₂N₄O₃S˙C₄H₃O₆Bi˙0,33C₈H₉BiO₁₂˙x0,15CH₃OH.

Вычислено, %: C 28,22; H 3,42; N 6,65; O 24,90; S 3,81.

Найдено, %: C 28,03; H 3,59; N 6,84; O 24,85; S 3,87.

ЯМР указывает на присутствие 0,15 моль метанола.

П р и м е р 6. N-/2-///5-/(Диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс 2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоксилат-висмут (3⁺) (1:1:1) (ранитидинвисмут-агарицикат).

Смесь агарициката висмута (содержащего 0,1 моль агарициновой кислоты и 0,11 моль воды) (4,26 г) и ранитидина (3,77 г) в воде (10 мл) нагревают 4 ч при 90-95^оС. Затем раствор разбавляют водой (15 мл) и нагревание продолжают еще 1 ч. Опалесцентную жидкость фильтруют через Найфло в горячем состоянии и фильтрат испаряют досуха с добавлением этанола. Смолистый остаток неоднократно испаряют с этанолом (3 х 30 мл) и получают смолу, которую растворяют в этаноле (50 мл) и раствор фильтруют через Найфло. Объединенные фильтрат и промывные фракции испаряют в вакууме и получают смолу, которую смешивают с горячим ацетоном (70 мл) и после нагревания смеси 10 мин жидкую часть декантируют. Этот процесс повторяют и полутвердый остаток промывают ацетоном (50 мл) с образованием мелкой суспензии, которую фильтруют и после тщательного промывания остатка ацетоном и высушивания получают 4,69 г заглавного соединения в виде твердого вещества палевого цвета.

C₃₅H₅₉N₄O₁₀SBi˙0,05C₂₂H₄₀O₇˙0,5H₂O.

Вычислено, %: C 44,85; H 6,46; N 5,80; O 17,96; S 3,32.

Найдено, %: C 45,37; H 6,50; N 5,36; O 17,43; S 3,01.

Определение воды указывает на присутствие 1,04% H₂O = 0,5 моль.

ТСХ (система A): R_f = 0,35 (ранитидин), Rf ноль (агарицикат висмута/агарициновая кислота). ТСХ (хлороформ:метанол:уксусная кислота:вода, 15: 5: 1: 1): R_f 0,3 (ранитидин), детектирование: УФ, йодплатинат, перманганат калия и краситель бромкрезол-зеленый и R_f 0,6 (агарициновая кислота), детектирование: краситель бромкрезол-зеленый.

П р и м е р 7. N-/2-///5-/(диметиламино)метил/-2-фуранил/метил/тио/этил/-N^'- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-комплекс N, N^'-этандиил-бис/11-(карбоксиметил) глицин/-висмут (3⁺) (1:1:1) (ранитидин-висмут-ЭДТК).

К смеси висмут-ЭДТК (2,99 г) и ранитидина (2,2 г) добавляют воду (15 мл) и смесь нагревают до полного растворения. Небольшое количество образовавшегося осадка отфильтровывают через Найфло, раствор испаряют в вакууме досуха, остаток неоднократно испаряют с метанолом (2 х 15 мл). Остаток растворяют в теплом метаноле (20 мл) и раствор фильтруют через Найфло. Испарением фильтрата досуха получают полутвердое вещество, которое растворяют в метаноле (10 мл). При охлаждении происходит осаждение масла и спустя 60 ч образуется белое вещество, которое отфильтровывают и остаток промывают метанолом. Полученный продукт вновь суспендируют в этаноле, фильтруют и остаток промывают метанолом. Снова суспендируют в этаноле, фильтруют и после промывания остатка этанолом и затем эфиром получают 3,78 г заглавного соединения. ТСХ (система A): R_f 0,35 (ранитидин и R_f ноль (висмут-ЭДТК).

C₁₃H₂₂N₄O₃S˙C₁₀H₁₃BiN₂O₈˙H₂O.

Вычислено, %: C 33,26; H 4,49; N 10,12; S 3,86; Bi 25,2.

Найдено, %: C 33,57; H 4,45; N 10,09; S 3,70; Bi 24,0.

Определение воды показало присутствие 2,24% H₂O = 1 моль.

Использование: в медицине, в качестве рецепторов гистамина при лечении желудочно-кишечных нарушений. Сущность изобретения: продукт - соли, образованные ранитидином и комплексом висмута с карбоновой кислотой или сольватом этих солей. Реагент 1: ранитидин. Реагент 2: комплекс висмута и карбоновой кислоты, выбранной из винной или лимонной. Условия процесса: процесс проводят в водном растворе при температуре до 100°С и выделяют образовавшуюся соль из раствора. Соли проявляют антисекреторную активность, характерную для ранитидина в сочетании с бактерицидной активностью к Campylobocter Pylori, и они также обладают цитозащитным действием. 2 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ, ОБРАЗОВАННОЙ РАНИТИДИНОМ И КОМПЛЕКСОМ ВИСМУТА С КАРБОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, выбранной из винной и лимонной кислот или сольвата такой соли, отличающийся тем, что ранитидин подвергают взаимодействию с комплексом висмута и соответствующей карбоновой кислотой в водном растворе при повышенной температуре до 100^oС и выделяют образовавшуюся соль из раствора. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают N - /2 - / / / 5 - ( диметиламино )метил/ - 2 - фуранил/метил/тио/этил/ - N - метил- 2 - нитро - 1,1 - этиндиамин - 2 - гидроксил - 1,2,3 - пропантрикарбоксилат - висмутного (3⁺) комплекса или его сольваты. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают N-/2-///5-/(диметиламино)метил/-2-фуранил/ метил/тио/этил/-N-метил-2-нитро-1,1-этиндиамин/(R-R^xR^x)/ 2,3-дигидроксибутандиоат-висмутного(3⁺)комплекса или его сольваты.