СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2000 года по МПК C07C67/08 C07C69/22 A61K31/21 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в химико-фармацевтической промышленности, в частности, для получения лекарственного препарата "Валидол", который представляет собой 25-30%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.

Известен способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты (патент РФ N 2053997, кл. C 07 C 67/38) взаимодействием изобутилена с монооксидом углерода и ментолом в присутствии каталитической системы, содержащей хлорид палладия либо комплекс PdCl₂ (PPh₅)₂, трифинилфосфин (PPh₃) и n-толуолсульфокислоту при их молярном соотношении 1:4-6:8-14 либо 1:2-4:8-14 соответственно, процесс ведут при 105-120^oC и давлении не выше 4,0 МПа, при этом монооксид углерода используют в составе синтез-газа, имеющего отношение P_H2/P_CO=0,1-3,0.

Выход целевого продукта за 3-8 часов достигает 99%.

Известен способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты (пат. РФ N 2059605, кл C 07 C 67/38) взаимодействием изобутилена с синтез-газом (P_H2/P_CO=1) и ментолом в присутствии каталитической системы
PdCl₂(PPh₃)₂+PPh₃+ nCH₃C₆H₄SO₃H
в соотношении 1:3:12 и процесс ведут при 100^oC и давлении 1,8 МПа.

Выход целевого продукта за 5-8 часов составляет 99,8%.

Известные способы являются трудновоспроизводимыми в химико-фармацевтической промышленности, требуют специального аппаратурного оформления для работы под давлением, а также дорогого и сложного катализатора и смеси газов.

Хотя авторы не приводят процентное содержание примесей в конечном продукте, однако в процессе синтеза используемых компонентов при указанных режимах не исключено образование изомерных ментенов и валериановых кислот и других примесей, вследствие чего приведенные способы не нашли промышленного применения для получения лекарственного препарата.

Известен способ получения валидола, т.е. раствора ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты (пат. Украины N 20643, кл. A 61 K 31/21) взаимодействием ментола с изовалериановой кислотой в присутствии катализатора, в качестве которого используют смесь кислого сернокислого натрия и хлористого водорода, которую получают непосредственно в этерификаторе взаимодействием концентрированной серной кислоты с хлористым натрием. Процесс ведут при температуре 80±2^oC в течение 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 60^oC и добавляют холодную водопроводную воду до полного растворения кислого сернокислого натрия, после чего не менее трех раз отмывают от избытка кислоты и кислого катализатора.

Согласно приведенному примеру, получают 130 г валидола, в котором содержание ментола составляет 25-30% и 68,5-75,0% приходится на ментиловый эфир изовалериановой кислоты. Их количественное соотношение составляет 32,5 г (25%) ментола и 97,5 г (75%) указанного эфира. Таким образом, в реакцию вступает 67,5 г (0,43 мол) ментола (из 100 г загружаемого), 44,0 г (0,43 мол) изовалериановой кислоты (хотя по примеру загружают 0,51 мол) и 13,8 г (0,27 мол) смеси катализатора (5,7 г хлористого натрия и 8,1 г концентрированной серной кислоты, что в молях составляет 0,15 и 0,12, соответственно).

В условиях данной реакции получают ментиловый эфир изовалериановой кислоты с избытком ментола в количестве 32,5 г (25%), который необходим для получения валидола, и ~8 г изовалериановой кислоты, которую в смеси с кислым катализатором удаляют многократной отмывкой и, таким образом, безвозвратно теряют с одной стороны, а с другой - наносят вред экологии, сливая эти промывочные воды в канализацию.

Используемый катализатор требует специального коррозионностойкого материала оборудования, что ограничивает возможность его применения. Избыток ментола при нагревании в процессе синтеза может давать побочные продукты реакции, снижающие качество конечного продукта.

При этом следует отметить, что по сравнению с приведенными выше аналогами, данный способ является менее сложным.

Выход ментилового эфира изовалериановой кислоты составляет ~79,5% в расчете на количество загружаемой изовалериановой кислоты, на загружаемое количество ментола - 84,5%, а на прореагировавший ментол - 94,5% (данные получены расчетным путем авторами настоящего изобретения).

Данный способ выбран нами в качестве прототипа.

В основу настоящего изобретения поставлена задача разработки промышленного способа получения ментилового эфира изовалериановой кислоты, который был бы более простым в реализации и экологически безопасным и обеспечивал получение продукта высокого качества.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием ментола с изовалериановой кислотой в присутствии катализатора, согласно изобретению, в качестве катализатора используют n-толуолсульфокислоту, молярное соотношение компонентов задают равным 1,0:1,08 - 1,1:0,015 - 0,03, соответственно, процесс ведут при температуре 105-125^oC с одновременной отгонкой реакционной воды в виде азеотропной смеси с изовалериановой кислотой.

Совокупность существенных признаков предлагаемого изобретения обеспечивает высокое качество конечного продукта, т.к. состав компонентов и их соотношение, а также режимы проведения синтеза с одновременной отгонкой азеотропной смеси (вода + изовалериановая кислота) исключает возможность поучения побочных продуктов (примесей) в количестве более 1% и, кроме того, не требует специального оборудования - синтез осуществляют в емкостях из нержавеющей или обычной стали при нормальном давлении.

Соотношение указанных компонентов способствует образованию азеотропной смеси реакционной воды с изовалериановой кислотой, одновременная отгонка которой ускоряет процесс синтеза (до 8 часов по сравнению с прототипом), позволяет использовать минимальное количество катализатора (0,015 - 0,03 моля па 1 моль ментола) и, следовательно, исключить необходимость многократной промывки, значительно снижая вред, наносимый экологии.

Необходимо также отметить, что возможность отгонки азеотропной смеси позволяет при практически стехиометрическом соотношении компонентов довести реакцию до конца, так что в реакционной массе не останется исходных компонентов, что обеспечивает получение конечного продукта высокого качества.

Проведение синтеза без отгонки азеотропной смеси приводит к большому содержанию не вступивших в реакцию исходных компонентов и, следовательно, к резкому снижению выхода конечного продукта.

Проведение процесса в указанном интервале температур (105-125^oC) обеспечивает полное окончание реакции в течение не более 8 часов. Более низкие температуры ведут к уменьшению выхода конечного проекта и увеличению длительности проведения процесса, а при увеличении температуры (≈ 138^oC) - к образованию примесей и снижению качества конечного продукта.

Выход за нижние пределы заявляемых соотношений компонентов приводит к неполному их взаимодействию и неоправданному увеличению времени проведения процесса, а выход за верхние пределы содержания катализатора - к появлению примесей, снижающих качество конечного продукта. Выход за верхние пределы содержания изовалериановой кислоты нецелесообразно, так как это требует дополнительной промывки.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

В реактор из нержавеющей стали с мешалкой, снабженный снисходящим холодильником и приемкой емкостью ~250 л, загружают 92,4 кг (897 молей) изовалериановой кислоты. 131 кг (838,3 моля) ментола и 2,2 кг (12,7 молей) n-толуолсульфокислоты (молярное соотношение компонентов 1,08:1,0:0,015, соответственно).

Массу постепенно нагревают до 105^oC, дают выдержу в течение 8 часов, при этом постепенно поднимая температуру до 125^oC. В этом интервале температур (105-125^oC происходит отгонка азеотропной смеси воды и изовалериановой кислоты. По окончании реакции полученную массу охлаждают до температуры 50^oC и промывают один раз 6-7%-ным раствором кальцинированной соды, после чего перегоняют в вакууме с отбором основной фракции при температуре 130-133^oC и давлении 6 мм рт.ст.

Получают 186 кг продукта (92% от теоретического). Содержание основного вещества - ментилового эфира изовалериановой кислоты составляет 99,7%, содержание посторонних примесей 0,3%, кислотность в расчете на изовалериановую кислоту - 0,01%.

ГЖХ-анализ продуктов проводят на хроматографе с плазменно-ионизационным детектором, используют металлическую или стеклянную колонку размером 3 м х 3 мм, заполненную хроматоном N-AW (0,20-0,25 мм), пропитанным 15%-ным раствором реоплекса 400; t_кол= 130^oC, t_исп=180^oC; расход газа-носителя (азот) составляет 25 мл/мин, расчет содержания компонентов осуществляют по методу нормировки.

Результаты проведения процесса при других соотношениях компонентов и режимах приведены в таблице в сравнении с прототипом.

Как следует из таблицы, решение поставленной задачи обеспечивается только в пределах заявляемых параметров (примеры 1-3), выход за граничные значения параметров приводит к увеличению содержания примесей (примеры 7, 9), либо к снижению выхода готового продукта (примеры 4, 6, 8), либо к увеличению времени прохождения реакции (пример 6).

Изобретение относится к способу получения ментилового эфира изовалериановой кислоты. Способ включает взаимодействие ментола с изовалериановой кислотой в присутствии катализатора. В качестве катализатора используют п-толуолсульфокислоту при молярном соотношении указанных компонентов, равном 1,0 : 1,08 - 1,1 : 0,015 - 0,03 соответственно, процесс ведут при 105 - 125^oС с одновременной отгонкой воды в виде азеотропной смеси с изовалериановой кислотой. Технический результат - упрощение процесса и повышение качества целевого продукта. 1 табл.

Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием ментола с изовалериановой кислотой в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют п-толуолсульфокислоту при молярном соотношении компонентов, равном 1,0 : 1,08 - 1,1 : 0,015 - 0,03 соответственно, процесс ведут при 105 - 125^oC с одновременной отгонкой реакционной воды в виде азеотропной смеси с изовалериановой кислотой.