Способ получения производных пиридилаллиламина или их солей с кислотами,или смеси цис- и транс-изомеров,или индивидуальных изомеров Советский патент 1985 года по МПК C07D213/38 A61K31/4406 A61P25/24 

Изобретение относится к получению новых производньгх пиридилаллиламина общей формулы СНСНрМС R атом водорода, метил; атом галоида в любом положении фенила, причем, если атом брома, он не находится в положении 4; п - 1 или 2, или их солей с кислотами, или смеси и т ране -изомеров, или индивидуальных изомеров, обладающих анти.депрессивной активлостью, и могут быть использованы в медицине Известны производные пиридилаллил амина, в частности 3-(4-бромфенил)-Я метил(ш1И N , N -диметил)-З-(З-пиридш аллиламин, обладающие антидепрессив ной активностью 1. Известен способ получения произво ных аллиламинов дегидратацией производных 3-оксипропиламинов в концент рированной серной кислоте при Нагре вании |Y . Цель изобретения - получение новы производных пиридилаллиламина или их солей с кислотами, или смеси tijucи Транс -изомеров, или индивидуальных изомеров, обладающих повышенной ант депрессивной активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиридилаллиламина общей формулы 1 или их солей с кислотами, или смеси-йОс- и транс -изомеров, или индивидуальных изомеров, соединение общей формулы М„. («чЛ /I . ОН где R, X и и имеют указанные значения , подвергают дегидратации с последуйяци В1аделением целевого продукта в свобедном виде Ш1И в виде соли с кислотой, или в виде смеси и транс изомеров, или индивидуальных изомеро П р и м е р 1. Оксалат (5;)-3(3-хлорфенил)-К,М-диметил-3-(3-пириднл)аллиламина. Раствор 4,45 г (15 ммоль) 3-(3хлорфенил)-H,N-диметил-З-окси-3(3-пиридил)-пропиламина в 5 мл ледяной уксусной кислоты и 3,3 мл концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения добавляют 25 мл воды и рН смеси доводят до 9,5 добавлением концентрированного раствора аммиака. Смесь экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу сзпват и упаривают. Получают 3,6 г (88%) коричневого масла, которое согласно данным жидкостной хроматографии содержит изомеры 2 и Е в соотношении 72:28. Основание растворяют в 20 мл ацетона и затем добавляют один эквивaлeнt щавелевой кислоты в ацетоне. Осаждакщийся продукт перекристаллизовьшают из этанола. Получают 2,5 г (46%) целевого продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 171174С. Пример 2. Оксалат (Е)-3(4-хлорфенил)-И-метил-3-(3-пиридш1)аллиламина. Повторяют 1 с той разницей, что дегидратации подвергают 3-(4хлорфеншт)-N-метил-З-окси-З-(3-пиридш1)-пропиламин. Получаемую смесь изомеров и Е три раза злюируют смесью зтилацетата, метанола и триэтиламина (2t:4:1) на силикагельных плитках (0,2 мм; 20x20 см). Содержащую изомер Е фракцию собирают и промывают смесью метанола с дихлорметаном. После упаривания растворителя получают изомер Е в виде масла. УФ-спектр: (0,1 М НСб)«ма1сс :219; 235 (плечо). Выход 18%. Аналогично примерам 1 и 2 получают следуклцие Соединения. . Оксалат 3-(4-хлорфенш1)--N, -N Диметил-3-f3-пйридил)-аллиламина в виде изомера 2 , т.пл. 164 - , выход 42%. 2. Оксалат 3-(4-хлорфёнил)-Мметип-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z , т.пл. 203 -204с (из смеси, этанола с водой 3:1); вьрсод 45%. .3, Оксалат 3-(4-фторфеннп)-М,К диметил-3(3-пиридил)-аллиламина, т.пл. 15t-155c; выход 58%. 4.Оксалат 3-(4-фторфенил)-Мметип-3-(3-пиридил)-аллиламина, т.пл. 196-198°С; выход 55%. 5.Оксалат 3-(2-бромфенил)-М,Мдиметил-З-(З-пиридил)-аллиламина в виде изомера Ё, т.пл. 148-149 С; выход 15%. 6.Оксалат 3-(2-бромфенил)-И-метш1-3-(3-пиридил)-аллиланина в ви де изомера Е, т.пл. 200-202 С; выход 16%. 7.Оксалат 3-(3-бромфенш1)-Яметил-3-(3-пирндил)-аллиламина & виде изомера 2 , т.пл. 198-199®С; выход 38%. 8.Оксалат 3(2,4-дихлорфенил)M,N -диметнл-3-{3-1шридил)-аллиламина в виде изомера Е, т.пл. 167-169 С; выход 16,5%. 9.ОкЬалат 3-(2,4-дихлорфепил)-Н-ме ил-3-(3-пиридил)-алшшамина в виде изомера Е, т.кв 203-205 С; выход t7%. 10.Оксалат 3-(4-йодфеннл)-М,N- диметш1-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z, т.пл. 170-173°С (из смеси этанола с иэопропияовым эфиром); выход 38%. I 11. Оксалат 3-(3-бромфенил)-М, Н диметил-3т-(3-пиридил)аллнламина в н де изомера2 , т.пл. 162-163°С из смеси этанола с изопропиловь эфиром выход 40%. Пример 3. Малеат (1(;)-3-(4хлор-фешш)-Й ,N -диметил-3-(Э-пиридил)-аллиламина. Раствор 4,4 г (15 №юль)3-(4-хлор фенил)-Н,Н-диметил-3-окси-3-(3-пириД1ш)-аллйлзмияа в 5 мл ледяной уксус йой кислоты и 3,3 МП концентрироваи ной серной кислоты нагревают с обрат ным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения в раствор вливайт 25 МП воды, подщелачивают (до рй ере ды 9,0) концетрироваиньв4 раствором аммиака и экстрагируют простым эфиром. После упаривания растворшеляЕ получают 3,6 г (88%) коричневого нас ла, которое растворяют в этаноле с последукмцим добавлением эквйвалента малеиновой кислоты в этаноле.. Оса док фильтруют и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и эта кола. Получают 1,64 г (34%) чистого

продукта с т.пл. 114-116 С.

реналина, чем известные, Фармакологические опыты. Вызьшать депрессии у животных экспериментальным путем невозможно. Для определения возможной подавляющей депрессии активности новых соединений следует использовать биохимически-фармакологические методы. Один из них дает хорошие результаты в отношении потенциальной подавляющей депрессии активности. Метод сводится к определению уменьшения поглощения С-5-окситриптамина ( С-5-НТ) и Н-норадреналина ( Н-МА) в средах мозга мьшш после аппликации исследуемого соединения in vivo и in vitro. Торможение поглощения С-5-НТ и H-NA in vivo и in vitro, йссле- . дуемые соединения вводят внутрибрюшинно за полчаса до умерщвления животных. Средний мозг , режут и инкубируют в смеси, состоящей из 1x10М С-5-НТ, 1x10 М у H-N А, 5,6 ммоль глюкозы, 5x10 М паргилина, 1,1 ммJOЛь аскорбиновой кислоты и 1,3x10 М натриевой соли этиленднаминтетрауксуйной кислоты в 2 мл буфера Кребса-Гензелейта па 25 мг срезов мозга (рН 7,4). Инкубируют в течение 5 мин при 5-минутной предварительной инкубации, Затем добавляют указанные в таблице соединения. Срезы растворяют в СОлуэне и количество поглснцаемьк радиоактивных аминов определяют жидкой сцинтилляцией. Дозу, дающую 50%-ное уменьшение активного М л С-5-НТ и H-NA, поглощения (ЭД) графически определяют по кривой доза - реакция. Активное поглощение определяют как часть радиоактивного поглощения, которая тормозится высокой концентрацией кокаина. При опытах in vitro срезы среднего мозга мьяпи предварительно инкубируют в течение 5 мин в растворе исследуемого соединения и затем инкубируют описанным образом. При этом определяют концентрацию исследуемого соединения, дающую 50%-ное уменьшение поглощения С-5-НТ и H-NA (ЭК). Как видно из таблицы, предлагаеtone соединения представляют собой бо активный ингибитор нейронального поглощения 5-Окситриптамина и норадft

Способ получения производных пиридилаллиламина общей формулы причем, если X - атом брома, он не находится в положении 4; П- 1 или 2, или их солей с кислотами, или смеси tjt/e- итрамс -изомеров, .или ивдивидуальных изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы (Л где R, X и П имеют указанные значения, подвергают дегидратации с лоследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ввде соли с кислотой или в виде смесих4ос .и троне -изомеров или индивидуальных изомеров. 4 ;& Ъо -а ai