КАПСУЛИРОВАННАЯ ФОРМА АЦИЗОЛА Российский патент 2007 года по МПК A61K31/4164 A61P39/02 A61P37/02 A61P1/16 

Настоящее изобретение относится к новой лекарственной форме Ацизола (бис(1-винилимидазол)цинк диацетат), используемого в качестве антидота.

В настоящее время известна единственная лекарственная форма этого препарата - это 6%-ный раствор в 0,5%-ном водном растворе новокаина гидрохлорида для внутримышечного введения (Патент РФ №2038079).

Недостатком этой известной лекарственной формы является ее инвазивный способ введения, а также ее ограниченность в связи с невозможностью использования у пациентов с аллергией на новокаин.

Задача изобретения - создание пероральной лекарственной формы, лишенной недостатков известной лекарственной формы Ацизола.

Поставленная задача решается капсулированной формой состава, мас.%:

Ацизол31,8-35,97Лактоза63,60-59,95Тальк2,54-2,16Аэросил1,11-0,96Кальция стеарат0,95-0,96

Следует отметить, что попытка заполнить капсулу субстанцией в отсутствие вспомогательных веществ не удалась, т.к. порошок гигроскопичен, комкуется и не засыпается.

Добавление лактозы в указанных количествах приводит к сыпучей массе, снижение количества лактозы ниже указанного ухудшает сыпучесть, повышение содержания лактозы выше указанного предела не улучшает сыпучести смеси.

Присутствие остальных компонентов позволяют получить высокие технологические характеристики капсульной массы (устойчивость к влаге, сыпучесть) при сохранении однородности дозирования, растворения и т.д.

Заявитель обращает внимание, что указанное соотношение было найдено в результате большой экспериментальной работы, что несомненно связано с уникальной структурой ацизола.

Проведенные в Институте токсикологии МЗ РФ исследования показали высокую эффективность лекарственной формы ацизола в виде капсул при лечении отравлений оксидом углерода и другими продуктами термодеструкции.

1. Эффективность ацизола при отравлении оксидом углерода (СО)

Первоначально в специальных сериях экспериментов были установлены токсикометрические параметры СО для мышей и крыс при статической затравке с экспозицией 30 мин. Такая экспозиция была выбрана исходя из реальных условий воздействия токсичных химических веществ на человека при выполнении экстренных мероприятий по ликвидации аварий и спасению пострадавших.

Значения экспериментально установленных токсикометрических показателей оксида углерода для белых крыс и мышей представлены в таблице 1.

После отработки методики затравки экспериментальных животных и определения токсикометрических параметров СО исследовали влияние внутрижелудочного введения Ацизола в диапазоне доз от 60 до 160 мг/кг (для этой цели из содержимого капсул ацизола готовили 0,01% водный раствор) с интервалом 20 мг/кг на выживаемость белых мышей при острых 30 минутных затравках СО в концентрации 8,5 г/м³. Такие условия затравки обеспечивали эффект воздействия оксида углерода на уровне LC₈₄-LC₁₀₀. Обобщенные результаты этих опытов приведены в таблице 2.

Проведенные исследования подтверждают, что при внутрижелудочном введении Ацизола мышам его пороговая доза в отношении оксида углерода составляет 80 мг/кг. Зона защитного действия Ацизола находится в диапазоне доз от 100 до 160 мг/кг. Максимальная эффективность препарата отмечается при дозе 120 мг/кг. На фиг.1 приведена кривая «доза Ацизола - эффект (выживаемость, %)».

Аналогичные опыты проводились на белых крысах при статических 30 минутных затравках СО в концентрации 9,70 г/м³, что также соответствует уровню LC₈₄-LC₁₀₀ для этого вида животных. Графическое изображение зависимости «доза Ацизола - эффект (выживаемость, %)» для белых крыс представлено на фиг.2.

Результаты этих исследований по оценке эффективности профилактического применения возрастающих доз Ацизола представлены в таблице 2.

При этом пороговая доза Ацизола в отношении СО для этого вида животных составляет 30 мг/кг, зона защитного действия препарата находится в диапазоне доз 50-80 мг/кг, а максимальный защитный эффект наблюдается при дозе 60 мг/кг.

Результаты экспериментов, проведенных на двух видах лабораторных животных, дают основание заключить, что в условиях острого ингаляционного воздействия оксида углерода в концентрациях, близких к LC₁₀₀, с экспозицией 30 минут, значения доз, необходимых для достижения максимального защитного эффекта при внутрижелудочном введении Ацизола, составляют 120 мг/кг для белых мышей и 60 мг/кг для белых крыс. Таким образом, по критерию выживаемости эффективная защитная доза Ацизола при внутрижелудочном применении вдвое превосходит эффективную защитную дозу, установленную для парентерального применения препарата.

Результаты экспериментов свидетельствуют об относительно большей эффективности Ацизола при его внутреннем применении в области меньших концентраций СО, но достаточно большой продолжительности воздействия (до 3.5 часов), чем в области высоких концентраций СО, но меньшей экспозиции. Данный факт имеет важное значение, так как использование Ацизола в лекарственной форме для приема внутрь (капсулы) в большей степени ориентировано на защиту спасателей и лиц, находящихся достаточно продолжительное время в условиях повышенных, но не смертельных концентраций оксида углерода.

При оценке эффективности Ацизола по показателям динамики выведения СО с выдыхаемым воздухом использовали экспериментальную модель внутрибрюшинного введения СО белым крысам. Метод внутрибрюшинного введения СО белым крысам позволяет строго дозировать количество газа, введенное в организм животного, и адекватно моделировать условия непродолжительных (до 20 минут) несмертельных затравок СО. Внутрибрюшинное введение СО белым крысам производили исходя из расчета 2,5 мл газа на 100 г массы тела. За 90 минут до инъекции газа животным внутрижелудочно вводили препарат Ацизол. Выдыхаемый воздух у животных собирали в специальные пробоотборники индивидуально у каждого животного. Концентрацию СО в выдыхаемом воздухе определяли при помощи газоанализатора ПГА-ВПМ с использованием индикаторных трубок производства ПО "Химаналит". Отбор проб воздуха и исследование концентраций СО проводили в течение первого часа с интервалом 15 минут, а в дальнейшем через каждые 60 минут на протяжении 3,5 часов. Результаты эксперимента представлены в таблице 3.

Полученные данные свидетельствуют, что острая интоксикация СО вызывает в организме незащищенных животных развитие декомпенсированного метаболического ацидоза, о чем свидетельствуют резкое снижение рН, бикарбонатов плазмы, а также дефицит буферных оснований. Введение Ацизола уменьшает степень выраженности метаболического ацидоза, снижает тяжесть интоксикации и позволяет ускорить процессы восстановления у отравленных животных. В таблице 4 приведены данные по элиминации оксида углерода. На фиг.3 графически изображена динамика концентрации оксида углерода в выдыхаемом воздухе.

Полученные данные свидетельствуют о более интенсивном процессе элиминации оксида углерода из организма отравленных оксидом углерода животных при профилактическом применении Ацизола.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования показали, что Ацизол при его применении внутрь является эффективным защитным средством, позволяющим обеспечить необходимый уровень резистентности организма к токсическому действию СО в широком диапазоне концентраций и времени действия яда. Определены защитные дозы при внутрижелудочном применении Ацизола в опытах на 2-х видах животных. В опытах на белых крысах установлено время начала, окончания, а также продолжительность защитного эффекта Ацизола при его внутрижелудочном введении по критерию выживаемости животных, подвергшихся острому воздействию СО. Показано, что однократное пероральное применение Ацизола в эффективной дозе позволяет увеличить время защитного действия антидота в 2-2.5 раза по сравнению с парентеральным введением препарата.

Исследования показателей кислотно-основного состояния в крови у белых крыс показало, что профилактическое пероральное применение Ацизола не только обеспечивает меньшую выраженность интоксикации по показателям тяжести метаболического ацидоза, но и позволяет ускорить процессы восстановления у отравленных животных. Кроме того, отмечен положительный эффект Ацизола по динамике параметров, характеризующих газы крови (pO₂, SAT), а также по его влиянию на ускорение процессов элиминации СО из крови и тканевых депо, с чем, вероятно, в значительной мере связан механизм защитных свойств Ацизола в отношении оксида углерода.

2. Исследование защитной эффективности Ацизола при действии продуктов горения

Опыты по исследованию защитной эффективности Ацизола при сочетанном действии СО и других продуктов термоокислительной деструкции, наиболее типичных для пожаров, выполняли на специальной установке с радиационной панелью и замкнутым контуром циркуляции газов по методике, разработанной Санкт-Петербургским филиалом ВНИИ ПО МВД РФ.

В установке с проточной трубчатой электропечью определенное количество горючего материала подвергали термокаталитическому разложению, и образующиеся токсические продукты подавались в затравочную камеру типа Б. Курляндского объемом 0,45 м³, снабженную радиационной панелью для создания условий равномерного гомогенизирования газоаэрозольной среды, с находящимися там животными. Испытания препарата проводились на половозрелых беспородных белых крысах-самцах массой тела 180-220 г. Из содержимого капсул ацизола готовили 0,01% водный раствор. Подопытным животным препарат вводили однократно внутрижелудочно за 45 минут до затравки в дозе 60 мг/кг в виде водного раствора в объеме 1,0 мл на 100 г массы тела. Контрольной группе внутрижелудочно вводили физиологический раствор в аналогичном объеме. Для сжигания использовали древесину сосны, а также полимерный материал на основе фенолформальдегидных смол - пенопласт марки "Виларес-5".

Синтетические материалы, подобные «Виларес-5», широко распространены в качестве отделочных и теплоизолирующих материалов. При их горении и термоокислительной деструкции помимо оксида и диоксида углерода, образуются высокие концентрации хлористого водорода, цианистого водорода, ацетона и ряда других токсичных веществ. Древесина сосны была выбрана в качестве эталонного источника двухкомпонентной смеси летучих продуктов термодеструкции, так как при горении она выделяет в основном СО, углекислый газ и небольшое количество смолистых веществ.

Оценку защитной эффективности препарата Ацизол в отношении продуктов термоокислительной деструкции горючих материалов производили, рассчитывая коэффициент защиты (КЗ):

где H_СL50 - масса образца материала, при сгорании которого в 1 м³ замкнутого пространства выделяющиеся продукты вызывают гибель 50% животных.

Обобщенные данные по расчетам токсичности продуктов сгорания испытанных материалов для защищенных Ацизолом и для незащищенных белых крыс и значения коэффициентов защиты представлены в таблице 5.

Таким образом, профилактическое внутрижелудочное введение белым крысам Ацизола в дозе 60 мг/кг оказывает защитный эффект не только при изолированном воздействии оксида углерода, но также при сочетанном действии СО и других токсичных продуктов горения, образующихся при термоокислительной деструкции древесины и синтетических неметаллических материалов типа «Виларес-5», используемых в качестве отделочных и теплоизолирующих материалов.

Проведенные клинические исследования капсул ацизола на базе Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (ГОУ ДПО СПб. МАПО Минздрава РФ) также показали высокую эффективность препарата Ацизол в лекарственной форме «Капсулы по 120 мг». Препарат рекомендовано использовать в качестве антидота и лечебного средства при отравлениях оксидом углерода и другими продуктами термодеструкции.

Таким образом, результаты доклинических и клинических испытаний показали, что фармакологическая активность ацизола при капсулировании сохраняется. Капсулированная форма Ацизола обладает хорошей переносимостью.

Нижеследующий пример иллюстрирует способ получения капсулированной формы ацизола по изобретению.

Пример 1. В смесителе, постепенно вводя компоненты, перемешивают 120 г ацизола, 214 г молочного сахара, 8,91 г талька, 3,59 г аэросила и 3,5 г кальция стеарата до получения однородной сыпучей массы. Полученную смесь фасуют в капсулы. Получают 1000 капсул с массой содержимого капсулы 0,35 г.Содержание действующего вещества в одной капсуле - 120 мг.

Источники информации

1. Отчет об изучении специфической фармакологической активности лекарственной формы (капсул) препарата «АЦИЗОЛ», Институт токсикологии МЗ РФ, 2004, г.Санкт-Петербург.

2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Минздрав РФ, «Ремедиум», с.33-38.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Минздрав РФ, «Ремедиум», с.257-263.

4. Отчет об экспериментальном доклиническом изучении безопасности лекарственной формы (капсул) препарата «АЦИЗОЛ», Институт Токсикологии МЗ РФ, Санкт-Петербург, 2003 г.

5. Отчет по клиническому исследованию. Оценка фармакокинетики, безвредности применения и влияния на физическую и умственную работоспособность здорового человека препарата ацизол в лекарственной форме - капсулы, 120 мг, представленного как антидотное и лечебное средство при отравлениях оксидом углерода и другими продуктами термодеструкции. ГОУ Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ, 2004, г.Санкт-Петербург.

Таблица 1
Токсикометрические параметры СО для мышей и крыс при статической затравкеВид животныхКоличество животныхПродолжительностьКонцентоация СО, г/м³LC₁₆LC₅₀LC₈₄Белые крысы36305.526.85±0.328.76Белые мыши40305.807.10±0.258.30

Таблица 2

Влияние Ацизола на выживаемость белых мышей при остром ингаляционном воздействии СО

Доза Ацизола мг/кгЧисло животных в группеВ том числеВыживаемость, %ВыжилиПогибли0 (контроль)242228601221017801138271001861233*1201871139**140124833*160124833** - отличие достоверно по сравнению с контролем при р<0.05** - отличие достоверно по сравнению с контролем при р<0.025

Таблица 3
Показатели кислотно-основного состояния в крови у белых крыс в различные сроки после острой интоксикации СО в концентрации 5,0 г/м³ с экспозицией 30 минутПоказателиВремя измерения после окончания затравкиГруппы животных (n=6)Контроль (без защиты)Опыт (защита Ацизолом)Интактные животные12345рН2-5 мин7.170±0.0107.230±0.008*7.350±0.01740 мин7.210±0.0307.295±0.045* 1 час7.230±0.0087.333±0.017* 3 часа7.357±0.0257.356±0.004 p CO₂, мм рт.ст0 мин33.15±0.6931.95±0.4648.23±1.9840 мин46.05±0.8346.55±0.65 1 час48.62±0.2147.80±0.62 3 часа49.37±1.4250.25±1.50 PO₂, мм рт.ст.2-5 мин32.72±2.4642.25±0.24*75.76±1.6740 мин43.10±2.2951.85±0.87* 1 час49.77±0.5467.80±1.25* 3 часа74.77±1.8878.77±1.8878.77±1.88НСО₃, моль/л2-5 мин7.35±0.228.70±0.22*24.83±1.0640 мин17.25±0.2918.45±0.56 1 час23.84±0.4623.65±0.91 3 часа27.63±0.7327.83±0.62 Т CO₂, моль/л2-5 мин8.65±0.159.70±0.2226.17±1.2240 мин18.50±0.2618.85±0.46 1 час25.31±1.4724.95±0.96 3 часа28.47±0.4828.47±0.48 ABE, моль/л2-5 мин-22.00±1.29-20.45±0.20-1.03±0.6140 мин-9.90±0.58-8.50±0.44 1 час-2.63±0.43-1.65±0.73 3 часа0.73±0.320.73±0.32 SAT %2-5 мин53.37±1.9558.05±0.51*89.93±1.22 40 мин64.25±0.4677.10±2.93*  1 час66.58±2.3686.05±0.42*  3 часа91.13±0.9292.63±0.49 Примечание: * - отличие достоверно по отношению к контролю (р<0,05)

Таблица 5
Токсичность продуктов термоокислительной деструкции материала «Виларес-5» и древесины сосны для защищенных Ацизолом (опыт) и для незащищенных (контроль) белых крысВид материалаГруппа животныхЧисло животных в группеH_CL50, г/м³Коэффициент защиты«Виларес-5»опыт1820.6±1.0*1.20контроль1817.1+1.1-Древесина сосныопыт1873.2±3.9*1.22контроль1859.8±3.4-* - отличие достоверно по сравнению с контролем при р<0.05

Изобретение относится к хмико-фармацевтической промышленности и касается капсулированной формы ацизола, содержащей ацизол и фармацевтически приемлемые наполнители. Представленное в материалах заявки соотношение компонентов обеспечивает высокие технологические характеристики капсульной массы и обеспечивает высокую биодоступность и эффективность активного компонента Ацизола. 5 табл., 3 ил.

Капсулированная форма Ацизола, характеризующаяся тем, что она содержит, мас.%:

Ацизол31,8-35,97Лактоза59,95-63,60Тальк2,16-2,54Аэросил0,96-1,11Кальций стеарат0,95-0,96