ТРАНС-4,5-ДИАЗИДОИМИДАЗОЛИДИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07D233/44 A01N43/50 

Изобретение относится к новому производному имидазолидина, а именно к транс-4,5-диазидоимидазолидин-2-ону формулы (I), проявляющему фунгицидную активность, и который может найти применение в сельском хозяйстве.

Наиболее близким по структуре аналогами предлагаемого соединения являются производные имидазолидин-2-она(тиона), содержащие или не содержащие при атомах углерода С₄ и С₅ функциональные группы. До настоящего времени сведения об использовании производных имидазолидин-2-она(тиона) в сельском хозяйстве были весьма ограничены. Незамещенный имидазолидин-2-он (II) обладает стерилизующим действием на комнатных мух [1]
HH
Известна гербицидная активность 4,5-дигидрокси-1-(бензотиазол-2-ил)-3-метил-имидазолидин-2-она (III) и его производных [2] Гербицидную активность проявляют также 4-гидрокси (алкокси, ацилокси, карбамоилокси, амино и т.д. )-3-арил(гетарил)имидазолидин-2-оны(тионы) общей формулы (IY) [3-5]
R
Х O, S
Ar замещенный фенил, гетарил
R₂ H, алкил и т.д.

Следует отметить, что сведений о фунгицидной активности, в частности против пирикуляриоза риса и ризоктониоза клубней картофеля, среди производных имидазолидин-2-она(тиона) и имидазолин-2-она (тиона) в литературе не обнаружено.

Наиболее близкими по характеру активности, но весьма далекими по химической структуре к заявляемому соединению являются байтан и тиуpам Д, проявляющие широкий спектр фунгицидной активности, рицид П, используемый в сельском хозяйстве для борьбы с пирикуляриозом риса, поликарбацин и текто, применяющиеся в сельском хозяйстве для борьбы против ризоктониоза картофеля. Указанные соединения, выбранные в качестве прототипов, обладают следующими недостатками.

Байтан 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутан-2-ол и текто(тиабендазол) -2-(тиазол-4-ил(бензимидазол не выпускаются отечественной промышленностью, покупаются за рубежом за валюту.

Тиурам Д тетраметилтиурамдисульфид не эффективен для борьбы с пирикуляриозом риса и ризоктониозом клубней картофеля, при соприкосновении с кожей и слизистыми оболочками может вызвать раздражение.

Рицид П S-бензил-0,0-диизопропилтиофосфат весьма токсичен (ЛD₅₀ 200-294 мг/кг для мышей и крыс), раздражает слизистые оболочки.

Поликарбацин [(-SC(S)NHCH₂CH₂ NHCSS-)₄Zn₃]x, где х > 1, применяется в сельском хозяйстве в высоких концентрациях, в низких концентрациях недостаточно эффективен, раздражает слизистые оболочки.

На основании изложенного ясно, что поиск новых эффективных, малотоксичных, доступных фунгицидов, в частности для борьбы с пирикуляриозом риса и ризоктониозом клубней картофеля является актуальной задачей.

Целью изобретения является получение новых производных имидазолин-2-она, обладающих более высокой фунгицидной активностью по сравнению с применяемыми препаратами.

Поставленная цель достигается синтезом ранее неописанного соединения транс-4,5-диазидоимидазолидин-2-она (I), проявляющего высокую фунгицидную активность в отношении мицелия возбудителей болезней сельскохозяйственных растений: пирикуляриоза риса, фузариоза, гельминтоспориоза, ризоктониоза картофеля, склеротиниоза, а также обладающего высокой фунгицидной активностью in vivo в отношении возбудителя пирикуляриоза риса в тепличных условиях и ризоктониоза клубней картофеля в вегетационном опыте.

Синтез соединения (I) проводился реакцией нуклеофильного замещения обеих гидроксильных групп в легкодоступном 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оне (Y) [6] на азидные группы при взаимодействии соединения (Y) с избытком азидоводородной кислоты, выделенной действием соляной кислоты на азид натрия, в воде при 20^оС. Выход соединения (I) зависит от времени реакции и составляет за 6,5 сут 49,2% за 14,5 сут 61,1% за 17,5 сут 77,3% за 24 сут 89,8% Соединение (I) получается также в одну стадию с общим выходом 43,5% при реакции глиоксаля с мочевиной (вода, 50^оС, 7 ч, рН 6,5) с последующей обработкой реакционной смеси, содержащей дигидроксиимидазолидином (Y), азидом натрия и соляной кислотой (вода, 20^оС, 13 сут)
0=CH-CH=O + NHNH₂ ___→
П р и м е р 1. Смесь 14,02 г (119 ммоль) соединения (Y), 27,00 г (415 ммоль) азида натрия и 50 мл воды охлаждают до 0^оС, добавляют охлажденный раствор 36 мл (420 ммоль) конц. соляной кислоты в 30 мл воды и оставляют в закрытой емкости при комнатной температуре на 17,5 сут. Примерно через 1 сут из гомогенной реакционной смеси начинают отделяться кристаллы продукты. После окончания реакции смесь охлаждают до 0^оС, кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре холодной водой, высушивают. Получают 15,42 г (77,3%) соединения I в хроматографически чистом виде.

П р и м е р 2. К 19,28 г (100 ммоль) 30%-ного водного раствора глиоксаля, нейтрализованного раствором NaOH до рН 6,5 (по рН-метру), добавляют 5,98 г (100 ммоль) мочевины, перемешивают при 50^оС в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют 25,90 г (398 ммоль) азида натрия и 11 мл воды, охлаждают до 0^оС и приливают охлажденный раствор 34,2 мл (398 ммоль) конц. соляной кислоты в 10 мл воды. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 13 сут, охлаждают до 0^оС, осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой, высушивают. Получают 7,28 г (43,5% в расчете на мочевину) соединения I в хроматографически чистом виде.

Соединение I дополнительно очищают перекристаллизацией из ацетонитрила. Т.пл. 137,5-138^оС (с разложением; из ацетонитрила).

Найдено, C 22,0; H 2,5; N 66,6.

C₃H₄N₈O.

Вычислено, C 21,4; N 2,4; N 66,7.

Спектр ПМР (в ДМСО-D₆), δ, м.д. 8,15 с (NH), 5,13 с (4-Н, 5-Н, JNH,CH ≈ O Гц).

ИК-спектр (в вазелиновом масле), ν, см^-1: 3200, 3080 (ν NH), 2103 (ν N₃), 1707 (ν С=0).

Соединение I представляет собой белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, эфире, гексане, плохо растворимое в холодном этилацетате, ацетонитриле, растворимое в ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде.

Строение соединения I однозначно доказывается методами ИК-, ПМР-спектроскопии.

Наличие фрагмента мочевины в молекулах соединения I обусловливает присутствие в ИК-спектрах этого соединения интенсивной амидной полосы при 1707 см^-1 и полос валентных колебаний ассоциированных групп N-H при 3200 и 3080 см^-1. Азидные группы в молекулах соединения I дают в ИК-спектре сильную полосу поглощения при 2103 см^-1. Вследствие симметрии молекул соединения I протоны N₍₁₎-H и N₍₃₎-H, 4-Н и 5-Н оказываются эквивалентными и в спектре ПМР этого соединения проявляются в виде синглетных сигналов при 8,15 м.д. и 5,13 м.д. соответственно.

На основании данных спектроскопии ПМР сделано заключение, что соединение I образуется полностью диастереоселективно в виде индивидуального транс-диастереомера, о чем свидетельствует равенство нулю константы спин-спинового взаимодействия между протонами 4-Н и 5-Н. Эта константа определена нами из анализа сателлитов 13_С протонов 4-Н и 5-Н в спектре ПМР соединения (I).

Методика определения фунгицидной активности соединения I и полученные результаты отражены в примерах 3-5.

П р и м е р 3. Испытание на фунгицидную активность in vitro.

Фунгицидная активность соединения I изучалась в лабораторных условиях по общепринятой методике. Для опытов в основном использовалась картофельно-агаризованная среда. Подготовленную питательную среду после отстаивания в колбах до 50-40^оС применяют для опытов. В каждую из колб вводят по одному веществу в виде 0,1% -ного раствора с таким расчетом, чтобы конечная концентрация составляла 0,003% После взбалтывания среду с введенным в нее препаратом разливают по 20-25 мл в чашки Петри с внутренним диаметром 9 см. Чашки оставляют при комнатной температуре до полного застывания агаризованной среды. На поверхности застывшей питательной среды уколом иглы в трех местах производят посев тест-объектов. Для первичного скрининга использовали грибы, вызывающие следующие болезни: пирикуляриоз, фузариоз, гельминтоспориоз, ризоктониоз и склеротиниоз сельскохозяйственных культур.

Чашки Петри с посеянными в них тест-объектами выдерживают в термостате 3-5 сут при 24^оС. Учитывается линейный рост (величина диаметра) колоний грибов. Торможение колоний грибов рассчитывают по формуле Эббота:
T 100% где Т процент подавления роста мицелия грибов;
Пк диаметр колонии гриба в контроле;
По диаметр колонии гриба под действием препарата.

Как видно из результатов, представленных в табл. 1, исследуемое соединение проявило высокую фунгицидную активность (на уровне или выше активности используемых для сравнения эталонов) в отношении мицелия возбудителей болезней сельскохозяйственных растений: пирикуляриоза риса, фузариоза, гельминтоспориоза, ризоктониоза картофеля, склеротиниоза.

П р и м е р 4. Испытание на фунгицидную активность против пирикуляриоза риса.

Была проведена оценка на техническую фунгицидную активность в отношении возбудителя пирикуляриоза риса в тепличных условиях методом опрыскивания листьев. Растения риса выращивали в горшках до фазы 4-5 листьев. Затем растения опрыскивали водными растворами исследуемых соединений в концентрации 0,05 и 0,025% по д.в. Контрольные растения опрыскивали только водой. После подсыхания проводили искусственное заражение растений суспензией спор гриба Piricularia oryzae по методике, принятой во ВНИИ риса. Из 10-12 суточных культур гриба, выращенных на агаризованно-морковной среде, брали споры гриба. Суспензию спор плотностью 100 тысяч в 1 мл наносили на растения с помощью лабораторного опрыскивателя. Расход суспензии на одно растение 0,5 мл. После заражения растения помещали во влажную камеру на 24 ч при 20-25^оС. Учет поражения растений пирикуляриозом проводили на 10 день после инокуляции. Оценку поражения растений риса проводили по видоизмененной шкале (Петрова А.И. 1973 г.).

Как видно из табл. 2, соединение I показало высокую фунгицидную активность против пирикуляриоза риса и по этому показателю в концентрации 0,05% по д. в. несколько превосходило рицид-П, взятый в качестве эталона для сравнения.

П р и м е р 5. Испытание на фунгицидную активность против ризоктониоза клубней картофеля.

Проведена оценка фунгицидной активности соединения I в борьбе против ризоктониоза клубней картофеля в вегетационном опыте. Изучали контактно-искореняющее действие препаратов. Проводили протравливание клубней картофеля сорта Любимец с естественным поражением склероциями гриба Rhizoctonia solani Kuhn (10-15 склероций на клубне) суспензией исследуемого препарата. Обработанные клубни помещали во влажную камеру (температура 23-25^оС, влажность 80-100% ). Учет биологической эффективности соединений проводили на 3-й день после закладки опыта по 3-бальной шкале. Учет на фитотоксичность проводили на 17 день. Повторность опыта 5-ти кратная.

Из данных табл. 3 видно, что соединение I проявило высокую эффективность в борьбе против ризоктониоза клубней картофеля и по этому показателю в концентрации 2,5% по д.в. заметно превышало отечественный препарат поликарбацин.

Таким образом, транс-4,5-диазодоимидазолидин-2-он (I) обладает высокой фунгицидной активностью в отношении мицелия возбудителей болезней сельскохозяйственных растений: пирикуляриоза риса, фузариоза, гельминтоспориоза, ризоктониоза картофеля, склеротиниоза. Кроме того, соединение I проявляет высокую фунгицидную активность в отношении возбудителя пирикуляриоза риса в тепличных условиях и ризоктониоза клубней картофеля в вегетационном опыте, причем по подавлению развития болезней соединение I в некоторых концентрациях превосходит использованные для сравнения эталоны (рицид-П, поликарбацин).

Учитывая необходимость замены используемых в настоящее время фунгицидов поликарбацина и рицида-П вследствие недостаточной эффективности первого и токсичности второго, а также отсутствия отечественного препарата следует считать заявляемое соединение I перспективным для применения в сельском хозяйстве в качестве фунгицидного препарата.

Использование: в химии замещенных азидовеществ, в частности в способе получения транс-4,5-диазидоимидазолидин-2-она, БФ C₃H₄N₈O , выход до 89%, т. пл. 137,5 - 138°С (разл). Сущность изобретения: продукт - транс-4,5-диазидоимидазолидин-2-он. Реагент 1: 4,5-дигидроксиимидазолиндин-2-он. Реагент 2: азидоводородная кислота, полученная взаимодействием азида натрия с соляной кислотой. Условия реакции: при 20°С в среде воды. 3 табл.

Транс-4,5-диазидоимидазолидин-2-он формулы

проявляющий фунгицидную активность.