1-БЕНЗИЛ-2-ОКСОТРИПТАМИН ГИДРОХЛОРИД И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕПАТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1997 года по МПК C07D209/12 C07D209/16 C07D403/02 A61K31/40 

Описание патента на изобретение RU2084449C1

Изобретение относится к области новых биологически активных соединений, в частности к 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлориду и его производным, обладающим гепатозащитной активностью, которые могут найти применение как потенциальные лекарственные препараты в медицинской практике.

Известно, что заболевания гепатобилиарной системы занимают большой удельный вес в группе нозологических форм, относящихся к патологии пищеварительной системы. На высоком уровне сохраняется заболеваемость населения вирусными гепатитами, многообразными стали токсические, лекарственные и аллергические поражения печени.

В последнее десятилетие потребность в лекарственных средствах в терапии и профилактике больных острыми и хроническими патологиями печени возрасла почти в два раза, однако арсенал этиотропных средств чрезвычайно мал.

В медицине известно применение отечественного препарата силибора, содержащего сумму флавоноидов из плодов расторопши пятнистой, при лечении гепатитов и цирроза печени /1/. Широко применяется при хронических гепатитах, при дистрофии и циррозе печени препарат "Эссенциале" (Германия), представляющий собой комплекс эссенциальных (необходимых) фосфолипидом, ненасыщенных жирных кислот и витаминов /1/. Использование в медицинской практике препаратов, родственных по структуре к заявляемому объекту, неизвестно.

Силибор и эссенциале, применяемые в клинической практике, имею ряд недостатков, а именно обладают кожными аллергическими реакциями, сравнительной низкой эффективностью, развитием жировой дистрофии при хроническом применении, кариолизисом отдельных клеток печени и высоким морфометрическим показателем поражения печени, низкой гепатозащитной активностью при остром токсическом гепатите.

В связи с этим очевидна все более возрастающая актуальность поиска эффективных лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний печени.

Целью изобретения является синтез новых химических соединений, обладающих высокой гепатозащитной активностью.

Поставленная цель достигается синтезом 1-бензил-2-оксотриптамина гидрохлорида и его производных общей формулы:

где
Соединения формулы Iа, б получены по схеме 1 перегруппировкой N-ариламинопирролидонов-2 (VI а, б) в условиях реакции Коста в присутствии избытка хлорокиси фосфора с последующим кислотным гидролизом промежуточно образующихся пирроло-[2,3b]-индолов (Б). Взаимодействие гидрохлоридов 1-бензил-2-оксотриптаминов (I а, б) с кетонами в этаноле приводит к образованию гидрохлоридов 2-оксоиндолин-3-спиро-3'-пирролидинов II V:

Пример 1. Получение 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид (Iа).

К раствору 2,66 г (0,01 моль) N,N-бензилфениламинопирролидона (VIа) в 20 мл абсолютного диоксана приливают 1,85 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора и нагревают реакционную массу при 55-60oC в течение 6 ч. По окончании реакции смесь упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 10 мл сухого толуола и упаривают еще раз досуха. Остаток разбавляют 5 10 мл воды, присыпают 0,3 г активированного угля марки "А" и нагревают 20 мин при 50 60oC. Уголь отфильтровывают, промывают на фильтре 2 мл горячей воды, фильтрат упаривают в вакууме. К остатку порциями добавляют этанол и растирают массу до образования кристаллов. Выпавшие кристаллы 1-бензил-2-оксотриптамина гидрохлорида отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,46 г (81%) соединения Iа, т. пл. 222 224oC. Найдено, C 67,40; H 6,51; N 9,31; Cl 11,74. C17H18N2O•HCl. Вычислено, C 67,43; H 6,32; N 9,25; Cl 11,70
ИК-спектр: 3150 2500; 1710 см -1 .

Пример 2. Получение 1-бензил-5-метил-2-оксотриптамин гидрохлорида (Iб).

Получают аналогично примеру 1 из 2,8 г (0,01 моль) N,N-бензил-п-толил-аминопирролидона (VIб) и 1,83 г (0,02 моль) хлорокиси фосфора. Выход 2,28 г (72%) соединения Iб, т.пл. 225 227oC.

Haйдено, C 68,18; H 6,70; N 8,74; Cl 11,25. C18H20N2O•HCl.

Вычислено, C 68,23; H 6,68; N 8,84; Cl 11,19.

ИК-спектр: 3150 2500, 1700 см-1.

Пример 3. Получение 1-бензил-2',2'-диметил-2-оксоиндолин-3- спиро-3'-пирролидин гидрохлорида (II).

Смесь 1,82 г (6 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-2-оксотриптамина (Iа) 30 мл ацетона и 50 мл этанола кипятят в течение 7 ч до исчезновения по ТСХ исходного соединения. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток растирают в эфире, отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,55 г (75% ) соединения II, т. пл. 219 220oС Найдено, C 69,62; H 7,12; N 7,84; Cl 10,12.

C20H22N2O•HCl. Вычислено, C 70,06; H 6,76; N 8,17; Cl 10,34.

ИК-спектр 3400, 2600, 1700, 1610 см -1.

Пример 4. Получение 1-бензил-2',2',5-триметил-2- оксоиндолин-3-спиро-3'-пирролидин гидрохлорида (III).

Получают аналогично примеру 3 из 1,90 г (6 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-5-метил-2-оксотриптамина (Iб), 30 мл ацетона и 50 мл этанола. Выход 1,56 г (73% ) соединения III, т. пл. 234 235oC (из этанола). Найдено, C 70,92; H 7,39; N 7,75; Cl 10,20.

C21H24N2O•HCl. Вычислено, C 70,67; H 7,06; N 7,85; Cl 9,93
ИК-спектр: 3450, 3190, 2380, 1680, 1610 см-1.

Пример 5. Получение 1-бензил-2'- метил-2'-метил-этил-2-оксоиндолин-3-спиро-3'-пирролидин гидрохлорида (IV).

Получают аналогично примеру 3 из 1,82 г (6 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-2-оксотриптамина (Ia), 30 мл метилэтилкетона и 50 мл н-бутанола. Выход 1,63 г (76%) соединения IV, т.пл. 213 214o (из этанола). Найдено, C 70,70; H 6,70; N 7,61; Cl 9,80. C21H24N2O•HCl. Вычислено, C 70,67; H 7,06; N 7,85; Cl 9,93. ИК-спектр: 3400, 2640, 1710, 1615 см-1.

Пример 6. Получение 1-бензил-2',2'- пентаметилен-2-оксоиндолин-3-спиро-3'-пирролидин гидрохлорида (V).

Получают аналогично примеру 3 из 2,42 г (8 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-2-оксотриптамина (1a), 1,7 мл (16 ммоль) циклогексана и 100 мл этанола. Получают 2,05 г (67%) соединения V, т.пл. 212 214oС (из водного этанола). Найдено, C 71,90; H 6,90; N 6,90; Cl 8,81. C23H26N2O•HCl. Вычислено, C 72,14; H 7,11; N 7,311; Cl 9,26. ИК-спектр: 3400, 2625, 1705, 1610 см-1.

Полученные соединения обладают гепатопротекторной активностью. Оценку гепатозащитного эффекта проводили на модели острого токсического гепатита на мышах-самцах и модели хронического токсического активного гепатита у крыс. В качестве препаратов сравнения использовали отечественный гепатопротектор силибор и эссенциале (ФРГ). Испытуемые соединения и препараты сравнения вводили в крахмальной слизи.

Оценка гепатозащитной активности на модели острого токсического гепатита.

Испытания химических соединений проводили на беспородных мышах-самцах массой 20 22 г на модели острого токсического гепатита, который вызывали однократным внутрибрюшинным введением четыреххлористого углерода (CCl4) в дозе 1,5 ДЛ50 в виде 50% раствора на вазелиновом масле.

Испытуемые химические соединения вводили однократно внутрибрюшинно за 1 ч до введения CCl4 в дозе 50 мг/кг. Гепатозащитный эффект оценивали по выживаемости мышей в течение 3 4 суток. Степень гепатозащитного эффекта выражали в процентах и определяли отношением числа выживших к общему числу использованных животных.

В результате исследований было выявлено, что все испытанные химические соединения по сравнению с препаратами эссенциале и силибор повышают выживаемость мышей при отравлении четыреххлористым углеродом (таблица 1). Наибольшая степень выживаемости (70%) наблюдалась при использовании химических соединений Ia и IV. Несколько ниже выживаемость мышей при использовании химических соединений II, III, V, однако и в этом случае гепатозащитная активность в 2 раза превосходит препараты сравнения силибор и эссенциале, применяемые в клинической практике.

Оценка гепатозащитной активности на модели хронического токсического гепатита у крыс.

Исследования проводили на беспородных крысах-самцах массой 180 200 г. Гепатозащитное действие испытуемых химических соединений оценивали на модели хронического токсического активного гепатита (ХТАГ). Для моделирования ХТАГ животным внутрибрюшинно вводили ежедневно в течение 4 дней CCl4 в дозе 0,2 мл 40% раствора на вазелиновом масле на 100 г массы тела животного. Испытуемые химические соединения вводили в зависимости от ДЛ50 внутрибрюшинно ежедневно за 1 ч до введения гепатотоксина в течение 6 дней. Забой животных осуществляли через 24 ч после последнего введения испытуемого химического соединения. После забоя животных извлекали печень и проводили гистологическую обработку материала стандартными методами с окраской гематоксилин-эозином. На гистологических препаратах оценивали в баллах (от 0 до 2) степень альтерации ткани печени. Основное внимание обращали на степень жировой и белковой дистрофии гепатоцитов, состояние микроциркулярного русла печени, активность воспалительного процесса паренхимы.

Препаратами сравнения служили эссенциале и силибор, которые вводили по указанной выше схеме. На 8 сутки забоя у нелеченных животных после гистологического изучения паренхимы печени в ткани печени наблюдались выраженные признаки токсического поражения: центролобулярная резко выраженная вакуольнокапельная жировая дистрофия, занимающая большую часть дольки, белковая дистрофия, потеря балочной структуры, карполизис отдельных гепатоцитов, в портальных полях крупно и мелкоочаговые воспалительные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, расширение центральных вен и синусоидов. Морфологический показатель поражения печени (ИПп) был равен 1,03±0,22.

У группы животных, получавших препарат сравнения эссенциале или силибор (25 мг/кг), состояние паренхимы печени визуально было несколько сохраннее. Однако во всех случаях на препаратах были видны отдельные клетки или группы клеток с вакуольно-капельной дистрофией, расширение центральных вен и синусоидов, диффузная дистрофия, карполизис отдельных клеток печени. Морфометрический показатель поражения печени был равен для эссенциале 0,97±0,27 и для силибора 1,03±0,14.

Таким образом, гепатозащитный эффект препаратов сравнения эссенциале и силибор, применяемых в настоящее время в клинике был малозаметным или практически отсутствовал.

Изучение гепатозащитной активности производных 1-бензил-2-оксотриптамина показало высокий гепатозащитный эффект при курсовом применении в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно химических соединений I, II и III (табл. 2 3).

Так, индекс поражения печени при использовании химического соединения 1a равен 0,08±0,002, что соответствует терапевтическому индексу эффективной дозы равному 100 (ЕД100). При использовании соединения II ИПп был равен 0,21±0,03 и соответствовал ЕД80. Индекс поражения печени соединения 111 был равен 0,42±0,06, что соответствует ЕД60.

Визуально на гистологических препаратах паренхимы печени леченых животных жировая дистрофия была слабо выражена, центролобулярно встречались мелкокапельные жировые включения у отдельных гепатоцитов. Границы клеток были четкими, балочная структура сохранной, отсутствовал отек паренхимы, слабая инфильтрация клетками РЭС отмечалась близ портальных полей.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследования гепатозащитной активности, изученные соединения-1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид (N гос. регистрации 7909187); 1-бензил-2',2'- диметил-оксоиндолин-3-спиро-3'-пирролидин гидрохлорид (N гос. регистрации 7909487) и 1-бензил-2', 2', 5-триметил-2-оксоиндолин-3- спиро-3'-пирролидин гидрохлорид (N гос. регистрации 7909587) обладают высокой гепатозащитной активностью, значительно превышающей препараты сравнения и могут рассматриваться как перспективные гепатозащитные средства.

Похожие патенты RU2084449C1

название год авторы номер документа
ОСНОВАНИЯ ШИФФА 2-АМИНОИНДОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ 1994
  • Портнов Ю.Н.
  • Матвеева А.К.
  • Радкевич Л.А.
  • Остапчук Н.В.
  • Пынько Н.Э.
  • Забродняя В.Г.
  • Жестков В.П.
  • Буров Ю.В.
  • Смирнов Л.Д.
RU2084450C1
АДДУКТЫ ОРОТОВОЙ КИСЛОТЫ С АМИНОКИСЛОТАМИ ИЛИ АМИНАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГЕПАТОЗАЩИТНЫЙ ЭФФЕКТ 1993
  • Буров Ю.В.
  • Радкевич Л.А.
  • Плешаков М.Г.
  • Снегоцкий В.И.
  • Шамшина Е.Н.
  • Остапчук Н.В.
  • Пынько Н.Э.
RU2047606C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРОИЗВОДНЫЕ L-АМИНОКИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1996
  • Сернов Л.Н.(Ru)
  • Скачилова С.Я.(Ru)
  • Радкевич Л.А.(Ru)
  • Ермакова Г.А.(Ru)
  • Остапчук Н.В.(Ru)
  • Пынько Н.Э.(Ru)
  • Бак Зу Так
  • Юн Гил Зу
  • Лян П.М.(Ru)
RU2131247C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГЕПАТОЗАЩИТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2003
  • Плешаков М.Г.
  • Снегоцкий В.И.
  • Радкевич Л.А.
  • Остапчук Н.В.
  • Сернов Л.Н.
RU2257208C1
ВОДНЫЙ РАСТВОР, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1996
  • Радкевич Людмила Александровна[Ru]
  • Остапчук Наталия Владленовна[Ru]
  • Скачилова Софья Яковлевна[Ru]
  • Ермакова Галина Александровна[Ru]
  • Пынько Нэла Эмировна[Ru]
  • Бендиков Эдуард Александрович[Ru]
  • Сернов Лев Николаевич[Ru]
  • Лян Павел Максимович[Ru]
  • Бак Зу Так[Kr]
  • Юн Гил Зу[Kr]
RU2111746C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(3,4-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-ЭТИЛАМИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ И ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ ТОРМОЗИТЬ РЕПЛИКАЦИЮ ВИРУСА 1992
  • Скачилова С.Я.
  • Азизов Р.Г.
  • Зуева Э.Ф.
  • Буров Ю.В.
  • Меркулова Т.И.
RU2039733C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНО-1,3,4-ТИАДИАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 1995
  • Дружинина В.В.
  • Жестков В.П.
  • Забродняя В.Г.
  • Портнов Ю.Н.
  • Смирнов Л.Д.
  • Буров Ю.В.
  • Кинзирский А.С.
  • Королева А.М.
RU2114109C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1996
  • Скачилова Софья Яковлевна[Ru]
  • Ермакова Галина Александровна[Ru]
  • Радкевич Людмила Александровна[Ru]
  • Остапчук Наталия Владленовна[Ru]
  • Коршунов Игорь Борисович[Ru]
  • Сернов Лев Николаевич[Ru]
  • Тюляев Иван Иванович[Ru]
  • Быков Владимир Александрович[Ru]
  • Зуев Анатолий Петрович[Ru]
  • Демченко Борис Исидорович[Ru]
  • Лян Павел Максимович[Ru]
  • Бак Зу Так[Kr]
  • Юн Гил Зу[Kr]
  • Пынько Нэла Эмировна[Ru]
RU2111747C1
АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО 1999
  • Ковалева В.Л.
  • Плешаков М.Г.
  • Снегоцкий В.И.
  • Веселова Н.И.
  • Сернов Л.Н.
RU2170091C2
5-ГИДРОКСИНИКОТИНАТ МАГНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ КОМПЛЕКСНЫМ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 1998
  • Смирнов Л.Д.
  • Терехина А.И.
  • Кесарев О.Г.
  • Шапошникова Г.И.
  • Сернов Л.Н.
RU2136663C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 084 449 C1

Реферат патента 1997 года 1-БЕНЗИЛ-2-ОКСОТРИПТАМИН ГИДРОХЛОРИД И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕПАТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Использование: в медицине. Сущность: продукт-1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные ф-лы I при соответствующих значениях радикалов, обладающие генатозащитной активностью. Б.Ф. C17 H18 N2O•HCl, C18 H2 N2O•HCl, C2O H22N2O•HCl, C21 H24 N2O•HCl, C21 H24 N2O•HCl, C23 H26 N2O•HCl. Реагент 1: N-ариламинопирролидон-2. Реагент 2: POCl3. Условия реакции: в среде диоксана с последующим гидролизом. 3 табл.

Формула изобретения RU 2 084 449 C1

1-Бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные общей формулы

где

R H, CH3;
R1 CH3;
R2 CH3, C2H5;
R1 + R2 -(CH2)5-,
обладающие гепатозащитной активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2084449C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Машковский М.Д
- М.: Медицина, 1984, N1, с.516, т.11, с.46
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Блохина А.В., Воронин В.Г., Дружинина В.В., Жестков В.П., Портнов Ю.Н.- ХГС, N 4, 474 (1987)
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
Портнов Ю.Н., Жестков В.П., Блохина А.В., Воронин В.Г
Кузнечная нефтяная печь с форсункой 1917
  • Антонов В.Е.
SU1987A1

RU 2 084 449 C1

Авторы

Буров Ю.В.

Дружинина В.В.

Жестков В.П.

Портнов Ю.Н.

Пынько Н.Э.

Остапчук Н.В.

Радкевич Л.А.

Смирнов Л.Д.

Даты

1997-07-20Публикация

1994-03-02Подача