СБОР ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ ДЛЯ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ИНТОКСИКАЦИЯХ, СВЯЗАННЫХ С ПРОИЗВОДСТВЕННЫМИ (ТЕХНОГЕННЫМИ) И БЫТОВЫМИ ТОКСИЧЕСКИМИ ВОЗДЕЙСТВИЯМИ Российский патент 2005 года по МПК A61K35/78 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к фитотерапии, и может быть использовано для профилактики и лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей.

Известен официальный сбор желчегонный №2 (ВФС 42-639-77) (цветки бессмертника 40%, трава тысячелистника 20%, листья мяты перечной 20%, плоды кориандра 20%), оказывает желчегонное, противовоспалительное и спазмолитическое действие (Большая российская энциклопедия лекарственных средств. М., “Ремедиум”, 2001). Однако он имеет ряд недостатков, в частности не имеет показаний по гепатомембранопротекторным и антиоксидантным свойствам, что вынуждает в комплексной терапии использовать дополнительные препараты часто синтетические гепатопротекторы и антиоксиданты. Известно, что последние ингибируют работу иммунной системы (Ball et al., 1986).

Прототипом является препарат "Карсил", представляющий собой препарат, содержащий действующие вещества плодов расторопши пятнистой и применяющийся при острых (токсических) гепатитах, для поддерживающей терапии при хронических заболеваниях печени и при циррозе печени. Гепатопротекторное действие “Карсила” объясняют антиоксидантной активностью, а также тем, что он стимулирует синтез белка, нормализует обмен фосфолипидов (Машковский, “Лекарственные средства”, 2000). Однако, препарат “Карсил” не обладает анальгизирующим, мембранопротекторным и противовоспалительным действием.

Технический результат - получение гепатопротекторного средства, обладающего помимо желчегонного и антиоксидантного действия, выраженными мембранопротекторными, анальгизирующими и противовоспалительными свойствами.

Предлагаемый сбор, имеющий торговое наименование “Золотистый” (далее сбор) (в виде травяного сбора, в фильтр - пакетах, экстракт сухой, в виде сиропа специального назначения, в таблетированном виде), содержит цветки бессмертника, траву горца птичьего (спорыша), траву душицы, траву тысячелистника, траву пустырника, плоды расторопши, плоды шиповника, семена льна, соплодия ольхи, чагу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

цветки бессмертника 1.9

трава горца птичьего (спорыша) 3.2

трава душицы 6.3

трава тысячелистника 12.6

трава пустырника 3.2

плоды расторопши 12.6

плоды шиповника 19

семена льна 3.2

соплодия ольхи 19

чага 19

В состав сбора входят лекарственные растения, разрешенные к применению в медицинской практике (Госфармакопея СССР, 11 издание. Вып. 2 - М., 1990, ГОСТ 21908-93, ГОСТ 1994-93, ТУ 9700-005-26795008-02).

Антиоксидантное действие сбора, установленное в ходе исследований как фармакологическое свойство, принадлежащее данному сбору, проявляется благодаря композиции входящих в его состав лекарственных трав. В сборе используются плоды расторопши, входящие в состав известных препаратов “Карсил” и “Силибор”, однако плоды расторопши не используются в ГФ, что вынудило нас к написанию ТУ 9700-005-26795008-02. Другие составляющие сбора - цветки бессмертника, трава душицы, трава тысячелистника, плоды шиповника обладают желчегонным действием (Большая российская энциклопедия лекарственных средств. М., “Ремедиум”, 2001).

Технология приготовления сбора заключается в том, что каждый вид лекарственного сырья, удовлетворяющего требованиям Госфармокопеи Х и XI издания, измельчают до размера не более 7 мм (для фильтр-пакетов от 0.2 до 2 мм). Затем лекарственное сырье взвешивают и тщательно смешивают в равных частях до равномерной смеси и отсеивают от пыли сквозь сито с диаметром отверстий 0.18 мм. Сырье измельченное для изготовления фильтр-пакетов фасуют по 2 г в специальную термосвариваемую пористую бумагу на аппарате АРИЗ. Для приготовления сухих экстрактов и сиропов специального назначения сбор экстрагируют под вакуумом (-0,8 атм) при температуре 65±5°С в течение 2 часов. Сироп готовится путем насыщения полученного экстракта растворенным сахаром до концентрации 60-64%, затем сироп разливается по бутылкам и пастеризуется. Для получения сухого экстракта - 5% жидкий экстракт вначале концентрируется с помощью установки УМК (установка мембранного концентрирования) до концентрации 18-20%, а затем концентрат сушится на распылительной сушке до 95-97% сухих веществ и герметично фасуется по 1000 г для последующей промышленной переработки. Твердая форма (таблетки) готовится из сухого экстракта и вспомогательных веществ на таблеточных машинах.

Для приготовления водного извлечения по 4.0 г сбора заливают 200 мл воды очищенной комнатной температуры, настаивают в инфундирном аппарате в течение 15 минут, затем охлаждают при комнатной температуре в течение 45 мин; процеживают, отжимают растительное сырье и прибавляют воду до требуемого объема извлечения. При приготовлении настоя из фильтр-пакетов (2 г) необходимо поместить фильтр-пакет в чашку, залить кипятком 200 мл, закрыть крышкой и дать настояться 10-15 мин. Экстракт сухой предполагается для дальнейшей промышленной переработки. Из сиропа специального назначения готовится напиток путем добавления 20-30 мл сиропа в кипяченую воду или чай. Дозировка таблетированной формы 0.1 г сухого экстракта в таблетке.

Действие сбора было исследовано на обезболивающее (анальгезирующее) действие на белых неинбредных крысах на модели “уксусных корчей”, которые вызывали однократным внутрибрюшинным введением 1 мл 1% уксусной кислоты, регистрировали время их наступления в течение 15 минут. В качестве препарата сравнения применяли анальгин внутрижелудочно 50 мг/кг. В контрольной группе болевой синдром проявлялся через 4,5 мин, сбор задерживал проявление болевого синдрома 7,8 мин, а анальгин 9,8 мин. Таким образом, анальгезирующее действие сбора сопоставимо с действием анальгина (табл. 1).

Противовоспалительная активность сбора была исследована на противоотечное действие при развитии каррагенинового воспаления, регистрируемого по величине формирующегося отека на белых неинбредных крысах (табл. 2). Препарат сравнения ортофен уменьшал экссудацию на 63,7%, сбор на 23,9% от контроля.

Мембранопротекторную активность сбор проявлял на модели острого отравления четыреххлористым углеродом. В интегральном тесте оценивалась микровязкость мембран по подвижности флуоресцентного зонда пирена в мембранах эритроцитов (табл. 3). Структура биомембран в патогенезе большинства патологических состояний нарушается за счет интенсификации перекисного окисления липидов, в процессе которого в гидрофобных жирнокислотных остатках липидов образуются гидроперекисные группы. Взаимодействие этих групп с другими полярными структурами биомембран приводит к увеличению микровязкости клеточных и субклеточных мембран, что, как следствие, ведет к нарушению внутриклеточного метаболизма. Как видно из таблицы 3, сбор по своему действию занимал промежуточное положение между контролем (интактные животные) и нелеченными. Таким образом, сбор обладает определенным мембранопротекторным действием.

Гепатопротекторная активность сбора оценивали в 2 моделях:

Токсический гепатит вызывали ежедневным в течение 4 дней подкожным введением 50% четыреххлористого углерода. Сбор вводили в течение 4 дней за 15 мин и через 2 часа после отравления. В качестве препарата сравнения использовали гепатопротектор “Силибор” в дозе 5 мг/кг. В сыворотке крови определялись активность аланинаминотрансферазы, аспартата-минотрансферазы повышенный уровень которых свидетельствует о повреждении мембран гепатоцитов, и выполнялась тимоловая проба. Лечение сбором привело к улучшению биохимических показателей и сопоставимо с препаратом сравнения “Силибор” (табл. 4).

У нелеченных животных с токсическим гепатитом возрастала активность АлАТ в 15,1 раза, активность АсАТ - в 10,2 раза, тимоловая проба возрастала в 7 раз. Лечение сбором и “Силибором” снижало соответственно активность АлАТ - 10,56 и 3,9 раза, активность АсАТ 5,2 и 2,1 раза, снижало выраженность тимоловой пробы, значения которой превышали нормальные показатели - в 3.6 и 1.7 раза соответственно.

Высокие значения тимоловой пробы свидетельствуют о нарушении функционирования гепатоцитов (паренхимы печени). Повышенный уровень АлАТ и АсАТ констатируют повреждение печеночных клеток. Фармакологическое действие сбора, приводящее к улучшению биохимических показателей, сопоставимое с “Силибором”, позволяет сделать вывод о наличии гепатопротекторной активности.

Во второй модели острый токсический гепатит вызывали промышленным токсикантом из группы производных гидразина. В качестве препаратов сравнения служили лекарственные средства “Карсил”, “Гептрал” и “Эссенциале”. Эти препараты и сбор вводили животным за. сутки и за час до гепатотоксиканта. Регистрировалась выживаемость животных по дням (до 14 суток). При действии LD₅₀ токсиканта на 4 сутки выживаемость белых мышей составила при использовании препарата “Карсил” - 100%, сбор - 83%, “Гептрал” - 66%, “Эссенциале” - 50% (Табл. 5). Как видно из таблицы 5, сбор превосходил известные фармакопейные гепатопротекторы, “Гептрал” и “Эссенциале” и был близок к действию “Карсила”.

При более “жестких” условиях (“2LD₅₀ токсиканта) на 4 сутки выживаемость составила “Карсил” - 53%, сбор - 46% (табл. 6).

Таким образом, сбор обладает гепатопротекторной активностью.

Антиоксидантная активность сбора оценивалась методом хемилюминесценции в опытах in vitro и in vivo (Фархутдинов, Лиховских, 1995). В дозе 0,1 мг/мл сбор ингибировал более 50% свободно-радикальных реакций в системе генерации активных форм кислорода и в системе перекисного окисления липидов в дозе 1 мг/мл. На свечение цельной крови, обусловленной преимущественно нейтрофильными гранулоцитами, сбор оказывал стимулирующее влияние. Генерация биооксидантов возросла на 25,9% (табл. 7). Известно, что люминолзависимая хемилюминесценция нейтрофилов тесно связана с системой миелопероксидазы и определяет бактерицидную активность (Horan et al., 1982). Синтетический же антиоксидант - мексидол, напротив, подавляет свечение фагоцитов.

Сбор использовался также в комплексной терапии с лекарственными препаратами в реабилитации лиц, контактирующих с производственными вредностями. Так для группы из 34 человек в функциональном состоянии вегетативной нервной системы было преобладание в исходном вегетативном тонусе ваготонических признаков, нарушение микроциркуляции внесосудистого характера. Также были снижены показатели спонтанной и стимулированной хемилюминесценции цельной крови.

Таблица 1.
Анальгизирующее действие сбораНаименование сбораВремя наступления болевого синдрома, минКоличество корчейСбор7,8±0,6*11,0±1,4*“Анальгин” (препарат сравнения)9,8±0,8*10,7±0,9*Контроль4,5±0,332,7±3,1* Различия с контрольной группой статистически достоверны.Таблица 2.
Антиэксидативное действие сбора на модели каррагенинового воспаления.Наименование сбораВеличина отека через 3 ч, %Величина отека через 24 ч, %Сбор48,5±6,638,6±4,8*“Ортофен” (препарат сравнения)19,8±0,9*22,7±1,0*Контроль54,6±3,750,7±3,9* Различия с контрольной группой статистически достоверны.

Таблица 3.
Влияние препаратов на характеристики микровязкости мембран эритроцитов у крыс, отравленных четыреххлористым углеродомГруппаF₄₀₀F₄₇₅K_exim (F₄₇₅/F₄₀₀)Контроль68,1±4,737,3±3,00,55□Нелеченные88,7±5,330,2±2,10,34*Сбор80,1±4,031,9±2,60,40** Различия с контрольной группой статистически достоверны.
□ Различия с нелеченной группой статистически достоверны.Таблица 4.
Гепатопротекторная активность сбора (1 модель)Наименование группыАктивность АлАТ, мкМ/ч·млАктивность АсАТ, мкМ/ч·млТимоловая проба, отн. ед.Контроль0,24±0,03*0,33±0,02*2,1±0,01*Сбор2,51±0,24*1,72±0,32*7,6±0,6*Силибор (препарат сравнения)0,93±0,22*0,68±0,40*3,6±0,4*Контроль (нелеченные)3,62±0,293,36±0,3514,6±0,1* Различия с контрольной группой статистически достоверны.

Таблица 5.
Влияние сбора на выживаемость белых мышей при остром токсикозе (в т.ч. гепатозе) при отравлении в дозе LD₅₀,% защитыПрепарат1-е сутки4-е суткиКачественная оценка препаратаКарсил100100ЗащитнаяСбор8383Активность: выраженнаяГептрал66,666,6умереннаяЭссенциале5050не эффективенКонтроль5033 Таблица 6
Влияние сбора на выживаемость белых мышей при 2LD₅₀ токсиканта, %Препарат1-е сутки4-е суткиКарсил6053Сбор5346Контроль00

Таблица 7.
Влияние различных концентраций сбора на хемилюминесценцию модельных систем (в у.е)ФитосборКонцентрация, мг/млСистема, генерирующая АФКСистема, инициирующая ПОЛСистема фагоцитов цельной кровиСС% от контроляСС% от контроляСС% от контроляКонтроль014,08±0,03100,0034,91±1,40100,00 100,000,018,7±0,362,42*30,65±1,3087,79*  Сбор0,18,62±0,161,35*28,20+0,9080,77*322,8±11,1125,89*1,06,77±0,0448,08*9,74±0,6027,90*  * Р<0,05.

В начале лечения для снятия периваскулярного отека назначался эуфиллин в таблетках по 0.15 в течение 10 дней, затем пирацетам внутримышечно по 5 мл 20% раствора 10 дней, затем в капсулах по 0.4-0.8 2 раза в день до 1 месяца. В дальнейшем в течение 20 дней назначали сбор в виде 2% водного настоя по 200-300 мл в день.

После 1 курса лечения, состоящего из назначенных лекарственных препаратов, отмечалось улучшение микроциркуляции, тенденция к нормализации показателей хемилюминесценции крови, более выраженная в отношении показателей спонтанного свечения. После курса с применением сбора данные изменения нарастали, более выраженным был эффект нормализации функционального резерва фагоцитирующих клеток крови - разницы между показателями светосуммы стимулированной и спонтанной хемилюминесценции цельной крови. У 90.3% больных отмечалась данная тенденция. Иммунологические показатели также улучшились - повысилось количество Т-лимфоцитов, в том числе хелпер-индукторов, изменился иммунорегуляторный индекс за счет снижения содержания супрессор-цитотоксических клеток.

В целом использование сбора в комплексной терапии с лекарственными препаратами оказывало позитивное влияние на микроциркуляцию, центральную нервную систему, свободно-радикальное окисление. Полученные результаты позволяют рекомендовать сбор для лечения лиц, контактирующих с производственными вредностями, так как в связи с негативным влиянием их на организм большинство рабочих находятся в функциональном неоптимальном состоянии, что можно расценивать как предболезнь.

Таким образом, предлагаемый сбор может использоваться в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей, а также профилактики хронических интоксикаций, связанных с производственными (техногенными) и бытовыми токсическими воздействиями.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственного сбора для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей. Средство для лечения и профилактики заболеваний печени и желчевыводящих путей при хронических интоксикациях, связанных с производственными (техногенными) и бытовыми токсическими воздействиями, содержит плоды расторопши, цветки бессмертника, траву горца птичьего (спорыша), траву душицы, траву тысячелистника, траву пустырника, плоды шиповника, семена льна, соплодия ольхи, чагу, взятые в определенном соотношении компонентов. Средство выполнено в виде твердой формы (таблетки) или сиропа. Средство может быть измельчено и расфасовано в фильтр-пакеты. Средство выполнено в виде сухого экстракта для последующей промышленной переработки. Помимо желчегонного действия средство обладает антиоксидантным, выраженным мембранопротекторным, анальгезирующим и противовоспалительным действиями. 4 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Средство для лечения и профилактики заболеваний печени и желчевыводящих путей при хронических интоксикациях, связанных с производственными (техногенными) и бытовыми токсическими воздействиями, содержащее плоды расторопши, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит цветки бессмертника, траву горца птичьего (спорыша), траву душицы, траву тысячелистника, траву пустырника, плоды шиповника, семена льна, соплодия ольхи, чагу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Цветки бессмертника 1,9

Трава горца птичьего (спорыша) 3,2

Трава душицы 6,3

Трава тысячелистника 12,6

Трава пустырника 3,2

Плоды расторопши 12,6

Плоды шиповника 19,0

Семена льна 3,2

Соплодия ольхи 19,0

Чага 19,0