СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07C69/22 C07C67/38 

Изобретение относится к каталитической органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения препарата "Валидол", который представляет собой 25-30%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты (1).

В промышленности ментиловый эфир изовалериановой кислоты (ментилизовалериат) получают этерификацией изовалериановой кислоты ментолом (2). Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого из сивушных масел (3). Наличие стадии окисления, а также использование сырья растительного происхождения обусловливает высокое содержание в ней различных нежелательных примесей, в том числе оптически активных веществ, это ухудшает качество ментилизовалериата, а также конечного лекарственного препарата (валидола).

Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидроэтерификации алкенов монооксидом углерода и спиртами является одним из способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот (4-7). Однако нет примеров использования каталитической системы РdХ₂ РРh₃ А (где Х ацильный остаток, А протонная кислота) для синтеза ментилизовалериата.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием изобутилена с монооксидом углерода в присутствии ментола (8). Процесс проводят при 130^оС и давлении 44 атм с использованием синтез-газа (P_СО/P_H2 1) в присутствии РdСl₂ (РРh₃)₂ и десятикратного избытка трифенилфосфина в растворе диоксан: п-ксилол 3 1 (объемные отношения). Выход продукта за 22 ч составляет 62%
Существенными недостатками этого способа являются: низкая скорость реакции; невысокий выход целевого продукта; дезактивация катализатора в ходе реакции с выделением Рd-черни.

Целью изобретения является повышение активности катализатора, увеличение выхода целевого продукта и обеспечение стабильности катализатора вплоть до полного завершения реакции.

Поставленная цель достигается тем, что реакцию гидрокарбоксилирования изобутилена в присутствии ментола проводят с использованием синтез-газа и каталитической системы на основе соединений палладия и трифенилфосфина, но в отличие от известного способа применяют в качестве катализатора систему Рd(ОАс)₂ РРh₃ n-СН₃С₆Н₄SО₃Н в соотношении 1:(6-8):(2-6) и реакцию проводят в растворе п-ксилола при 90-100^оС и давлении синтез-газа 9-30 атм.

При использовании соотношений компонентов каталитической системы Рd(ОАс)₂ РРh₃ n-СН₃С₆H₄SO₃Н иных, чем 1:(6-8):2-6), наблюдается снижение выхода целевого продукта в связи с образованием неактивных форм катализатора и частичной дестабилизацией последнего. При температурах < 100^оС снижается скорость реакции, а при температурах >100^оС имеет место понижение выхода продукта из-за дестабилизации каталитического комплекса. При давлении < 18 атм наблюдается резкое снижение выхода продукта из-за снижения устойчивости катализатора, а увеличение давления более, чем 18 атм практически не влияет на выход продукта.

П р и м е р 1. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

В стеклянный реактор емкостью 100 мл, помещенный в металлический автоклав и снабженный магнитной мешалкой, устройствами для ввода синтез-газа и изобутилена, помещают 22,4 мг (1˙10^-4 моль) Рd (ОАс)₂, 204,6 мг (8˙10^-4 моль) РРh₃, 70,0 мг (4˙ 10^-4 моль) n-СН₃С₆Н₄SО₃Н, 1500 мг (9,5 ˙10^-3 моль) ментола и 6,3 мл п-ксилола. Затем в установку подают синтез-газ состава СО Н₂ 1 1 до давления 18 атм и начинают нагрев автоклава. В течение 10 мин нагревают автоклав до 100^оС и загружают 1,33 г (2,4 ˙10^-2 моль) изобутилена и в этих условиях (температура 100^оС, давление 18 атм) реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч. После этого прекращают внешний обогрев и дают реакционной смеси самоохладиться до комнатной температуры. Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия в виде палладиевой черни не наблюдается. Автоклав вскрывают и желтый раствор реакционной смеси в количестве 10 мл сливают из стеклянного реактора в колбу для микроперегонки, затем реакционную массу подвергают вакуумной разгонке, в результате чего выделяют 2,30 г эфира (99,7%).

Анализ продуктов реакции проводят методом газо-жидкостной хроматографии на хроматографе ЛХМ-72 с пламенно-ионизационным детектором, металлическая колонка длиной 2 м и диаметром 3 мм, насадка хромосорб W (60/80 меш) с 3% Н₃РО₄, пропитанный 10% полиэтиленгликольадипината (ПЭГА), t исп. 250^оС, t кол. 140^оС, расход газа-носителя (гелий) 50 мл/мин. Концентрацию ментилизовалериата определяли методом внутреннего стандарта.

Выход ментилового эфира изовалериановой кислоты составляет 99,7% т.кип. 135/15 мм рт.ст. или 129^оС (9 мм рт. ст. n_D²² 1,4478.

П р и м е р 2. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Pd(OAc)₂: РРh₃ n-CHC₆Н₄-SO₃Н, равно 1 6 4, и продолжительности реакции 2,5 ч и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 99,3% (2,29 г).

Условия выделения аналогичны указанным в примере 1.

Катализатор в условиях реакции неустойчив: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.

П р и м е р 3. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Pd(OAc)₂ PPh₃ n-СH₃С₆Н₄SO₃Н, равном 1:6:6, и при всех условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 99,0% (2,28 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.

П р и м е р 4. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Рd(OAc)₂ PPh₃ h-CH₃С₆Н₄SO₃Н, равном 1 6 2, и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 45% (1,04 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.

П р и м е р 5. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

При проведении реакции при 90^оС и продолжительности 5,5 ч и при всех условиях, аналогичных примеру 2, получают ментилизовалериат выходом 98,7% (2,28 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.

П р и м е р 6. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

При проведении реакции при 110^оС и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 87,0% (2,01 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.

П р и м е р 7. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

При проведении реакции при давлении 9 атм и при всех условиях, аналогичных примеру 5, получают ментилизовалериат с выходом 70,0% (1,62 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.

П р и м е р 8. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

При проведении реакции при давлении 30 атм и при всех условиях, аналогичных примеру 5, получают ментиловый эфир изовалериановой кислоты с выходом 99,3% (2,29 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.

Данные примеров 1-8 приведены в таблице. Как видно из таблицы, наиболее оптимальными условиями являются применение каталитической системы Pd(OAc)₂ РРh₃ n-CH₃C₆H₄SO₃H при соотношении компонентов 1 8 4, температуре 100^оС и давлении 18 атм. При этих условиях выход продукта достигает 99,7% (2,30 г) за 3,5 ч, что намного выше выхода, указанного в прототипе (62% за 22 ч). Катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен и может быть повторно использован для данной реакции.

Использование предлагаемого способа получения ментилизовалериата обеспечивает по сравнению с известным способом следующие преимущества: увеличивается выход продукта до 99,7% из-за увеличения активности применяемого катализатора намного сокращается продолжительность реакции: с 22 до 3,5 ч; катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен и может быть повторно использован для синтеза ментилизовалериата. Предлагаемый способ может быть использован для промышленного производства ментилового эфира изовалериановой кислоты

Сущность изобретения: продукт - ментиловый эфир изовалериановой кислоты. БФ C₁₅H₂₆O₂, т.кип. 135°С 15 мм рт.ст. n2д

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием изобутилена с синтез-газом, в котором и ментолом при нагревании под давлением в среде органического растворителя в присутствии каталитической системы, включающей соль палладия и трифенилфосфин, отличающийся тем, что используютт каталитическую систему, дополнительно содержащую n-CH₃C₆H₄SO₃H, и в качестве соли палладия ацетат палладия, а в качестве растворителя n-ксилол, и процесс проводят при молярном соотношении компонентов каталитической системы Pd (OAc)₂, PPh₃ и n=CH₃C₆H₄SO₃H как 1 6 8 2 6 соответственно при температуре 90 100^oС и давлении 9 30 атм.