СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТУЛОЗЫ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ Российский патент 1995 года по МПК C13K13/00 C07H3/04 

Изобретение относится к способам получения лактулозы кристаллической структуры, не содержащей воды в кристаллах.

Лактулоза представляет собой углерод, который может быть получен изомеризацией лактозы, что обычно осуществляется в щелочных условиях в водных растворах.

Как было доказано, что соединение фармацевтически применимо благодаря своему регулярному эффекту на кишечную бактериальную флору, в частности при лечении печеночной энцефалопатии и диетическом лечении новорожденных.

Лактулозу готовят в виде сиропа, который после очистки может вводиться пациенту. Было бы однако, более удобно получить подходящую сухую форму лактулозы, которая, например, может быть расфасована в единичных дозах. Требования, предъявляемые к получению такой сухой лактулозы, заключаются в стабильности, высокой чистоте, отсутствии гигроскопичности.

Было приготовлено несколько сухих форм лактулозы.

Они могут классифицироваться согласно следующим главным типам:
лактулоза на твердых носителях; подходящими твердыми носителями для этой цели являются растительные волокна, на которые наносится сироп лактулозы (например, сушкой распылением), или адсорбент, такой как диатомовая земля, адсорбирующий каолин, активированный лигнин, синтетическая смола-адсорбент или активный древесный уголь;
аморфная лактулоза, которая может быть получена путем ускоренного или медленного охлаждения концентрированного сиропа лактулозы, путем сушки сиропа распылением, путем карамелизации сиропа или путем сушки лактулозы в виде пены;
кристаллическая лактулоза, которую обычно получают кристаллизацией сахара из спиртового раствора. Серьезным недостатком этого типа твердой лактулозы является наличие в ней органического растворителя (обычно метанола) в кристаллах.

Лактулозу также можно кристаллизовать из водного раствора.

Согласно публикации японского патента N 61104800, твердую лактулозу готовят путем концентрирования раствора лактулозы с более чем 64% твердого вещества при 60-110^оС, последующего добавления кристаллов лактулозы при тщательном смешивании до получения конечной концентрации 94-98% и выдерживании смеси при 35-70^оС столько времени, сколько требуется для полного затвердевания лактулозы, обычно в течение примерно 12-18 ч. С целью получения кристаллосодержащий порошок, твердую лактулозу требуется разрушить в ходе дополнительной операции размалывания.

В опубликованном Европейском патенте N 0348630 описан очень длительный способ, при котором лактулозу кристаллизуют при 5-40^оС. Кроме длительности процедуры (до 60 ч) другим недостатком является низкий выход кристаллического продукта (менее 70% от лактулозы, присутствующей в растворе, кристаллизуется фактически).

Изобретением обеспечивается быстрый способ полного превращения лактулозы, присутствующей в водном растворе, или суспензии, в кристаллический порошок в ходе единственной стадии получения.

Согласно настоящему изобретению способ характеризуется одновременным непрерывным перемешиванием уменьшением содержания воды выпариванием водного раствора или суспензии лактулозы, возможно в присутствии засевных кристаллов, до получения свободнотекучего твердого порошка.

Полученный порошок полностью состоит из кристаллической лактулозы, не содержащей воды. Посевные кристаллы, которые могут использоваться согласно изобретению, предпочтительно состоят из кристаллической лактулозы, не содержащей воды.

Исходный раствор может иметь низкую концентрацию лактулозы, которая повышается во время процесса уменьшения содержания воды выпариванием и продолжающегося перемешивания. Это уменьшение содержания воды выпариванием предпочтительно имеет место при пониженном давлении, в частности, при давлении менее 200 мбар, и особенно при ниже, чем 100 мбар. Содержание лактулозы на основе суммарного сухого вещества предпочтительно может быть не менее 80% и более, в частности может составлять не менее 95%
Возможное добавление посевных кристаллов должно происходить при концентрации и температуре, когда не происходит значительного растворения кристаллов, предпочтительно при содержании сухого вещества в растворе 80-95% Если исходный раствор уже удовлетворяет этому последнему требованию, затравочные кристаллы могут присутствовать с самого начала.

Количество добавляемых затравочных кристаллов зависит от температуры продукта, а также соотносится с содержанием сухого вещества в растворе лактулозы.

Целесообразно, чтобы содержание затравочных кристаллов могло составлять не менее 1% от общего количества сухих компонентов, предпочтительно 1-5% Во время уменьшения содержания воды выпариванием температуру продукта необходимо удерживать ниже температуры разложения лактулозы, и предпочтительно она не должна превышать 70-80^оС.

Во время процесса вязкость материала возрастает исключительно значительно, в особенности в начале процесса кристаллизации. Поэтому требуется очень мощное оборудование для смешивания.

Снижение содержания выпариванием и одновременное смешивание продолжают до тех пор, пока весь материал не будет превращен в порошок, и предпочтительно до содержания воды ниже 1 мас.

Порошок лактулозы с кристаллической структурой, полученный согласно изобретению, может использоваться для фармацевтических целей в виде фармацевтического состава или в форме пищевого продукта либо для людей, либо для применения в процессе ветеринарии.

П р и м е р. Кристаллизация лактулозы.

50 кг сиропа лактулозы с начальной концентрацией лактулозы в 65,3% по массе упаривали в сушильном оборудовании типа ZA100 (R;п;кег) при пониженном давлении менее 0,2 бар (абсолютном), при температуре ниже 60^оС до концентрации примерно 85 мас. что занимало 100 мин.

В полученный таким образом раствор засевали 2,4 кг кристаллической лактулозы и продолжали концентрирование выпариванием в течение еще 40 мин при 65-70^оС. Конечный продукт представлял собой белый порошок с содержанием воды 0,8%

Использование: в качестве лекарственного препарата для лечения печеночной энцифалопатии и диетического лечения новорожденных. Сущность изобретения: лактулоза кристаллической структуры, содержание воды 0,8%. Руагент 1: сироп лактулозы с нальной концентрацией 65,3%. Условия реакции: упаривание при пониженном давлении менее 0,2 бар, температуре ниже 60°С до концентрации примерно 85 мас.% с последующим засеванием кристаллической лактулозы и продолжением выпариванием при 65 - 75°С. 3 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТУЛОЗЫ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ путем упаривания водного раствора лактулозы при непрерывном перемешивании при повышенной температуре с добавлением затравочных кристаллов лактулозы, отличающийся тем, что затравочные кристаллы вносят при концентрации упариваемого раствора 80 95% в количестве не менее 1% от массы сухих веществ, а процесс упаривания ведут при пониженном давлении и температуре не выше температуры разложения лактулозы до получения свободнотекущего твердого порошка. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что затравочные кристаллы не содержат воды. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что упаривание ведут до содержания воды менее 1% от массы сухих веществ.