ОСНОВАНИЯ ШИФФА 2-АМИНОИНДОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1997 года по МПК C07D209/14 A61K31/40 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным 2-аминоиндола, которые проявляют гепатопротекторную активность и могут найти применение в медицинской практике.

Известны структурные аналоги заявляемых соединений [1] однако сведений об их гепатозащитной активности не имеется.

В настоящее время в нашей стране в медицинской практике в качестве гепатозащитных средств используют силибор препарат, содержащий сумму лаваноидов из плодов расторопши пятнистой, применяемый при лечении гепатитов и циррозов печени [2] Известен также препарат эссенциале (ФРГ, Nattermann), легалон (ФРГ, карсил (Болгария), ЛИВ-52 (Индия), которые применяют при хронических гепатитах, циррозах и токсических поражениях печени. Эссенциале является комплексом "эссенциальных" (необходимых) фосфолипидов, ненасыщенных жирных кислот и витаминов [3] Легалон и карсил аналоги силибора. ЛИВ-52 так же представляет собой комплекс растительных экстрактов.

Однако эти известные средства, используемые в качестве гепатопротекторов, имеют ряд недостатков. ЛИВ-52 и эссенциале при длительном применении вызывают усиление жировой дистрофии, силибор обладает сравнительно низкой эффективностью. К недостаткам относится также то, что при остром токсическом поражении печени они не снижают цитолиз гепатоцитов.

В последнее время все перечисленные выше лекарственные средства, за исключением эссенциале, относят, главным образом, к желчегонным препаратам.

В то же время, по данным ВОЗ в последние 10 лет во всем мире значительно возрасло число заболеваний гепатобилиарной системы. По данным эпидемиологических служб в нашей стране ежегодно заболевает вирусными и токсическими гепатитами в среднем 400-500 человек на 100 тысяч населения.

В связи с этим поиск и создание новых отечественных гепатозащитных средств является актуальной задачей здравоохранения.

Целью изобретения являются производные 2-аминоиндола, проявляющие гепатопротекторную активность.

Поставленная цель достигается не описанными ранее основаниями Шиффа 2-аминоиндола общей формулы

где
R¹ низший алкил, фенил, бензил;
D² фенил, замещенный фенил, гетарил;
R³ алкил, ω замещенный алкил
проявляющими гепатопротекторную активность.

Указанные соединения получают известным способом, а именно, взаимодействием гидрохлоридов 2-аминоиндола общей формулы

с ароматическими или гетероциклическими альдегидами в присутствии растворителя или сплавлением. Данные элементного анализа, температуры плавления, синтезированных соединений и параметры их ИК-, УФ-спектров представлены в таблице 1.

Способ получения соединений по изобретению иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 1-бензил-2-[бензилиден)амино] -3-метил-индола (соединение 1). 1,36 г(0,005 моль) хлоргидрата 1-бензил-3-метил-2-аминоиндола, 40 мл абсолютного этанола, 0,5 мл (0,005 моля) бензальдегида кипятят в течение 2 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2-3 мл охлажденного абсолютного этанола и сушат. После перекристаллизации из абсолютного этанола получают 0,81 г. (60% от теор.) 1-бензил-2-[(бензилиден)амино]-3-метилиндола (1). Т. пл. 102-103^oС. Найдено: C 85,18; H 6,46; N 8,50% C₂₃H₂₀N₂. Вычислено: C 85,15; H 6,21; N 8350% УФ спектр, λ_max(lgε)% 268,1 (4,32; 393,4 (4,06) нм.

Аналогично получены соединения 2-9 (таблица 1).

Пример 2. Получение 1,3-диметил-2-[(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил)-бензилиден] аминоиндола (соединение 13 ). Смесь 1,17 г. (0,005 моля) 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида, 0,98 г. (0,005 моль) гидрохлорида 2-амино-1,3-диметилиндола и 0,41 г. (0,005 моль) ацетата натрия сплавляют при температуре 200-205^oС в течение 5 минут, после чего расплав охлаждают до 60-70^oС, добавляют бензол, отфильтровывают нерастворившийся в бензоле осадок, а раствор хроматографируют на небольшой колонке с силикагелем, элюируя бензолом. Элюат, содержащий нужное вещество 13, упаривают в вакууме, остаток растирают в гексане и отфильтровывают. Желтые кристаллы. Выход 65% т.пл. 114-115^oС. Найдено: C 79,46; H 8,67; N 6,95% C₂₅H₃₂N₂O. Вычислено: C 79,79; H 8,51; N 7,45% ИК спектр: 3590, 1660 см^-1.

Аналогично получены соединения 10-12, 14 (таблица 1)
Оценку гепатозащитного эффекта проводили на модели острого токсического гепатита на мышах-самцах и модели хронического токсического гепатита у крыс-самцов. В качестве препаратов сравнения использовали отечественный гепатопротектор силибор и эссенциале (ФРГ). Испытуемые соединения и препараты сравнения вводили в крахмальной слизи внутрибрюшинно. В каждой опытной группе было по 6 животных. В контрольной группе и группах с препаратами сравнения было, в среднем, по 100 мышей (таблица 2).

1. Серия. Оценку гепатозащитного эффекта проводили на беспородных мышах-самцах массой 18-20 г на модели острого токсического гепатита (ОТГ), который вызывали однократным внутрибрюшинным введением четыреххлористого углерода (CCl₄) в дозе 1,5 ДЛ_\250. Испытуемые соединения вводили внутрибрюшинно за 1 ч до и через 24 ч после введения CCl₄ в дозе 50 мг/кг. Гепатозащитный эффект оценивали по выживаемости мышей в течение 4 суток. Степень гепатозащитного эффекта выражали в процентах (отношение числа выживших к общему числу использованных животных).

В результате исследований было установлено, что при однократном введении внутрибрюшинно контрольным мышам (118 мышей) CCl₄ в дозе 0,005 мл/г массы тела 50% раствора на вазелиновом масле выживаемость животных на 4 сутки равна в среднем 18±2% (таблица 2).

Препараты сравнения эссенциале и силибор несколько снижали летальность мышей при отравлении CCl₄. Так, выживаемость при применении эссенциале составляла 22±2% а силибора 25±5% что достоверно не отличалось от контроля модели.

В то же время, ряд изученных соединений повышали выживаемость мышей при отравлении CCl₄ в среднем в два и более раза по сравнению с контрольными группами. Это свидетельствует о наличии гепатозащитной активности у испытуемых соединений, превышающей активность препаратов сравнения силибор и эссенциале (таблица 2). Наибольший гепатозащитный эффект отмечен у соединения 7 (100%). Защитный эффект у вещества 2, 3, 4 составил 67% и 50% у соединения 6. Вещества 1,5 и 9 слабой обладали гепатозащитной активностью.

Таким образом, в результате испытаний установлено, что при остром отравлении CCl₄ заявляемые соединения обладают детоксицирующей активность, снижающей летальность животных при однократном гепатотропном поражении, и некоторые из них могут рассматриваться как перспективные соединения, обладающие высокой гепатозащитной активностью, превосходящей препараты сравнения и обладающие низкой токсичностью.

Сущность изобретения: производные 2-аминоиндола ф-лы I, где R¹-низший алкил, фенил, бензил, Rr²-фенил, замещенный фенил, гетарил, R³-алкил, омега-замещенный алкил. Реагент 1: гидрохлоридо 2-аминоиндола. Реагент 2: ароматический или гетероциклический альдегид. Условия реакции: при нагревании. 2 табл.

Основания Шиффа 2-аминоиндола общей формулы

где R¹ низший алкил, бензил, фенил;
R² фенил, замещенный фенил, гетарил;
R³ алкил, ω замещенный алкил,
проявляющие гепатопротекторную активность.