Способ получения арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1993 года по МПК C07C225/10 

Изобретение относится к способу получения новых арилалкиламинов, обладающих усиливающим действием на холинэргетические ответы.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих повышенной активностью в отношении холинэргетических ответов.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы I:

1х 7й

I VCH5-C-Z-CH2-CH-NR1Ro v i 14

1СН R-lCH2 n

где п 0. Z - группа СО-или-СНОН, R-, и R2 - одинаковые или различные и являются

со

водородом, метилом или пропилом, а когда различны, то RI - является водородом, R2 - метилом, этилом, пропилом или изопропи- лом, X и Y - водород, галоген. Трифторме- тил, цианогруппа или Ci-Сз - алкил с прямой или разветвленной цепью, в орто, мета- или параположении, при условии, что то когда один из X или Y находится в орто- положении и отличается от водорода, то и другой тоже отличен от водорода, R - насыщенный с прямой или разветвленной цепью Ci-Сб-алкил, а когда R - водород, то в рацемической или оптически активной форме, а если Z - группа - СНОН- то также в виде смеси диастереомеров или в виде чистого диастереомера, за исключением рацемата соединения 1, где R1 и R2 - водороды, а X - n-CI, Y - водород, Z - группа -СО, п О, R - метил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы III:

XСНз

CH.-C-Z-CH.CB-Y1

снг R-(CH2}n

Y

где В - Н или образует дополнительную связь С - Y ;

X, Y, п и R имеют указанные значения, a Y - предшественник аминогруппы из числа ациламиногруппы, бензиламиногруппы или оксимной группы, в оптически активной или неактивной форме подвергают гидрированию или гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, или алкилированием для получения соединения 1, где R1 и R2 отличны QT водорода, или переведением соли в основание.

Согласно изобретению соединения формулы I обычно могут быть введены орально, ректально или путем инъекции, в виде фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или в виде сво- бодного основания или в виде фармацевтически приемлемой, нетоксичной соли присоединения кислоты, например, гидрохлорида, гидробромида, лактама, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тэртрата, оксалата или т.п. в ассоциации с фармацевтически приемлемой формой дозы. Дозированная форма может быть твердой, полутвердой или жидким препаратом. Обычно активное вещество составляет 0,1-99 мас.% препарата, более конкретно 0,5-20 мас.% для препаратов,

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

предназначенных для инъекций, и 0.2-50 мас.% для препаратов, пригодных для орального введения.

Для получения фармацевтических препаратов, содержащих соединения формулы 1 в форме единиц дозы для орального применения, выбранные соединения могут быть смешаны с твердым экципиентом. например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, (крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный) крахмал или аминопектин, производными целлюлозы, связующим, таким как желатин или поливинилпирролилон, и смазкой, такой как стеарат магния, стеарат кальция, полиэти- ленгликоль, воска, парафин, и т.п. а затем спрессованы в таблетки. Если требуются покрытые таблетки, ядра, приготовленные, как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Альтернативно, таблетка может быть покрыта полимером, известным на данном уровне техники, растворенным в легко летучем органическом растворителе или в смеси органических растворителей и воды. К этим покрытиям могут быть добавлены красители для облегчения распознавания таблеток, содержащих различные активные вещества или различные количества активных веществ.

Для приготовления мягких желатиновых капсул активное вещество может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества с использованием или вышеупомянутых экципиентов для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы также могут содержать гранулы экципиентов для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмала (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы также могут быть заполнены жидкими или полутвердыми лекарствами.

Единицы дозы для ректального применения могут быть растворами или суспензиями или могут быть приготовлены в виде суппозиториев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральным жидким основанием. или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с:растительным маслом или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для орального применения могут быть в виде сиропов или суспензий, например, растворов, содержащих от примерно 0.2% до примерно 20 мас.%, активного вещества, описанного здесь, балансом является сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие агенты, отдушки, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего агента или другие акципиенты. известные на данном уровне техники.

Растворы для парентерального применения могут быть приготовлены из водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно при концентрации от примерно 0,5% до примерно 10 мас.%. Эти растворы могут содержать также стабилизирующие агенты и/или буферирующие агенты и могут быть расфасованы в ампулы с различными единицами дозы.

Подходящими дневными дозами соединений изобретения при терапевтическом лечении людей являются 100-500 мг при пероральном введении и 20-100 мг при парентеральном введении.

П р и м е р 1. 5-Амино-2,2-тиметил-1-(4- фторфенил)-3-гептанон.

Раствор 50 мг (0,14 ммоль) 5-/(трифто- рацетил)амино/-2,2-диметил-1-/4-фторфе- нил/-3-гептанонаи 135 мг (0,43 ммоль) окта- гидрата бария в 3 мл смеси 2/1 метанол/вода перемешивают 4 ч при .комнатной температуре. Прибавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат и выпаривают, получают 28 мг целевого продукта.

П р и м е р 2. 5-Амино-2,2-диметйл-1-{4- фторфенил)-3-гептанол оксалат.

К суспензии 0,28 г (7,5 ммоль) литийалю- минийгидрида в 50 мл ТГФ прибавляют в течение 5 минут при комнатной температуре 0.79 г (2,9 ммоля) 6,6-диметил-7-{4-фтор- фенил)-5-окси-3-гептаноноксима. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа, затем охлаждают до 0°С. Медленно прибавт ляют 20 мл диэтилового эфира и 10 мл насы- щенного раствора сульфата натрия, отфильтровывают белый осадок. Фильтрат сушат и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 3 мл диизопропилового эфира и прибавляют 0,30 г (2,4 ммоля) дигидрата

щавелевой кислоты в 1 мл этанола, получают 0,34 г целевого соединения. Т.пл. 152- 154°С.

П р и м е р 3. (+)-и (-) -5-Амино-2,2-диме- 5 тил-1-(4-фторфенил)-3-гептанон.

К раствору 5,6 г (43 ммояь) и (5)-1-фени- лэтиламина в 50 мл этанола прибавляют 10 г (43 ммоль) 2,2-диметил-1-(фторфенил)- jg гепт-4-ен-З-она при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. После выпаривания растворителя получают 15 г смеси реакционных продуктов, которую разделяют на 5Ю2/СНС1з:метанол:конц. 5 МНз t 50:3:0,5). Собирают две фракции и получают два (5)-1-фенилэтиламинных ад- дукта (А:3.2 г и В:3.9 г).

А: 7.4 (с. 5Н), 7.2-6,8 (м, 4Н), 3,65 (м. 1Н), 2.9 (м, 1 Н), 2,7 (с. 2Н), 2.4 (дд, 2Н), 1.9 (широ- 0 кий с. 1Н), 1,7-1,2(м, 2Н), 1,3 (д, ЗН). 1,05 (с, 6Н),.0,8(т. ЗН).

В: 7,4 (с, 8Н), 7,8-6,8 (м, 4Н), 3,65 (м, 1 Н), 2,9 (м. 1Н), 2,8 (с, 2Н). 2,55 (дд, 2Н), 1,8-1,2 (м,2Н). 1,6 (широкий с, 1Н). 1,35(д, ЗН). 1,15 5 (с, 6Н). 0,8 (т. ЗН).

Смесь анантиомерного чистого (5-1) N- 1/5/-метил-бензил/-амино -2,2-диметил-1 -(4-фторфенил)-3-гептанона (фракция В: 362 0 мг, 1 ммоль) в смеси метанол-вода-уксусная кислота (3.6 мл + 3 мл + 60 мкл) и 120 мг 10% Pd(OH)2/C перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре всю ночь. После фильтрации реакционную смесь кон- 5 центрируют в вакууме и остаток распределяют между диэтиловцм эфиром и водным бикарбонатом натрия. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают (досуха, получают 159 мг 5-амино-2,2-диметил-1- 0 (4-фторфенил-5-гептанона в виде масла. Энантиомерная чистота продукта составляет более 95%, как определено GC на его амиде(З)-О-метил-миндальной кислоты. 06- j- разевавшийся (+)-5-амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)-3-гептанон, как показано, является идентичным соединению последующего примера 7. Аналогичным путем фракцию А превращают в (-)-изомер. 0 П р и м е р 4. 2,2-Диметил-1-(4-фторфе- нил)-5-М-(метиламино)-3-гептанон.

К раствору 140 мг (0,56 ммоль) 5-амино- 2,2-диметил-1-(4:фторфенил)-3-гептанона в 3 мл этанола прибавляют.79 мг(0,56 ммоль) 5 метилиодида и 56 мг (0,56 ммоля) триэтила- мина при комнатной температуре. Смесь перемешивают 2 ч при 40°С и удаляют растворитель. Остаток растворяют в эфире и промывают водой. Органическую фазу сушат и выпаривают растворитель, получают 95 мг целевого продукта в виде масла, которое показывает ожидаемые спектральные характеристики.

Аналогичным путем получают следующие соединения:

П р и м е р 5, 5-Амино-2,2-диметил-1-{4- фторфенил)-3-гептанон оксалат. т.пл. 125- 127°С.

Примерб. 5-Амино-2,2-диметил-1-{4- фторфенил-3-гептанон, в виде масла.

Пример. Рацемат 5-амино-2,2-диме- тил-1-(4-фторфенил)-3-гептанона разделяют на его энантиомеры фракционной перекристаллизацией (+) -{-) тартратов из этанола. Энантиомерную чистоту определяют газовой хроматографией (G-6) на амиде (S) (-0- метилминдальной кислоты.

(+) Энантиомер 96%, т.е. имеет следующие характеристики:

Т.пл. (-)-тартрат (122-122,5°С) - +52° (основание, с 2,7, ).

П р и м е р 8. (-) Энантиомер 96%, т.е. имеет следующие характеристики:

Т.пл. (+)-тартрат (120-121,5°С) .- -42° основание, с 3,1, ).

П р и м е р 9. 5-Амино-2,2-диметил-1-{4- фторфенил)-3-гептанол оксалат, т.пл. 152- 154°С.

Пример 10. 5-Амино-1-(4-фторфе- нил)2,2,6-триметил-3-гептанол оксалат. Т.пл. 158-160°С.

П р и м е р 11.5-Амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)-3-деканол оксалат. Т.пл. 130- 132°С.

П р и м е р 12.5-Амино-2,2-диметил-1-(3- трифторметилфенил)-3-гептанон оксалат, т.пл. 98-Ю1°С.

П р и м е р 13. 5-Амино-1-(4-толил}-2,2,7- триметил-3-октанол оксалат, Т.пл. 173- 176°С, ,

П р и м е р 14. 5-Амино-1-(4-толил)-2,2.7- триметил-3-октанон оксалат. Т.пл. 148- 150°С.

Пример15.5-Амино-1-{4-бромфенил}- 2,2-диметил-З-гексанон оксалат. Т.пл. 104- 108°С.

Пример16. 5-Амино-Ц2,4-дихлорфе- нил)-2,2-диметил-3-октанон оксалат. Т.пл 98-101°С.

П р и м е р 17. 5-Амино-2,2-диметил-1- сенил-3-гептанон оксалат. Т.пл. 142-144°С.

П №Q р 18. 5-Амино-1-фенил-2,2.7- триметил-3-октанон оксалат. Т.пл. 147- 149°С.

П р и м е р 19.5-Амино-1-(3,5-дихлорфе- нил -диметил-З-гексанон оксалат. Т.пл. Ш-Ш°С.

П р и м е р 20.5-Амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)-б-фенил-3-гексанон оксалат. Т.пл. 165-168°С.

Пример21. 5-Амино-1,5-бис(4-фтор- фенил)-2,2-диметил-3-пентанон оксалат. Т.пл. 157-161°С.

П р и м е р 22. 5-Амино-5-циклогексил- 2,2-диметил-1-{4-фторфенил)-3-пентанон оксалат. Т.пл. 150-152°С.

П р и м е р 23. 5-Амино-1-(4-цианофе- нил)-2,2-диметил-5-гептанон оксалат. Т.пл. 152-155°С.

П р и м е р 24.5-Амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)-3-пентанон оксалат. Т.пл. 122- 125°С.

П р и м е р 25. 2,2-Диметил-5-диметила- мино-1-(4-фторфенил)-3-пентанон оксалат. Т.пл. 152-153°С.

П р и м е р 26. 5-Амино-1-(3,5-дихлорфе- нил)-2,2-диметил-3-гексанол оксалат. Т.пл. 170-173°С.

П р и м е р 27. 2,2-Диметил-1-(4-фторфе- нил)-5 -метиламино)-3-гептанон оксалат. т.пл. 118-120°С.

П р и м е р 28. 2,2-Диметил-5(М,М)диме- тиламино)-1-(4-фторфенил)-3-гептанон оксалат. Т.пл.147-149°С.

Пример 29.5-Амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)гепт-6-ин-3-он в виде масла. 1Н- ЯМР: (CDCb) 6,90-7,10 (м, 4Н), 4,08 (дт, J 8 Гц и 2 Гц, 1Н), 2,81-2,70 (м, 4Н), 2,28 (д, J 2, Гц. 1Н), 1,75.(широкий, с. 2Н), 1,12 (с, 6Н). Масло растворяют в этаноле и обрабатывают раствором 18,5 мг (0,15 ммоль) щавелевой кислоты в том же растворителе.

Изолируют осадок, получают 5-амино- 2,2-диметил-1-(4-торфенил)-6-гептин-3-он оксалат, т.пл. 120-126°С.

П р им е рЗО. 5-Амино-1-(4-фторфенил)- 2,2,6-триметил-З-гептанон оксалат. Т.пл. 148-149°С.

Соединения согласно изобретению оха- рактеризованы с помощью стандартных спектроскопических методик, например, 1Н-ЯМР-И 13ОЯМР-спектров. Данные приведены в табл. 1 и 2. Все данные, за исключением примера 11, относятся к соответствующим основаниям. Для примера 11 была использована соль.

Следующие примеры иллюстрируют приготовление фармацевтических компози- ций с использованием способа изобретения. Для приготовления таблеток могут быть использованы следующие композиции.

П р и м е р 31.

Соединение согласно примеру 9

50 г

Лактоза

Картофельный крахмал

Пояивинилпирролидон

Микрокристаллическая

целлюлоза

Стеарат магния

П р и м е р 32, Соединение согласно примеру 5 Лактоза

Картофельный крахмал Поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния

Из приведенных выше композиций может быть изготовлена 1000 таблеток, содержащих 50 мг и 100 мг активного вещества соответственно. При желании полученные таблетки могут быть покрыты пленкой, например, из метилцеллюлозы в органическом растворителе или с использованием воды.

П р и м е р 33. Пример раствора для внутривенного или внутримышечного введения.

Соединение согласно

примеру 5

Вода для инъекции

Активное вещество должно быть растворено в воде до конечного объема 1000 мл, раствор фильтруют через стерильный фильтр 0,22 мкм и асептически распределяют .в стерильные ампулы емкостью 1 мл, которые затем запаивают.

Фармакологический метод.

Усиление холинергетических ответов.

Используют самцов крыс (Спраг Доулей Алаб Лаборатористянст АБ, Соллетуна, Швеция), весящих 150-180 п, в возрасте 35-40 дней. Животным дают вдоволь пищи (РЗ, Эвос АБ, Седертайж, Швеция), и воды до начала эксперимента. Испытуемые соединения инъецируют интрэперитонеально (и.п.) за 30 мин до инъекции оксотреморина агонита мускарина (ОТМ) в шею (подкожно). Интенсивность тремора была оценена визуально в течение 60 минут посл е инъекций ОТМ крысе, находящейся в Макролоновых клетках (25 х 25 х 30 см) (три на клетку). Пороговая доза ОТМ для вызывания тремора у крысы составляет 200 мкг/кг.

Интенсивность тремора была оценена с использованием следующей шкалы: 0 нет.

тремора, 1 слабый тремор (умеренный периодический тремор), 2 сильный тремор (интенсивный, непрерывный тремор, охватывающий все тело). Животных оценивали

5 через 5, 10, 15, 30 и 60 мин после инъекции OTMN. Тремор оценивают в течение 30 с.

Величины для каждого наблюдения были суммированы за весь период наблюде.Q ния (5-60 минут) и была вычислена средняя величина для каждой группы (общая средняя оценка). Для определения различий между контрольной OTMN группой и испытуемой группой, получавшей соединения

5 +OTMN группой и испытуемой группой, получавшей соединения +OTMN, использовали -тест Манн-Уитни (двуследовой). Следует отметить одновременность для каждого испытуемого соединения.

Самая низкая доза, вызывающая значительное (р 0,05) усиление OTMN ответа, была определена из кривых log-дозы ответ.

В табл. 3 приведены данные по испытанию усиления тремора, индуцированного оксотремориному крыс известным соединением алапроклат и соединений изобретения.

0

5

Формула изобретения

Способ получения а рилалкиламинов общей формулы I

СН3 AV-rW2-f Z CH2 9H NRlR

СН3 R-(CH2

где п 0 или 1;

Z - группа-СО- или -СНОН-;

RI и R2 - одинаковые или различные и являются водородом, метилом, этилом или пропилом, а когда различны, то RI - водород, Rz метил, этил, пропил или изопропил; X и Y - водород, галоген, трифторметил. цианогруппа или Ci-Сз-алкил с прямой или разветвленной цепью в орто-, мета- или пара- положении, при условии, что, когда один

из X или Y находится в ортоположении и

отличается от водорода, то и другой тоже

Отличен от водорода, R - насыщенный с

прямой или разветвленной цепью Ci-Сб-алкил, а когда R - водород, то в рацемической

или оптически активной форме, а если Z- rpynna-СНОН-, то также в виде смеси ди- астерёомеров или в виде чистого диастереомера, за исключением рацемата соединения 1, где RI и R2 - водороды. а X - . Y - водород, Z - группа -СО-, п - О, R -. метил, или их фармацевтически лриемлеv

мых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

снэ

fC-Z-CH2CB-Y СНЪ R4CH2V

где В - Н или образует дополнительную связь С - Y , X, Y, п и R имеют указанные значения, a Y1 - предшественник аминогруппы из числа ациламиногруппы, бензила- миногруппы или оксимной группы, в оптически активной или неактивной форме подвергают гидрированию или гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, или алки- лированием для получения соединения I. где RI и R2 отличны от водорода, или переведением соли в основание.

Приоритетно признакам

21.12.87RI. R2 - водород. R - незамещенная Ct-Cs-алкильная группа п О, X - галоген, Y - водород: 25.11.88RI - водород, галоген, трифтор- метил. CN, прямая или разветвленная Ci- Сз-алкильная группа в о-, м-, п-положении, при условии, что, если, х в о-положении и не является водородом, то и Y не является во5 дородом, RI - водород, насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная Ci-Ce-алкильная группа.

Использование: в медицине, т.к. обладает усиливающим действием на холинэргиче- ский ответ. Сущность изобретения: арилалкиламиныф-лы1 XYC6H3CH2C(CH3)2ZCH2CH(CH2)nR3NRiR2, гдеп 0,1:г- СО, СНОН. RL Р2 одинаковые или различные водород, метил, этил, пропил, а когда различны, то RI - водород, R2 - метил, этил, пропил, изопропил, X, Y - водород, галоген, трифторметил, цианог- руппа или или Ci-Сз-алкил с прямой или разветвленной цепью в о-, т-, п-положении, при условии, что если X и Y в о-положении и отличии от водорода, то другой из X или Y - тоже отличны от водорода. R - насыщенный с прямой или разветвленной цепью Ci-Ce- алкил. а когда R - воддрод, то в рацемической или оптически активной форме, и если Z - СНОН, то также в виде смеси диастёре- оизомеров или в виде чистого диастереои- зомера, за исключением рацемата 1, где RI R2 - Н. X - п-С1, Y - водород, Z - СО, п О, R - метил, или.их фармацевтически приемлемыхсолей. Реагент: XYC6H3CH2C(CH3)2ZCH2CB(CH2), где В - водород или образует дополнительную связь CY , Y - предшественник аминогруппы, из числа ациламина, бензиламино- или оксимной группы в оптически активной или неактивной ф орме. Условия реакции: гидролиз или гидрирование, с последующим при необходимости алкилированием или переведением соли в основание. 3 табл. (Л G 00 CJ о OJ со

н - ЯМР - «иктр

13С - ЯМР - спеитр

Соединение по примеру

Р ст орит«ль

10

11

Таблиц 1

Таблице 2

т орит«ль

Химический сдвиг

/ппм/

сдсь

сдси

ДэОД

161,5 /д/. 135.1 /д/. 132,5 /д/. 114,3 /д/.

11,0. 10.1

161,5. /д/. 135.1 /д/. 132.3 /д/. 114.3 /д/, 114,3 /д/.

78,5, 75,1. 53.5, 51,5,44.2. 40.0.34,5 34.1, 3Z9. 26.4. 26,0.23,64, 23.59. 23.5. 23.0 . 22.8. 14.5

X-@-CH2C(CH3)2-Z-CH2 CHNH2

.---- - . ц

Т а б л и ц а 3