РАДИОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1995 года по МПК A61K31/185 

Изобретение относится к защите живых организмов от радиоактивного излучения фармацевтическими средствами.

Известна защита от радиоактивного излучения с помощью β-меркаптоэтиламина (меркамина) формулы N-H₂-CH₂-CH₂-SH(I)^- (I), согласно
которому препарат вводят мышам в дозе 150 мкг/кг за 15-30 мин перед облучением абсолютно летальной дозой радиации. Способ обеспечивает выживание 70% животных.

Этому способу свойственны следующие недостатки:
невысокий терапевтический индекс меркамина, равный 3 (отношение летальной дозы LD₅₀ к эффективной дозе ЭД);
небольшая длительность действия меркамина (0,5-1 ч);
малая отсроченность радиозащитного действия (15-30 мин).

Целью изобретения является повышение эффективности защиты живых организмов от радиоактивного излучения за счет:
увеличения терапевтического индекса при отсроченном времени действия (3-5 сут до облучения);
проявление радиозащитного эффекта при пролонгированном облучении.

Поставленная цель достигается тем, что для защиты от радиоактивного излучения используют динатриевую соль β-{n-[ди-(2-хлорэтил)амино]фенил}-N-ацетил-L-аланил-L-глутаминовой кислоты (II), которую вводят в количестве 49-98 мг/кг за 3-5 суток перед облучением.

NCH₂--
(ll)
Отличие предлагаемого способа от способа-прототипа состоит в том, что для защиты от радиоактивного излучения в организм животных вводят вещество II в количестве 49-98 мг/кг за 3-5 сут до облучения.

В патентной и научно-технической литературе сведений об использовании вещества II в способах защиты живых организмов от радиоактивного излучения не обнаружено.

Соединение II является оригинальным препаратом, перспективным для лечения лейкозов. В настоящее время оно проходит 1 фазу клинических исследований в качестве средства для лечения лейкозов. Известно, что соединения, содержащие бис-(2-хлорэтил)амино-группы, подавляют процесс проветривания (в частности, сарколизин, фрагмент молекулы которого входит в состав вещества II). Таким образом, проявление высоких радиозащитных свойств веществом II не является очевидным. Из данных радиобиологического исследования вещества II известно, что радиозащитное действие его проявляется в защите системы кроветворения.

Как видно из фиг. 1 (кривая 1 вещество II, 2 контроль) наиболее четко радиозащитный эффект вещества реализуется именно в период, когда облученные контрольные мыши гибнут от недостаточности кроветворения (8-18 сут).

В эти же сроки намечаются достоверные различия и по массе тела животных. Масса тела у опытных мышей в указанный период стабилизирована на определенном уровне, в то время как масса тела контрольных особей снижается неуклонно (см.фиг.2, 1 вещество II, 2 контроль).

Исследования радиозащитных свойств соединения II проводили в филиале N 4 Института биофизики МЗ СССР (г.Челябинск).

Исследования проведены на 620 мышах линии С 57 ВС/6 обоего пола в возрасте 3-3,5 месяцев с массой тела 20-22 г. Вещество II растворяли в физиологическом растворе и вводили в объеме 0,2 мл на мышь. Животных облучали на гамма-установках ИГУР-1 и ИГУАР при мощностях дозы 70; 5,5; 1,5 сГр/мин. Дозы облучения, вызывающие гибель 95-99% мышей в течение 30 дней (LD_95-99/30), составили 8,12 и 17 Гр. Эффективность защиты по предлагаемому способу оценивали по 30-дневной выживаемости облученных животных, при этом эффект анализировали в зависимости от количества вещества, времени и способа его введения. В качестве стандартного вещества использовали вещество I.

Исследования показали, что при введении дозы препарата II ниже 49 мг/кг эффективность способа защиты снижается; в дозе выше 98 мг/кг вводить препарат нецелесообразно, так как эффект существенно не возрастает, а токсичность увеличивается при увеличении дозы свыше 98 мг/кг (до 196 мг/кг) РЗЭ был в пределах 55% в то же время при снижении дозы (до 24 мг/кг) РЗЭ значительно снижается (13%), как это показано в табл.1.

Экспериментальные исследования позволили определить зависимость максимальной отсроченности действия препарата и РЗЭ от времени введения его перед облучением. Оптимальное время введения препарата составило 3-5 сут перед облучением, как показано в табл.2.

В табл.3 приведены данные о влиянии способа введения вещества II на его радиозащитное действие, из них следует, что радиозащитные свойства II проявляются при различных способах его введения животным. Он способствует выживанию 60% облученных мышей при внутримышечном введении, 57% внутрибрюшинном и 56% через рот при 97%-ной гибели особей в контроле.

При сравнительном исследовании (с прототипом) выявлена также отличительная способность вещества II защищать животных, облученных с различной мощностью дозы облучения: 70; 5,5 и 1,5 (сГр/мин). При этом выживает 40-60% облученных мышей при 94%-ной гибели в контроле, как представлено в табл.4.

Таким образом, заявляемый способ обладает следующими преимуществами:
значительное повышение терапевтического индекса (10 по сравнению с 3 для прототипа);
радиозащитное действие проявляется при использовании небольшой дозы вещества, по сравнению со способом-прототипом (49 мг/кг по сравнению с 150 мг/кг);
по предлагаемому способу возможна защита животных, облученных излучением различной мощности: 70; 5,5 и 1,5 сГр/мин при 40-60% защите, что невозможно при использовании способа прототипа; в условиях пролонгированного облучения выживает 40-60% облученных мышей при 94% гибели в контроле;
значительная отсроченность времени проявления радиозащитного действия (3-5 сут по сравнению с 15-30 мин для способа прототипа);
высокий РЗЭ его не сопровождается губительным действием в отношении кроветворения, в частности тромбоцитопоэза, что выгодно отличает его от известных способов (токсичность меркамина 150 мг/кг, токсичность вещества II в заявляемом способе 467 мг/кг).

Таким образом, предлагаемая защита живых организмов от радиоактивного излучения обеспечивает значительную отсроченность радиозащитного действия, его длительность, высокий терапевтический индекс, использование приемлемой эффективной дозы препарата при различных способах введения и при облучении с различной мощностью дозы.

Изобретение относится к медицине, в частности к радиологии. Цель - повышение эффективности радиопротекции. Для этого используют динатриевую соль β-{ n- [ ди- (2-хлорэтил) амино] фенил }- N-ацетил-L-аланин-L-глутаминовой кислоты. 2 ил., 4 табл.

Применение динатриевой соли β -{п-[ди-(2-хлорэтил)-амино]-фенил} - N-ацетил-L-аланин L -глутаминовой кислоты в качестве радиопротекторного средства.