ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСА ТРИС-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)АМИНА С БИС-(2-МЕТИЛФЕНОКСИ-АЦЕТАТОМ) ЦИНКА (ЦИНКАТРАНА) В КАЧЕСТВЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО (АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО) СРЕДСТВА Российский патент 2016 года по МПК A61K31/205 A61K33/30 A61P3/06 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения.

Разновидностью патологии, поражающей практически каждого второго жителя земного шара, является атеросклероз, развивающийся на протяжении всей жизни человека. С целью коррекции атеросклероза, в основном, применяют: анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот), фибраты (производные желчных кислот), статины, или вастатины (ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы), пробукол, препараты никотиновой кислоты, а также дополнительные препараты - линетол, липостабил, полиспонин, трибуспонин. Однако все указанные лекарственные средства (например, холестирамин, клофибрат, ловастатин, пробукол, ниацин, линетол, липостабил и др.) обладают тем или иным побочным действием, в значительной степени ограничивающим продолжительность и, соответственно, эффективность применения практически всех известных в настоящее время гиполипидемических (анти-атеросклеротических) препаратов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Изд-во Новая волна, 2006, с. 464 - 475]. При этом фармакопейные препараты длительного применения, способные угнетать процессы атерогенеза, но не обладающие побочным действием до настоящего времени, неизвестны.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения и профилактики атеросклероза.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве гиполипидемического (антиатеросклеротического) средства применяют цинкатран - вещество, синтезированное нами ранее [Воронков М.Г., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Мирскова А.Н. Синтез новых биологически активных О- гидрометаллоатранов // ЖОХ, 2009, т. 79, №1, с. 162-163], биологически активное соединение - комплекс трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2- метилфеноксиацета-том) цинка [цинкатран] формулы:

(HOCH₂CH₂)₃N·Zn(OOCCH₂OC₆H₄CH3-2)₂

Известно применение цинкатрана как антидота при остром отравлении этанолом [Воронков М.Г., Кузнецова Г.А., Федорин А.Ю. и др. Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием // Патент на изобретение RU №2418580 C1 от 20.05.2011, Бюл. №14].

В качестве ближайшего аналога может быть указан источник: Расулов М.М., Воронков М.Г., Нурбеков М.К., Сусова М.И., Бобкова С.Н., Буланова В.В., Антонова Е.С. Гиполипидемическое действие трекрезана и его возможные молекулярные механизмы // Хим.- фарм. ж-л, 2010, Т. 44, №6, с. 10-14.

Указанное лекарственное средство - трекрезан (аналог) имеет следующую формулу: [2-СН₃С₆Н₄ОСН₂СОО]^-[NH (СН₂СН₂ОН)₃]⁺

Заявляемая биологическая активность цинкатрана не была известна.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами:

Пример 1

Синтез комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка: 39.57 г (0,1 моль) Бис-(2-метилфеноксиацетата) цинка (2-CH₃-C₆H₄OCH₂COO)₂Zn и 14.91 г (0.1 моль) свежеперегнанного триэтаноламина растворяют при перемешивании в спирте (метанол, этанол, изопропанол), нагревали при кипячении 5 часов. Растворитель затем отгоняют. Осадок многократно промывают эфиром и высушивают в вакууме.

Получают 50.12 г (92%) кремового порошка, являющегося комплексом трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка, формулы (HOCH₂CH₂)₃N·Zn(OOCCH₂OC₆H₄-CH₃-2)₂, с т. пл. 104-105°C, растворимого в воде, спиртах, ацетоне, ДМСО, ДМФА, хлороформе и нерастворимого в эфире, гексане, гептане.

ЯМР ¹H (ацетон-D₆): 7.06-6.75 (м, 8Н, 2C₆H₄O), 4.45 (с, 4Н, 2СН₂СОО), 3.66 (с, 6Н, ОСН₂), 2.77 (с, 6Н, NCH₂), 2.20 (с, 6Н, 2С₆Н₄-СН₃).

ЯМР ¹³С (ацетон D₆): 176.01(С=О), 157.80 (C₆H₄O), 131.11-112.11 (C₆H₄), 67.43(СН₂СОО), 58.06 (ОСН₂), 56.05 (NCH₂), 16.49 (С₆Н₄-СН₃).

ИК: 1626(С=O), 3300 (ОН).

Найдено, %: 52.56; H 6.17; N 3.00; Zn 12.05. C₂₄H₃₃O₉NZn. Вычислено, %: С 52.89; H 6.11; N 2.57; Zn 12.00.

Применение цинкатрана по новому назначению стало возможным благодаря выявленным нами его новым свойствам. Впервые показано, что введение цинкатрана тормозит развитие атеросклероза у кроликов.

Свойство цинкатрана тормозить развитие экспериментального атеросклероза в литературе не описано.

Пример 2

Эксперименты проводят на 60 кроликах Шиншилла массой 2,5 - 3 кг. Животных разделяют на следующие группы: три группы опыта, одна группа контрольная. Атеросклероз моделируют по Н.Н. Аничкову и С.С. Халатову ежедневным скармливанием животным с пищей холестерина в дозе 0,25 г/кг. Через месяц после начала кормления в крови животных определяют уровень холестерина, общих липидов, триглицеридов и β-липопротеидов. Соответственно полученным данным формируют группы контроля и опытов. Все животные продолжают получать холестерин. Кроликам опытных групп вводят цинкатран, а контрольным животным (n=15) - физиологический раствор. После этого животных забивают воздушной эмболией. В конце экспериментов в сыворотке венозной крови животных определяют стандартными методами уровень холестерина, общих липидов, триглицеридов и β- липопротеидов; кроме этого, определяют уровень холестерина и триглицеридов в печени, а также содержание липидов и холестерина в грудном отделе аорты и оценивают индекс ее пораженности атеросклеротическими бляшками.

В первой серии опытов кроликам (n=15) ежедневно вводят внутримышечно свежеприготовленный водный раствор цинкатрана в дозе 1 мг/кг в течение 2 месяцев. При этом достоверно изменяются в сторону понижения уровни общих липидов, триацилглицеринов и бета-липопротеинов. Цифровой массив данных приведен в таблице 1.

Во второй серии опытов цинкатран вводят кроликам (n=15) так же, как и в первой, но в дозе 5 мг/кг. При этом показатели липидного обмена в крови и печени снижаются еще больше. Одновременно снижается уровень холестерина и общих липидов в ткани аорты и уменьшается индекс ее пораженности атеросклеротическими бляшками (таблица 1).

В третьей серии кроликам (n=15) вводят раствор цинкатрана в дозе 1 мг/кг внутримышечно с первого дня эксперимента вместе с холестерином, то есть в известной мере профилактически. Этот эксперимент продолжается в течение 3 месяцев. При этом отмечаются достоверные снижения изучаемых параметров (табл. 1). Пораженность аорты атеросклеротическими бляшками у кроликов этой группы меньше, чем у контрольных животных.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о наличии у цинкатрана способности тормозить развитие экспериментального атеросклероза. При этом сравнительный анализ полученных результатами с данными прототипа показывает сходство полученных сведений. Однако главное различие состоит в том, что активность цинкатрана, как показывают проведенные эксперименты, более чем вдвое выше, чем активность трекрезана (прототипа). Это делает цинкатран перспективным для создания новых антиатеросклеротических лекарственных средств.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Изд-во Новая волна, 2006, с. 464-475

2. Воронков М.Г., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Мирскова А.Н. Синтез новых биологически активных О-гидрометаллоатранов // ЖОХ, 2009, т. 79, №1, с. 162-163.

3. Воронков М.Г., Кузнецова Г.А., Федорин А.Ю., Юшков Г.Г., Расулов М.М., Машанов А.В., Малышкина Н.А. Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием // Патент на изобретение RU №2418580 C1 от 20.05.2011, Бюл. №14.

4. Расулов М.М., Воронков М.Г., Нурбеков М.К., Сусова М.И., Бобкова С.Н., Буланова В.В., Антонова Е.С. Гиполипидемическое действие трекрезана и его возможные молекулярные механизмы // Хим.-фарм. ж-л, 2010, т. 44, №6, с. 10-14.

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения. Предложено применение цинкатрана (комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства. Технический результат: новое противосклеротическое лекарственное средство обладает повышенной против трекрезана эффективностью в дозе, которая в 5 раз ниже дозы трекрезана; при длительном применении это позволит избежать побочных эффектов. 2 табл.

Применение цинкатрана в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства.