ТРАНС-4-АЗИДО-3,6-ДИМЕТИЛГЕКСАГИДРОПИРИМИДИН-2-ТИОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НЕМАТОЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07D239/10 A01N43/54 

Изобретение относится к новому производному гексагидропиримидина, а именно к транс-4-азидо-3,6-диметилгексагидропири- мидин-2-тиону формулы I, проявляющему нематоцидную активность и который может найти применение в сельском хозяйстве.

I
Наиболее близким по структуре аналогами предлагаемого соединения являются 2-моно- и 2,4-бифункционально замещенные гексагидропиримидины.

Однако сведения об использовании этих соединений в сельском хозяйстве весьма немногочисленны. Так, [1] показано, что гексагидропиримидин-2-оны формулы II благотворно влияют на рост морских водорослей
II Имеются данные о том, что 4-функционально замещенные 3-арил(гетарил)гексагидропиримидин-2-оны (III) проявляют гербицидную активность [2, 3]
III
Более широким спектром пестицидной активности по сравнению с гидрированными аналогами обладают функционально замещенные ароматические пиримидины [4] Вместе с тем, сведений о нематоцидной активности функционально замещенных пиримидинов, как ароматических, так и гидрированных, являющихся структурными аналогами заявляемого соединения, не обнаружено.

Наиболее близким по характеру активности, но весьма далекими по химической структуре к соединению (I), являются гетерофос, этафос и карбатион, используемые в сельском хозяйстве в качестве нематоцидов, в частности против сапрозойной нематоды, рисового афеленхоида, стеблевой нематоды картофеля, свекловичной цистообразующей нематоды и галловых нематод в почве. Указанные соединения, выбранные в качестве прототипов, обладают следующими недостатками.

Гетерофос -О-фенил-О-этил-S-пропилтиофосфат и этафос-О-этил-этилпропил-О-(2,4-дихлорфенил)тиофосфат относится к классу фосфорсодержащих веществ, обладают запахом и высокой острой токсичностью (так, для гетерофоса ЛД₅₀-30-60 мг/кг на крысах), что существенно снижает их практическую ценность.

Карбатион-дигидрат N-метилдитиокарбамата натрия высокотоксичное вещество (ЛД₅₀= 146 мг/кг на мышах), неудобен в обращении, так как выделяющийся при его разложении метилизотиоцианат раздражает слизистые оболочки глаз, получается на основе токсичного и взрывоопасного сероуглерода.

На основании вышеизложенного ясно, что поиск новых эффективных, малотоксичных, доступных нематоцидов является весьма актуальной задачей.

Целью изобретения является получение новых производных гексагидропиримидин-2-тиона, обладающих более высокой нематоцидной активностью по сравнению с применяемыми в сельском хозяйстве препаратами.

Цель достигается синтезом ранее неописанного соединения транс-4-азидо-3,6-диметилгексагидропиримидин-2-тиона (I), проявляющего высокую нематоцидную активность против сапрозойной нематоды, рисового афеленхоида, стеблевой нематоды картофеля, свекловичной цистообразующей нематоды, а также против галловых нематод в почве.

Синтез соединения (I) проводился реакцией нуклеофильного замещения гидроксильной группы в легкодоступном транс-4-гидрокси-3,6-диметилгексагидро- пиримидин-2-тионе (IV) [5] на азидную группу при взаимодействии соединения (IV) с азидом натрия и соляной кислотой в водной среде. Для полного завершения реакции при 20^оС требуется около 24 ч, при этом выход продукта синтеза составляет 95-98% При увеличении температуры реакции скорость образования соединения (I) возрастает, однако при этом несколько уменьшается выход продукта реакции. Так, при температуре 70^оС и времени реакции 10 мин выход соединения (I) составляет 89,5% а при температуре 50^оС и времени реакции 30 мин 91,4%
+ NaN₃+HCl
Способ получения соединения (I) становится ясным из примеров 1-3.

П р и м е р 1. Синтез транс-4-азидо-3,6- диметилгексагидропиримидин-2-тиона при 20^оС.

К охлажденному до 0^оС смеси 10,10 г (63,1 ммоль) тонкоизмельченного гидроксипиримидина (IV), 7,00 г (107,7 ммоль) азида натрия и 20 мл воды добавляют охлажденный до той же температуры раствор 9,3 мл (108,4 ммоль) концентрированной соляной кислоты в 25 мл воды. Полученную смесь оставляют в закрытой емкости при 20^оС на 92 ч, периодически взбалтывая содержимое. Охлаждают до 0^оС, осадок отфильтровывают, тщательно промывают ледяной водой, высушивают. Получают 11,42 г (97,8%) практически чистого соединения (I).

П р и м е р 2. Синтез соединения (I) при 70^оС.

Получают по методике, описанной в примере 1, из 0,548 г (3,42 ммоль) гидроксипиримидина (IV), 0,379 г (5,84 ммоль) азида натрия, 0,50 мл (5,83 ммоль) конц. соляной кислоты, 2,4 мл воды, однако реакцию проводят при 70^оС в течение 10 мин. Выход соединения (I) составляет 0,567 г (89,5%).

П р и м е р 3. Синтез соединения (I) при 50^оС.

Получают по методике, описанной в примере 1, из 0,473 г (2,95 ммоль) гидроксипиримидина (IV), 0,330 г (5,08 ммоль) азида натрия, 0,44 мл (5,13 ммоль) конц. соляной кислоты, 2,1 воды, однако реакцию проводят при 50^оС в течение 30 мин. Выход соединения (I) составляет 0,499 г (91,4%).

Соединение (I) очищают перекристаллизацией из этилацетата. Т. пл. 126,5-127,5^оС (с разложением; из этилацетата).

Найдено, С 39,44; Н 5,75; N 37,84; S 17,11. С₆Н₁₁N₅S. Вычислено, С 38,90; Н 5,99; N 37,81; S 17,31.

УФ-спектр (в ацетонитриле), λ_max, нм (lg ε): 214 (4,11), 257 (4,27).

ИК-спектр (в вазелиновом масле), <N>nu<N>, см^-1: 3208 шир. (<N>nu<N> NH), 2103 (N₃), 1525 и 1501 (тиоамид-II).

Спектр ПМР (в ДМСО-D₆), δ, м.д. 8,52 с.ушир. (NH, J_NH,6-H≈О Гц, J_NH,5-He≈1,5 Гц), 5,39 д.д. (4-Не, J_4е,5е=2,3 Гц, J_4е,5а=3,5 Гц), 3,45 м (6-На, J_5е,6а= 3,8 Гц), 3,35 с (N-CN₃), 2,09 м (5-Не, J_5е,5а=13,9 Гц), 1,70 ддд (5-На, J_5а,6а=12,2 Гц), 1,15 д (6-СН₃, J_СН3,6-На=6,5 Гц).

Соединение (I) представляет собой белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, эфире, гексане, плохо растворимое в холодном этилацетате, растворимое в ацетоне, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде. Устойчиво при хранении.

Строение соединения (I) однозначно доказывается методами ИК, УФ- и ПМР-спектроскопии.

Тиоуреидная группа соединения (I) проявляется в УФ-спектре наличием интенсивной полосы поглощения при 214 и 257 нм, а в ИК-спектре полосами "тиоамид-II" при 1501 и 1525 см^-1 и широкой полосой валентных колебаний группы N-H при 3208 см^-1. Наличие азидной группы в молекулах соединения (I) обусловливает присутствие в ИК спектрах этого соединения очень интенсивной полосы поглощения при 2103 см^-1.

Методом спектроскопии ПМР установлено, что соединение (I) образуется полностью диастереоселективно в виде индивидуального трансизомера. На основании констант спин-спинового взаимодействия протонов N-Н, 4-Н, 5-Н и 6-Н показано, что молекулы этого соединения существуют в кресловидной конформации с аксильной ориентацией азидной группы при атоме С₍₄₎ и экваториальной ориентацией метильной группы при атоме углерода С₍₆₎.

Методика определения нематоцидной активности соединения (I) и полученные результаты отражены в примерах 4, 5.

П р и м е р 4. Испытание соединения (I) на нематоцидную активность против сапрозойной нематоды, стеблевой нематоды картофеля, рисового афеленхоида, свекловичной цистообразующей нематоды.

В лабораторных условиях проведены испытания соединения на токсичность по отношению к сапрозойной нематоде Panagrellus redivivus, стеблевой нематоде картофеля Ditylenchus destructor, рисовому афеленхоиду Aphelenchoides besseyi, свекловичной цистообразующей нематоде Heterodera schachtii.

Сапрозойную, стеблевую нематоду картофеля и рисовый афеленхоид культивировали в лабораторных условиях, личинок свекловичной цистообразующей нематоды выделяли из цист, полученных на корнях растений в теплице. Из соединения (I) приготавливали 4%-ный маточный раствор, из которого способом разбавления получали рабочий раствор заданной концентрации. Активность соединения изучали путем погружения взвеси нематод в рабочие растворы соединения. Ход работы следующий: в чашечки емкостью 1,5 мл наливали по 0,5 мл дистиллированной воды, помещали туда нематод в количестве 30-40 шт. Затем в каждую чашечку приливали по 0,5 мл рабочего раствора заданной концентрации. В контрольные чашечки добавляли по 0,5 мл дистиллированной воды. Затем чашечки ставили во влажные камеры чашки Петри с увлажненными фильтрами и помещали в термостат (25-27^оС). Учеты в опытах проводили через 48, 120 и 168 ч путем подсчета под бинокулярным микроскопом живых и мертвых нематод.

Как видно из табл. 2, соединение (I) показало высокую активность против рисового афеленхоида и по этому показателю в концентрации 0,0033% по д.н. значительно превосходило этафос (94,8% и 81,8% соответственно). Соединение (I) проявило также высокую нематоцидную активность против стеблевой нематоды картофеля, причем эта активность была выше (в концентрации 0,0011% по д.н.) или на уровне активности этафоса. Кроме того, соединение (I) в концентрации 0,02% по д.н. показало несколько более высокую нематоцидную активность против свекловичной цистообразующей нематоды по сравнению с гетерофосом.

П р и м е р 5. Испытание на нематоцидную активность против галловых нематод в почве. Вегетационные испытания против галловых нематод проводили путем внесения соединения (I) в почву, инвазированную личинками галловых нематод Meloidogyne incognita и M.arenaria, равномерным смешиванием за 5 дней до посева культуры огурца. Соединение (I) испытывали в форме песчаного гранулята, приготовленного из 30 г гранулята и 4%-ного маточного раствора соединения (I). Оценку биологической эффективности проводили через 25 дней после посева по снижению галлообразования на корнях в сравнении с контролем.

Процент снижения галлообразования и гибели нематод вычисляли по формуле:
T · 100 где а общее число нематод, среднее количество галлов в контрольном варианте;
в количество живых нематод, среднее количество галлов в опытном варианте.

Оценку активности соединений проводили по проценту снижения галлообразования.

Как видно из табл. 3, соединение (I) при норме расхода 0,032 г/кг почвы снижают галлообразование более значительно, чем применяемый в сельском хозяйстве гетерофос (69,5% и 65,2% соответственно).

Таким образом транс-4-азидо-3,6-диметилгексагидропиримидин-2- тион (I) проявил высокую биологическую эффективность против сапрозойной нематоды, рисового афеленхоида, стеблевой нематоды картофеля, свекловичной цистообразующей нематоды, против галловых нематод в почве, причем активность соединения (I) была сопоставима, а в ряде случаев и превышала активность используемых в сельском хозяйстве препаратов.

Учитывая необходимость замены нематоцидов гетерофоса, этафоса и карбатиона вследствие их высокой токсичности и сложности в обращении, следует считать заявляемое соединение (I), проявляющее высокую нематоцидную активность, а также получаемое с высоким выходом на основе доступного дешевого отечественного сырья, перспективным для применения в сельском хозяйстве в качестве нематоцидного препарата.

Использование: в сельском хозяйстве в качестве вещества, проявляющего нематоцидную активность. Сущность изобретения: продукт: транс-4-азидо-3,6-диметилгексагидропиридин-2-тион- C₆H₁₁N₅S. Выход 89,5 - 97,8% т.пл. 126,5 127,5°С. Реагент 1: 4-гидрокси-3,6-диметил-гексагидропиридин-2-тион. Реагент 2: азид натрия. Условия реакции: концентрированная соляная кислота, 20°С. 3 табл.

Транс-4-азидо-3,6-диметилгексагидропиримидин-2-тион формулы

проявляющий нематоцидную активность.