9-БЕНЗИЛИДЕНГИДРАЗИНО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОАКРИДИН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ STAPH. AUREUS. Российский патент 2001 года по МПК C07D219/10 A61K31/473 A61P29/00 A61P31/00 

Описание патента на изобретение RU2161606C2

Заявляемое соединение относится к области органической химии к классу 1,2,3,4-тетрагидроакридинов, а именно к 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридину формулы:

обладающему анальгетической и антимикробной активностью в отношении Staph. aureus, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине в качестве анальгетического и противомикробного лекарственного средства.

Среди 9-гидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридинов известны 9-(м-толуилгидразино) и 9-(n-нитробензоилгидразино)-1,2,3,4- тетрагидроакридина формулы:

II: R = CH3 - м
III: R=NO2 - p,
проявляющие противовоспалительную активность. Анальгетическую и антимикробную активность эти соединения не проявляют. Известны и применяются в лечебной практике ортофен и фурацилин, которые взяты нами в качестве эталонов сравнения анальгетической и противомикробной активности (Машковский М. Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993. - Т. 1. - С. 198; Т.2. - С. 358).

Цель изобретения - синтез нового производного 9-гидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридина, проявляющего анальгетическое и противомикробное действие.

Поставленная цель достигается 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридином (I). Соединение формулы 1 получают при взаимодействии 9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридина с гидразингидратом в растворе бутанола. Полученный гидрохлорид 9-гидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридина вовлекают в реакцию с бензальдегидом в среде этанола. Полученную хлороводородную соль 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридина переводят в основание путем обработки 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия.



Соединение I - желтые игольчатые кристаллы, растворимое в этаноле, бутаноле, диметилформамиде, растворимое в неорганических кислотах, устойчивое на воздухе.

Пример 1 получения гидрохлорида 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридина.

К раствору 6,6 г (0,03 моль) 9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридина в 50 мл бутилового спирта прибавляют 1,6 г (0,05 моль) гидразингидрата, нагревают 4 часа при температуре кипения бутанола. Выделившийся из горячей реакционной смеси продукт отфильтровывают и промывают в 50 мл кипящего бутанола. Выход 5,5 г (72%), Тпл. 277-278oC (разл.). Найдено,%: N 16,92; Cl 13,97. C13H16ClN3. Вычислено, %: N 16,83; Cl 14,20.

Пример 2 получения 9-бензилиденидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридина (I).

2,4 г (0,01 моль) гидрохлорида 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридина в 50 мл этанола смешивают с 1,1 г (0,01 моль) бензальдегида и кипятят в течение 3 часа. Реакционную массу охлаждают, разбавляют водой и нейтрализуют 10%-ным раствором натрия гидрокарбоната. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают дважды из водного этанола. Выход 2,25 г (75%), Тпл. 83-84oC. Найдено, %: C 79,54: H 6,12; N 14,00. C20H19N3. Вычислено, %: C 79,72: H 6,31; N 13,94.

В ИК-спектре соединения I, снятом в вазелиновом масле, наблюдается полоса поглощения вторичной аминогруппы в области 3310 см-1.

Спектр ПМР соединения I содержит сигналы протонов метиленовых групп при 1,80, 2,86, мультиплет с центром 7,66 (H ароматических колец и групп =CH-) и уширенный синглет при 8,66 (H группы NH).

Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) соединения I определяли по В.Б. Прозоровскому при внутрибрюшинном введении белым мышам массой 16-20 г в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи (Фармакол и токсикол.// 1978. - N 4.- С. 497-502).

Анальгетическая активность соединения.

Анальгетическое действие соединения I изучали в соответствии с Методическими указаниями по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных средств, одобренных фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол N 22 от 11.11.82).

Опыты проводили на беспородных белых мышах массой 16-22 г. Внутрибрюшинно мышам вводили 3%-ный раствор уксусной кислоты из расчета 300 мг/кг. У животных возникают "корчи". Реакцию у животных на введение уксусной кислоты учитывали в течение первых 20 минут после введения раздражителя. Исследуемое соединение вводили в дозе 1/10 ЛД50 за 30 минут до уксусной кислоты. Его эффективность оценивали по способности уменьшать количества "корчей" и выражали торможение "корчей" в % к контролю.

Для определения бактериостатической активности исследуемое вещество I растворяли в этиловом спирте 1:100 и разводили мясопептонным бульоном (МПБ) до соотношения 1: 500. Бактериостатическую активность изучали методом последовательных разведений полученного раствора МПБ по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки. При этом использовали смыв суточной культуры стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходное разведение с концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 мл смыва. Полученную смесь разводили стерильным МПБ в 100 раз. Это разведение бактериальной культуры с концентрацией 5 млн. микробных тел в 1 мл раствора является рабочим раствором.

Последний в количестве 0,1 мл вносили в 2 мл МПБ, содержащего соответствующее разведение исследуемого вещества. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляет 250 тыс. микробных тел. Через 18-20 ч (36-37oC) регистрировали наличие роста бактериальных культур или его отсутствие за счет бактериостатического действия препарата. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата в мкг/мл, которая задерживает рост бактериальных культур.

Как видно из приведенной таблицы, соединение I обладает выраженной анальгетической активностью. Число "корчей" за 20 минут наблюдения уменьшилось по сравнению с контролем на 92,5%, что превышает эталон ортофен на 37%. Соединение I в 6,1 раза менее токсично, чем аналог анальгетического действия - ортофен. Кроме того заявляемое соединение проявляет противомикробную активность в отношении золотистого стафилококка в разведении 1: 1000000, при атом МИК составляет 1 мкг/мл, превосходя по этому показателю аналог по действию в 4 раза. При этом соединение I менее токсично, чем фурацилин, в 2 раза.

Таким образом, соединение формулы I обладает выраженным анальгетическим действием, превосходя по этому показателю медицинский препарат ортофен, и более эффективно, чем фурацилин, в отношении эталонных штаммов Staph. aureus, при более низкой токсичности.

Похожие патенты RU2161606C2

название год авторы номер документа
5-НИТРОФУРФУРИЛИДЕНГИДРАЗИД 2-АМИНО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1998
  • Гаврилов М.Ю.
  • Новоселова Г.Н.
  • Рудометова Е.В.
  • Коньшин М.Е.
RU2136679C1
1-АРИЛ-7-МЕТИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-ПИРИДО[2,3-D]ПИРИМИДИН-4-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ 1999
  • Гаврилов М.Ю.
  • Новоселова Г.Н.
  • Рудометова Е.В.
  • Коньшин М.Е.
RU2148580C1
5-НИТРОФУРФУРИЛИДЕНГИДРАЗИД 2-ХЛОР-5,6,7,8,-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1997
  • Смирнова Т.А.
  • Гаврилов М.Ю.
  • Новоселова Г.Н.
  • Рудометова Е.В.
  • Коньшин М.Е.
RU2127271C1
1-ФЕНИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[4,5-b] ХИНОЛИН-4-ОН И 1-МЕТАХЛОРФЕНИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-7,8-ДИГИДРО-6Н-ПИРИМИДО[4 ,5-b]-ПИРИНДИН-4-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ 1999
  • Галеева Р.Н.
  • Гаврилов М.Ю.
  • Воронина Э.В.
  • Рудометова Е.В.
  • Коньшин М.Е.
RU2165421C2
АНИЛИД 2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1999
  • Смирнова Т.А.
  • Гаврилов М.Ю.
  • Василюк М.В.
  • Закс А.С.
  • Коньшин М.Е.
RU2154061C1
АМИД N-АЛЛИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ 2000
  • Шакирова А.Б.
  • Коркодинова Л.М.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2180656C1
5-АРИЛ-1-ФЕНИЛ-4-ГЕТЕРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ 2003
  • Гейн В.Л.
  • Гейн Л.Ф.
  • Платонов В.С.
  • Воронина Э.В.
RU2259369C2
АНИЛИД N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ 2000
  • Подчезерцева А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2180657C1
ИЗОПРОПИЛАМИД 2-(4-ХЛОРАНИЛИНО)ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1997
  • Михалев А.И.
  • Коньшин М.Е.
  • Закс А.С.
  • Зуева М.В.
  • Вахрин М.И.
RU2130018C1
5(3)-ФЕНИЛ-4-ФЕНИЛАЗО-3(5)-ПИРАЗОЛКАРБОНОВАЯ КИСЛОТА, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ 2000
  • Пименова Е.В.
  • Хаматгалеев Р.А.
  • Воронина Э.В.
  • Солодников С.Ю.
  • Аникина Л.В.
RU2198165C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 161 606 C2

Реферат патента 2001 года 9-БЕНЗИЛИДЕНГИДРАЗИНО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОАКРИДИН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ STAPH. AUREUS.

Описывается 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридин формулы I, который обладает анальгетической и антимикробной активностью в отношении Staph. aureus, что позволяет его применить в качестве анальгетического и противомикробного лекарственного средства. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 161 606 C2

1. 9-Бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридин формулы

обладающий анальгетическим и притивомикробным действием в отношении Staph. Aureus.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2161606C2

ПРОИЗВОДНЫЕ 9-АМИНОАКРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПСИХОТРОПНУЮ, АНТИАМНЕСТИЧЕСКУЮ И ЛИПИДРЕГУЛИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ 1991
  • Буров Юрий Валентинович[Ru]
  • Гончаренко Сергей Борисович[Ru]
  • Робакидзе Татьяна Николаевна[Ru]
  • Портнов Юрий Николаевич[Ru]
  • Кадышева Любовь Владиславовна[Ru]
  • Пенке Илмар Хариевич[Lv]
  • Пеганов Эдуард Максимович[Ru]
  • Суханова Светлана Алексеевна[Ru]
  • Тананова Галина Васильевна[Ru]
  • Воронин Анатолий Евгеньевич[Ru]
  • Котлобай Анатолий Алексеевич[Ru]
  • Ошис Янис Фрицевич[Lv]
  • Пчелинцева Лидия Евгеньевна[Ru]
RU2024509C1
Фасонный камень 1931
  • Литхен(Лидхен) В.Р.П.
SU25705A1
1969
SU268871A1
МАШКОВСКИЙ М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1993, ч.1, с.198, ч.2, с.358.

RU 2 161 606 C2

Авторы

Донцова Л.П.

Коншин М.Е.

Колла В.Э.

Марданова Л.Г.

Новоселова Г.Н.

Даты

2001-01-10Публикация

1999-04-07Подача