СПОСОБ ОТБОРА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2004 года по МПК G01N33/15 

Описание патента на изобретение RU2242754C1

Изобретение относится к биологии и медицине и предназначено для отбора новых веществ, обладающих противовоспалительным действием (ПВД), молекулы которых содержат общий фрагмент: карбонилфенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа.

Известен экспериментальный способ отбора противовоспалительных средств, при котором исследуемое вещество растворяют в трихлориде мышьяка и регистрируют ПМР-спектр, затем рассчитывают величину химического сдвига протона группы NH, связанных с фенильным радикалом, и по его величине осуществляют отбор (см. патент РФ №2043621, МПК G 01 N 24/10, №25, 10.09.95 г.). Данный способ взят за прототип.

В этом способе найденные величины химических сдвигов должны попадать в область химических сдвигов биологически активных соединений. При этом невозможно определить уровень противовоспалительной активности (ПВА), а также исследовать соединения, содержащие в общем фрагменте третичную аминогруппу.

Задачей создания изобретения является разработка способа прогнозной оценки ПВА химических соединений, сокращающих затраты как на синтез, так и на испытания биологической активности новых химических соединений.

Поставленная задача решается с помощью признаков, указанных в формуле изобретения, а именно способа отбора противовоспалительных средств из числа веществ, содержащих общий фармакофорный фрагмент: карбонилфенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа, например, четыре ряда производных антраниловой кислоты, а именно: первый - N-замещенные антраниловые кислоты, второй - ариламиды и гидразиды-N алкенилантраниловых кислот, третий - ариламиды N-ацетил-N-алкенилантраниловых кислот, четвертый - аллиламиды N-ацилантраниловых кислот, у представителей из которых в эксперименте на животных на модели каррагенинового отека определяют противовоспалительное действие (ПВДэксп.), затем определяют параметры электронной структуры молекул каждого химического соединения и выбирают дескрипторы: дипольный момент (Р), полную энергию молекулы ЕНF, молекулярную массу (М), заряды на атомах (qi), которые максимально влияют на уровень ПВД, затем составляют уравнения многопараметровой регрессии вида:

для ПВДрасчет=-49,74Р+71,55EHF+0,23 М-66,34 qN-246,59 qH+86,34 1 ряда;

для ПВДрасч=-32,93Р-0,28М-2090,51qN-72,89EHF+618,78qH+434,47 2 ряда;

для ПВДрасчет=-7,26Р-238,84ЕHF-0,66М-1974,65qN+168,06 3 ряда;

для ПВДрасчет=-31,17Р -471,20qN+0,44М+589,00qN+229,30ЕNF+112,30 4 ряда

определяют ПВДрасчет, сравнивают с ПВДэксп., затем путем моделирования расширяют ряд химических соединений с потенциальной биологической активностью, определяют параметры электронной структуры этих молекул, проводят расчет ПВД по уравнению многопараметровой регрессии геометрии молекулы, отбирают соединения с наибольшей величиной ПВД, осуществляют синтез и экспериментально устанавливают структуру и противовоспалительную активность на животных.

Предлагаемая в способе новая последовательность действий и операций над химическими соединениями и лабораторными животными, наряду с расчетными формулами, характеризующими взаимное расположение элементов и взаимосвязью параметров новых химических соединений, позволяет получить технический результат - создать способ прогнозной оценки ПВА химических соединений, сокращающих затраты как на синтез, так и на испытания биологической активности новых химических соединений.

Общие условия процесса

Патентуемый способ отличается тем, что из химических соединений, содержащих общий фармакофорный фрагмент: карбонилфенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа, например, ряд производных антраниловых кислот, которые синтезированы проф. Коркодиновой Л.М., разбивают их на определенные классы. Все исследуемые 34 соединения, среди которых встречаются и запатентованные, разделены на четыре ряда:

1. N-Замещенные антраниловые кислоты (табл. 1).

2. Ариламиды и гидразиды N-алкенилантраниловых кислот (табл.2).

3. Ариламиды N ацетил-N-алкенилантраниловых кислот (табл.3).

4. Аллиламиды N-ацилантраниловых кислот (табл.4).

Экспериментально на модели “каррагенинового отека” определяют уровень ПВА, выраженный в процентах торможения каррагенинового отека. Одновременно определяют параметры электронной структуры химических соединений полуэмпирическим методом РМЗ с полной оптимизацией геометрии молекулы: дипольный момент (Р), полная энергия молекулы ЕHF, молекулярная масса (М), заряды на атомах (qi). На основании экспериментально полученных данных уровня ПВА синтезированных соединений и дескрипторов электронной структуры находим уравнения многопараметровой регрессии для каждого класса соединений и используем их для расчета ПВА каждого соединения. Путем моделирования расширяем ряды химических соединений с потенциальной биологической активностью, проводя расчет уравнения ПВД по уравнению многопараметровой регрессии, который используем для целенаправленного синтеза веществ, обладающих выраженным противовоспалительным действием.

Экспериментальная фармакологическая часть

Противовоспалительная активность изучена на беспородных белых крысах массой 180-220 г на модели каррагенинового отека лампы. Исследуемые соединения и препарат мефенамовой кислоты в дозе 5 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 ч до введения коррагенина. Величину воспалительной реакции оценивали онкометрически по изменению объема воспаленной конечности через 4 ч после введения 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина (см. Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов, В.И. Кондратюк, Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, МЗ СССР, Москва, 1983).

По уравнениям, приведенным в табл. 3, можно рассчитать ПВД и сравнить полученные данные с результатами, которые определены экспериментальным путем на лабораторных животных.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Мефенамовая кислота (соединение №6 табл.1) как лекарственное средство исследована на ПВД на модели каррагенинового отека, которое составило 46,2%, а по результатам квантово-механических расчетов - 37,03%. ПВД рассчитывается по уравнению

ПВДрасч=-49,74×48,2+71,55х-0,085+0,23×241,11-66,34×0,0221-246,59×0,1540+86,34;

r=0,86, n=9, S=±5,6,

где r - коэф. корреляции; n - кол-во соединений, взятых для исследований; S - разброс.

Пример 2. Гидразид N-аллилантраниловой кислоты (соединение № 8 табл. 2) обладает выраженным ПВД, равным 51,7%. По расчетным данным ПВД составило 54,82%. ПВД рассчитывается по уравнению

ПВДрасч=-32,93×0,96-0,28×176,10-2090,51×0,132-72,89×0,0022+618,78х-0,039+434,47;

r=0,93, n=9, S=±3,3,

где r - коэф. корреляции; n - кол-во соединений, взятых для исследований; S - разброс.

Пример 3. 4-Броманилид N-ацетил-N-аллилантраниловой кислоты (соединение №1 табл.3) подавляет каррагениновый отек на 26,6%, по расчетным данным - 27,07%. ПВД рассчитывается по уравнению

ПВДрасч=-7,25×2,01-238,84×0,009-0,66×372,05-1974,65х-0,061+168,06;

r=0,98, n=8, S=±3,4,

где r - коэф. корреляции; n - кол-во соединений, взятых для исследований; S - разброс.

Пример 4. Аллиламид N - адамантоилантраниловой кислоты (соединение №7 табл.4) исследована на ПВД экспериментально на модели каррагенинового отека и найдено, что подавляет отек на 68,1%, а по расчетным данным - на 62,02%. ПВД рассчитывается по уравнению

ПВДрасч=-31,17×1,10-471,20×0,208+0,44х338,20+589,00х-0,079+229,30х-0,0996+112,30;

r=0,95, n=8, S=±5,5,

где r - коэф. корреляции; n - кол-во соединений, взятых для исследований; S - разброс.

Предлагаемый способ наиболее экономически выгоден и прост, т.к. позволяет по структурной формуле рассчитать с достаточно высокой достоверностью (коэффициент корреляции от 84,7 до 99,3%) уровень ПВД с учетом разброса (S=3,3-5,6%), который обычно наблюдается при исследовании ПВД на лабораторных животных.

Похожие патенты RU2242754C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ОТБОРА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАСЧЕТНЫХ КОНСТАНТ ЛИПОФИЛЬНОСТИ И ИОНИЗАЦИИ 2017
  • Андрюков Константин Вячеславович
  • Коркодинова Любовь Михайловна
RU2717247C2
СПОСОБ ОТБОРА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАССЧИТАННЫХ ЭНЕРГИЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ФЕРМЕНТАМИ ЦИКЛООКСИГЕНАЗ 1 И 2 2017
  • Андрюков Константин Вячеславович
  • Коркодинова Любовь Михайловна
RU2706366C2
СПОСОБ ОТБОРА АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ 2011
  • Курбатов Евгений Раисович
  • Коркодинова Любовь Михайловна
  • Данилов Юрий Леонидович
  • Вахрин Михаил Иванович
RU2504771C2
ПОИСК БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ ПО ЭНЕРГИИ СВЯЗЫВАНИЯ С ЦИКЛООКСИГЕНАЗАМИ 1 И 2 2017
  • Андрюков Константин Вячеславович
  • Коркодинова Любовь Михайловна
RU2706365C2
СПОСОБ ОТБОРА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ 1992
  • Коркодинова Л.М.
  • Марданова Л.Г.
RU2043621C1
4-БРОМАНИЛИД N -АЛЛИЛ-N-(АДАМАНТОИЛ - 1`)-АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1991
  • Коркодинова Л.М.
  • Колла В.Э.
  • Марданова Л.Г.
  • Вахрин М.И.
  • Пирогова Л.А.
RU2030394C1
5-ХЛОР-2-ПИРИДИЛАМИД-4-НИТРО-N-(КАРБОКСИМЕТИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 1991
  • Левитин Евгений Яковлевич[Ua]
  • Кабачный Владимир Иванович[Ua]
  • Яковлева Лариса Васильевна[Ua]
  • Божкова Надежда Андреевна[Ua]
  • Макаренко Ольга Николаевна[Ua]
RU2024507C1
АРИЛАМИДЫ N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2000
  • Подчезерцева А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Шакирова А.Б.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2181718C2
АНИЛИД N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ 2000
  • Подчезерцева А.В.
  • Коркодинова Л.М.
  • Васильева М.Ю.
  • Марданова Л.Г.
  • Колла В.Э.
RU2180657C1
ИЗОПРОПИЛАМИД 2-[4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИМИДИЛСУЛЬФАМИЛ)АНИЛИНО]ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 2008
  • Новиков Михаил Викторович
  • Михалев Александр Иванович
  • Коньшин Михаил Ефимович
  • Василюк Мария Валентиновна
  • Котегов Виктор Петрович
  • Вахрин Михаил Иванович
RU2364594C1

Реферат патента 2004 года СПОСОБ ОТБОРА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Изобретение относится к биологии и медицине и касается способа отбора новых противовоспалительных средств, молекулы которых содержат общий фрагмент: карбонил - фенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа, например, четыре ряда производных антраниловой кислоты, а именно, первый - N-замещенные антраниловые кислоты, второй - ариламиды и гидразиды N алкенилантраниловых кислот, третий - ариламиды N-ацетил-N-алкенилантраниловых кислот, четвертый - аллиламиды N-ацилантраниловых кислот, у представителей из которых в эксперименте на животных на модели каррагениного отека определяют противовоспалительное действие (ПВДэксп.), затем определяют параметры электронной структуры молекул каждого химического соединения и выбирают декскрипторы: дипольный момент (Р), полную энергию молекулы (ЕHF), молекулярную массу (М), заряды на атомах (qi), которые максимально влияют на уровень ПВД, затем составляют уравнения многопараметровой регрессии вида: для ПВДрасчет=-49,74Р+71,55ЕHF+0,23М-66,34qN-246,59qN+86,34 1 ряда; для ПВДрасчет=-32,93Р-0,28М-2090,51qN-72,89ЕHF+618,78qH+434,47 2 ряда; для ПВДрасчет=-7,25Р-238,84ЕHF-0,66М-1974,65qN+168,06 3 ряда; для ПВДрасчет=-31,17Р-471,20qH+0,44M+589,00qN+229,30ЕHF + 112,30 4 ряда, определяют ПВДрасчет, сравнивают с ПВДэксп., затем путем моделирования расширяют ряд химических соединений с потенциальной биологической активностью, определяют параметры электронной структуры этих молекул, проводят расчет ПВД по уравнению многопараметровой регрессии геометрии молекулы, отбирают соединения с наибольшей величиной ПВД, осуществляют синтез и экспериментально устанавливают структуру и противовоспалительную активность на животных. Технический результат: разработка способа прогнозной оценки ПВД химических соединений, сокращающих затраты как на синтез, так и на испытания биологической активности новых химических соединений. 5 табл.

Формула изобретения RU 2 242 754 C1

Способ отбора противовоспалительных средств, отличающийся тем, что из числа веществ, содержащих общий фармакофорный фрагмент: карбонил -фенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа, например, четыре ряда производных антраниловой кислоты, а именно: первый - N-замещенные антраниловые кислоты, второй - ариламиды и гидразиды-N алкенил антраниловых кислот, третий - ариламиды N-ацетил-N-алкенилантраниловых кислот, четвертый - аллиламиды N-ацилантраниловых кислот у представителей из которых в эксперименте на животных на модели каррагениного отека определяют противовоспалительное действие (ПВДэксп), затем определяют параметры электронной структуры молекул каждого химического соединения и выбирают декскрипторы: дипольный момент (Р), полную энергию молекулы (ЕHF), молекулярную массу (М), заряды на атомах (qi), которые максимально влияют на уровень ПВД, затем составляют уравнения многопараметровой регрессии вида:

для ПВДрасчет=-49,74Р+ 71,55ЕHF+ 0,23 M-66,34qN -246,59qH+86,34

1 ряда

для ПВДрасчет=-32,93Р-0,28М-2090,51qN-72,89ЕHF+ 618,78qH+434,47

2 ряда

для ПВДрасчет=-7,25Р - 238,84ЕHF- 0,66М - 1974,65qN + 168,06

3 ряда

для ПВДрасчет=-31,17Р - 471,20qH+0,44M + 589,00qN + 229,30ЕHF

4 ряда+112,30

определяют ПВДрасчет, сравнивают с ПВДэксп, затем путем моделирования расширяют ряд химических соединений с потенциальной биологической активностью, определяют параметры электронной структуры этих молекул, проводят расчет ПВД по уравнению многопараметровой регрессии геометрии молекулы, отбирают соединения с наибольшей величиной ПВД, осуществляют синтез и экспериментально устанавливают структуру и противовоспалительную активность на животных.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2242754C1

СПОСОБ ОТБОРА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ 1992
  • Коркодинова Л.М.
  • Марданова Л.Г.
RU2043621C1
СПОСОБ ОТБОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ ОПУХОЛЕВОЙ БОЛЕЗНИ 1992
  • Сенюк Ольга Федоровна
  • Балтайтис Юлий Викторович
  • Гергей Томаш
RU2140081C1
Устройство для динамических испытаний трубчатых образцов 1977
  • Степанов Геннадий Владимирович
  • Пронякин Анатолий Петрович
SU637633A1
Способ определения противовоспалительной активности 1984
  • Маянский Дмитрий Николаевич
  • Щербаков Владимир Иванович
SU1272246A1

RU 2 242 754 C1

Авторы

Коркодинова Л.М.

Вахрин М.И.

Данилов Ю.Л.

Фешин В.П.

Марданова Л.Г.

Даты

2004-12-20Публикация

2003-05-20Подача