СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Российский патент 1995 года по МПК A61K31/59 

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии, и может применяться для лечения ревматоидного артрита всех форм и фаз заболевания.

Известен способ лечения ревматоидного артрита (Баженов А.Н. Гемосорбция в сочетании с плазмаферезом у больных ревматоидным артритом. Врачебное дело, 1990, N 2, с.32-34), состоящий в том, что на фоне противовоспалительной терапии проводят коррекцию клеточного звена иммунной системы с помощью одного сеанса гемосорбции на двух сорбентах (СКН-2К и СКН-2М) со средней скоростью объемного кровотока 80-120 мл/мин, время перфузии 60-90 минут, объем перфузии 1,5-2,0 объема циркулирующей крови и коррекцию гуморального звена иммунной системы с помощью 4-6 процедур плазмафереза (контейнеры "Гемакон" или стерильные флаконы), кровь центрифугируют 10-15 минут при вращательном движении с угловой скоростью 1800-2000 об/мин, эксфузируют за один сеанс 500-600 мл плазмы с коррекцией объема циркулирующей крови кровезаменителями, кристаллоидными растворами.

Признаки аналога, совпадающие с существенными признаками заявляемого изобретения:
проведение противовоспалительной терапии;
проведение иммунокоррегирующей терапии, в частности сочетание одного сеанса гемосорбции с 4-6 процедурами плазмафереза.

Причины, препятствующие достижению требуемого технического результата: кратковременность выраженного положительного эффекта 3-5 месяцев и вероятность возникновения осложнений (ознобы после проводимых сеансов, кровотечения при язвенной болезни).

Известен способ лечения ревматоидного артрита (Клиническая ревматология: Руководство для врачей / Под ред. В.А.Насоновой. АМН СССР. М. Медицина, 1989. С.301-303), состоящий в том, что назначают противовоспалительные препараты для уменьшения воспалительных проявлений заболевания, а также базисные средства (соли золота, Д-пеницилламин, аминохинолиновые препараты, цитостатики) для уменьшения развития грануляционной ткани и снижения выраженности аутоиммунных реакций.

Признаки аналога, совпадающие с существенными признаками заявляемого изобретения:
проведение противовоспалительной терапии;
проведение базисной терапии.

Причины, препятствующие достижению требуемого технического результата достижения клинической ремиссии: высокая частота (30-32%) и тяжесть побочных проявлений и осложнений терапии, невысокий процент клинических ремиссий (20-40%), улучшений состояния (менее 42%).

Целью изобретения является удлинение периода ремиссии при прогрессирующем течении ревматоидного артрита до 6-12 месяцев в зависимости от формы и фазы болезни (в прототипе 3,5-5 месяцев). Технический результат при осуществлении изобретения состоит в том, что уменьшается вероятность рецидива заболевания при лечении раннего (до 2-х лет) ревматоидного артрита и увеличивается продолжительность ремиссии в 1,6-1,8 раза при других формах заболевания.

Способ осуществляют следующим образом.

Назначают противовоспалительную терапию (нестероидные противовоспалительные и глюкокортикоидные препараты), витамины. Одновременно с проведением указанной терапии назначают базисную терапию, в качестве препарата для которой используют оксидевит, начиная с минимальной терапевтической дозы 0,25 мкг в сутки с ежедневным линейным суточным увеличением дозы препарата на 0,2-0,25 мкг и доведением ее до величины равной 0,5-1,5 мкг. Достигнутую дозу применяют 5-7 дней и проводят контроль эффективности лечения по оценочному показателю (А.с. N 1691752 от 15.07.91).

У больных с ранним ревматоидным артритом продолжительностью до 2-х лет при неустановленном характере течения заболевания используют базисную дозу оксидевита равную 0,5-0,6 мкг. Дополнительно во время обеда в 13-15 часов дня назначают препараты кальция и фосфора в средних терапевтических дозах однократно. Применяют оксидевит в течение 35-40 дней, курс повторяют 2-3 раза через 4-6 месяцев.

При медленно прогрессирующем хроническом (более 2-х лет) течении заболевания и в фазе относительной (на поддерживающих дозах противовоспалительных препаратов) ремиссии при прогрессирующем течении равматоидного артрита (0-I и I-II степени активности процесса, I-II рентгенологической стадии) дозу оксидевита доводят до 0,9-1,0 мкг. Через 5-7 дней терапии проводят контроль эффективности терапии по оценочному показателю и при его значениях 3,6 и выше продолжают базисную терапию 60-90 дней, а далее дозу уменьшают до 1/2 максимальной базисной 0,5-0,6 мкг и продолжают сниженную терапию 150-180 дней. При значениях оценочного показателя менее 3,6 терапию продолжают, увеличив дозу базисного препарата еще на 0,2-0,25 мкг. Курсы повторяют при появлении признаков обострения заболевания, но не реже одного раза в год (осенью).

При быстро прогрессирующем течении заболевания и в фазе обострения при прогрессирующем течении ревматоидного артрита (II-III степень активности процесса, II-IV стадия) начальную базисную терапевтическую дозу оксидевита доводят до 1,4-1,5 мкг, дополнительно во время обеда в 13-15 часов дня назначают препараты кальция и фосфора в средних терапевтических дозах однократно. Контроль за эффективностью терапии проводят с периодом 15-20 дней.

Время приема оксидевита за 40-60 мин до ночного сна при засыпании с 21 до 23 часов, что соответствует примерно 4-5 часам до наступления физиологического пика секреторной активности паращитовидных желез и обеспечивает мягкое и эффективное действие оксидевита (проявление противовоспалительного, иммунокорригирующего, обезболивающего действия в отсутствие внешнего стресса). Так как у здоровых лиц уровень паратгормона в дневное время понижается в связи с поступлением в организм кальция с пищей и наличии достаточной минерализации скелета, а у больных ревматоидным артритом, как выявлено нами, остается повышенным, то применение кальция в виде препаратов (лактат, карбонат) в дозе 5-10 мг элементного кальция на 1 кг массы тела, что составляет среднюю терапевтическую дозу, в сочетании с препаратами неорганических фосфатов (кальция глицерофосфат, натрия глицерофосфат) в дозе 10-15 мг на 1 кг массы.

Существенные признаки, отличительные от прототипа:
применение оксидевита в качестве препарата для базисной терапии ревматоидного артрита,
линейное увеличение дозы оксидевита от минимальной терапевтической 0,25 со скоростью нарастания дозы 0,2-0,25 мкг в сутки до базисной равной 0,5-1,5 мкг в сутки и применение курсом длительностью от 35-40 дней до 150-180 дней в зависимости от характера прогрессирования, фазы заболевания и темпов достижения лечебного эффекта,
прием оксидевита за 40-60 мин до ночного сна при засыпании с 21 до 23 часов,
назначение препаратов неорганического фосфора и кальция во время обеда в 13-15 часов дня в суточной терапевтической дозе однократно.

Указанные признаки распространяются на испрашиваемый объем правовой охраны.

Признаки, характеризующие изобретение лишь в частных случаях:
в период обострения и при быстро прогрессирующем течении заболевания (II-III степень и II-IV стадия) устанавливается базисная доза препарата оксидевита до 1,4-1,5 мкг в сутки,
в период ремиссии и при медленно прогрессирущем течении заболевания (0-I и I-II степень и I-II стадия) устанавливается базисная доза до 0,9-1,0 мкг,
при раннем ревматоидном артрите продолжительностью до 2-х лет при неустановленном характере течения заболевания устанавливается базисная доза до 0,5-0,6 мкг в сутки.

Использование оксидевита в качестве препарата для базисной терапии основано на том, что у больных ревматоидным артритом уже на ранних стадиях заболевания нами выявлены нарушения в состоянии кальцийрегулирующих систем (при проведении нагрузочного теста), причем это оказывало влияние на характер течения воспалительного процесса и выраженность иммунологического дисбаланса. Нами сделан вывод, что профилактику прогрессирования осложнений заболевания, в том числе остеопороза, необходимо проводить вместе с коррекцией иммунологических нарушений. Препаратом, отвечающим указанным требованиям нами определен оксидевит.

Предложенная нами базисная терапия способствует восстановлению нарушенного гемостаза; ликвидируется патологическая реакция повышения секреции паратгормона, обладающего противовоспалительным и иммуностимулирующими свойствами, на кальциевую нагрузку; стимулируется секреция кальцитонина, обладающего противовоспалительным и аналгезирующим эффектами; улучшается функция надпочечников с уменьшением явлений гипокортицизма (слабость, сонливость и др.), характерных для ревматоидного артрита, с улучшением чувствительности к терапии глюкокортикоидными препаратами; повышается уровень общего кальция в крови за счет увеличения содержания кальцийсвязывающего белка, что стимулирует мышечную активность, уменьшает проявления дистонии сосудов; улучшается общее состояние и самочувствие больных за счет центрального седативного действия активной формы витамина Д, а также за счет увеличения всасывания в кишечнике солей магния; улучшается кроветворение (повышается гемоглобин и количество эритроцитов в крови) за счет активирования синтетических процессов в костном мозге и уменьшения отрицательного воздействия, оказываемого паратгормоном. Назначение данной формы витамина Д (оксидевита) обусловлено легкостью активирования его в организме (в печени), мягкостью проявления эффекта (максимум наступает через 4-5 часов), отсутствием "отходов" в процессе активации препарата в виде образования неактивных метаболитов (24,25-(ОН)₂-Д₃, 25,26-(ОН)₂-Д₃), что наблюдается при использовании других форм витамина Д₃.

Назначение времени приема оксидевита за 40-60 мин до ночного сна при засыпании с 21 до 23 часов обусловлено необходимостью коррекции нарушенного под влиянием заболевания состояния кальцийрегулирующих систем (выявляется в диагностических тестах) и достигается как прямым воздействием гормональной формы витамина Д₃ (кальцитриола), образующегося из оксидевита, на рецепторы паращитовидных желез и С-клеток щитовидной железы, так и косвенным влиянием (уменьшением болевых ощущений, улучшением самочувствия) с расширением двигательной активности, уменьшением утренней скованности. Использование препарата ранее, чем за 60 мин до ночного сна снижает кальцийрегулирующий и общий благотворный эффект на организм больного вследствие ранней активации оксидевита (несовпадение с пиком секреции паратгормона), укорочением периода активации (за счет более высокой активности ферментов печени и скорости кровотока) с более "жестким" и менее продолжительным воздействием на организм больного. Назначение препарата менее, чем за 40 мин до ночного сна будет сопровождаться запаздыванием проявления его эффекта и не будет способно корректировать отрицательное влияние повышенной секреции паратгормона в момент пика его секреции.

Выбор скорости увеличения дозы базисного препарата (0,2-0,25 мкг в сутки рекомендуем в связи с выявленной хорошей адаптацией организма к такому ритму менее 1 суток, исключением возможности появления гиперкальциемии как результат истощения резервов кальцитонина. При скорости прироста дозы оксидевита более 0,25 мкг в сутки возможно появление жалоб на жажду и сухость во рту у больных ревматоидным артритом, реже головную боль. При скорости увеличения дозы базисного препарата менее 0,2 мкг в сутки отсрочивается период проявления положительного эффекта терапии.

Выбор максимальной лечебной дозы оксидевита в 1,5 мкг, что составляет 1/2 от максимальной дозы оксидевита, применяемой при костной патологии, обусловлен тем, что увеличение дозы препарата на фоне повышенного под влиянием заболевания метаболизма в соединительной и костной тканях стимулирует прогрессирование костно-суставной патологии, сопровождается развитием клинико-лабораторных признаков гиперкальциемии. При использовании дозы оксидевита менее 0,5 мкг в сутки отсутствует достоверная клинико-лабораторная динамика течения патологического процесса.

Назначение приема препаратов кальция и фосфора во время обеда в 13-15 часов дня необходимо для восстановления нормального биоритма секреции кальцийрегулирующих гормонов, пополнения резервов кальция и фосфора в организме больного ревматоидным артритом, уменьшения прогрессирования заболевания. Прием данных препаратов в указанный период времени является наиболее физиологичным, повышает энергетические процессы с увеличением образования АТФ (источника энергии для процессов синтеза и обмена в клетках), стимулирует синтез нуклеиновых кислот и фосфолипидов (укрепление клеточных мембран), предохраняет кости от резорбции в период дневного повышения обмена веществ в организме.

Примеры конкретного осуществления способа.

П р и м е р 1. Больная М. 35 лет. Диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, медленно прогрессирующее течение, активность II, стадия I, ФН I.

Иммунологические показатели до терапии: иммуноглобулины: А 5,6 г/л, М 2,2 г/л, G 36,0 г/л; лимфоциты: Т клетки 38,2% В клетки 23,1% комплемент 0,04 мл, ЦИК 2,5 ед; титр РФ 1/128. Значение оценочного показателя (защищен авторским свидетельством) составило 2,5, что свидетельствовало о выраженном нарушении состояния кальцийрегулирующих систем под влиянием патологического процесса.

Назначена противовоспалительная терапия: ортофен 25 мг по 2 таблетки 3 раза в день, кеналог по 40 мг в/с в лучезапястные суставы 1 раз в неделю, а также витамины В₁ и В₆ в/м по 1,0 через день (чередовать), лечебная гимнастика по щадящему режиму, массаж регионарных мышц. Оксидевит назначали со скоростью 0,2 с увеличением дозы до 0,8 мкг в сутки, с приемом препарата за 40 мин до ночного сна (в 22 ч 30 мин). В противофазе назначали кальция лактат 0,5 г и кальция глицерофосфат 0,5 (во время обеда в 13 часов 30 мин).

На седьмой день терапии оценочный показатель составил 3,1, что свидетельствовало о недостаточной эффективности назначенной базисной терапии. Дозу оксидевита увеличили до 1 мкг в сутки, дозу препаратов кальция и фосфора оставили неизменной.

На двадцатый день терапии оценочный показатель составил 3,7, что свидетельствовало об эффективности проводимого лечения. Произошло снижение показателей клинико-лабораторной активности заболевания (СОЭ, С-РБ, серомукоидов и др. ) до значений, соответствующих 0-I степени активности воспалительного процесса. Иммуноглобулины: А 4,75 г/л, М 1,85 г/л, G 27,0 г/л; лимфоциты: Т клетки 44,7% В клетки 18,6% что свидетельствовало об улучшении состояния гуморального и клеточного иммунитета. Назначенную противовоспалительную и базисную терапию продолжили еще в течение 20 дней, а затем на фоне клинико-лабораторной ремиссии заболевания (исчезновения симптоматики заболевания) снизили дозы противовоспалительных препаратов до поддерживающих ортофен 25 мг по таблетке 2 раза.

Через 60 дней терапии иммуноглобулины составили: А 3,08 г/л, М 1,6 г/л, G 22,5 г/л; лимфоциты: Т клетки 51,4% В клетки 16,2% комплемент 0,05 мл, ЦИК 1,05 ед, титр РФ 1/64, что свидетельствовало о выраженном иммуномодулирующем эффекте применяемой терапии. Дозу оксидевита снизили до поддерживающей 0,5 мкг в сутки, препараты кальция и фосфора отменили. Поддерживающую базисную терапию (0,5 мкг оксидевита в сутки) больная получала амбулаторно в течение 150 дней в сочетании с поддерживающей противовоспалительной терапией (20 мг ортофена 2 раза в сутки).

Через 8 месяцев при значениях оценочного показателя 2,9 провели противорецидивный курс лечения оксидевитом в дозе 1,0 мкг в сутки и препаратами кальция и фосфора (кальция лактата и кальция глицерофосфата по 0,5) во время обеда с 13 часов 30 мин до 14 часов дня, а также ортофеном 25 мг 2 раза в сутки, кеналогом 40 мг в/с в лучезапястные суставы 1 раз в неделю ремиссия сохранялась.

Поскольку предыдущая ремиссия составляла около 5 месяцев, то произошло удлинение ремиссии в 1,6 раза (между курсами терапии). Осложнений от проведенной терапии не отметили.

П р и м е р 2. Больная Д. 42 лет. Диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, быстро прогрессирующее течение, активность III, стадия III, ФН II-III. Синдром Иценко-Кушинга.

Иммунологические показатели: иммуноглобулин А 6,25 г/л, М 2,3 г/л, G 38,4 г/л; лимфоциты: Т клетки 34,6% В клетки 25,2% ЦИК 2,8 ед. комплемент 0,02 мл, титр РФ 1/256. Значение оценочного показателя до терапии составляло 2,3, что свидетельствовало о значительной выраженности патологического процесса, прогрессирования заболевания.

Назначена противовоспалительная терапия: преднизолон 25 мг в сутки по интермиттирующей схеме, метипред 40 мг в/м 2 раза в неделю, вольтарен 25 мг по 1 таблетке 4 раза в день. Витаминные препараты: вит. А, С, В₁, В₆. Лечебная гимнастика, массаж. Оксидевит назначали со скоростью 0,25 мкг с увеличением дозы до 1 мкг в сутки, препарат принимался за 60 мин до ночного сна (при засыпании в 22 часа). Во время обеда (в 14 часов дня) назначали прием кальция глюконата 1,0 г и кальция глицерофосфата 0,75 г.

На седьмой день терапии оценочный показатель составил 2,9, что свидетельствовало о недостаточной эффективности базисной терапии. Дозу оксидевита подняли (за два дня) до 1,5 мкг в сутки, дозу препаратов кальция и фосфора оставили неизменной.

На двадцатый день терапии иммуноглобулин А 4,35 г/л, М 1,97 г/л, G 29,5 г/л; Т клетки 42,1% В клетки 19,5% Оценочный коэффициент составил 3,65, что свидетельствовало об эффективности проводимой терапии. Терапию продолжили еще в течение 30 дней, а затем уменьшили дозу противовоспалительных препаратов (преднизолон 15 мг в сутки, метипред 40 мг в/м 1 раз в неделю, вольтарен 25 мг 3 раза в сутки).

На девяностый день терапии отмечено исчезновение всей симптоматики активного ревматоидного процесса, значение оценочного показателя составило 3,8. Иммуноглобулин А 3,1 г/л, М 1,8 г/л, G 23,9 г/л; лимфоциты: Т клетки 49,4% В клетки 17,2% комплемент 0,05 мл, ЦИК 1,05 ед. титр РФ 1/64. Начали снижать дозу базисной терапии до поддерживающей 0,6 мкг в сутки со скоростью 0,25 мкг в сутки. Препараты кальция и фосфора отменили. Сниженную терапию оксидевитом продолжали амбулаторно еще в течение 6 месяцев в сочетании с поддерживающей противовоспалительной терапией; преднизолон 10 мг в сутки, вольтарен 25 мг 2 раза в сутки. Осложнений от проводимой базисной терапии не выявлено.

Повторный курс терапии с выраженным клинико-лабораторным эффектом лечения проведен через 9 месяцев после первого курса базисной терапии при появлении признаков обострения заболевания и значениях оценочного показателя 2,8.

Так как продолжительность предыдущей (до применения указанной базисной терапии) ремиссии составляла около 5 месяцев, то произошло удлинение продолжительности ремиссии в 1,8 раза.

Способ апробирован в условиях стационара на дату подачи заявки у 32 человек.

Достигнут технический эффект у 26 из 32 человек (80-86%). Рецидивов не наблюдалось в течение 2-х лет у 4 из 5 больных (80%) с ранним ревматоидным артритом. У 22 из 27 больных с хронической формой ревматоидного артрита (85,9%) продолжительность ремиссии увеличилась в 1,6-1,8 раза и составила от 6 до 12 месяцев. У всех 32 больных ревматоидным артритом под влиянием применяемой терапии отмечено снижение значений показателей клинико-лабораторной активности заболевания (СОЭ, С-РБ, фибриногена и др.). Побочных явлений и осложнений от проводимого лечения не наблюдалось.

Способ относится к медицине, в частности к ревматологии, и применяется для лечения ревматоидного артрита всех форм и фаз заболевания. Достигаемый эффект - уменьшение вероятности рецидива заболевания и увеличение продолжительности ремиссии. Назначают противовоспалительное лечение, витамины и одновременно назначают базисную тарапию, в качестве основного препарата используют оксидевит, начиная с минимальной терапевтической дозы 0,25 мкг в сутки с ежесуточным увеличением дозы на 0,2 - 0,25 мкг и доведением ее до величины 0,5 - 1,5 мкг. Время приема оксидевита за 40 - 60 мин до ночного сна при засыпании с 21 до 23 ч, дополнительно во время обеда в 13 - 15 ч дня вводят препараты кальция и фосфора в суточной терапевтической дозе однократно. 3 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, включающий противовоспалительную и базисную иммуномодулирующую терапию, отличающийся тем, что в качестве базисного препарата используют оксидевит, который начинают вводить в дозе 0,25 мкг за 40 60 мин до ночного сна при засыпании с 21 до 23 ч, увеличивая ежедневную дозу на 0,2 0,25 мкг/сут до 0,5 1,5 мкг, и дополнительно во время обеда в 13 15 ч дня вводят препараты кальция и фосфора в суточной терапевтической дозе однократно, причем дозу оксидевита и продолжительность лечения выбирают в зависимости от фазы, характера течения заболевания и темпов достижения лечебного эффекта. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в фазе обострения и при быстро прогрессирующем течении устанавливают терапевтическую базисную дозу оксидевита до 1,4 1,5 мкг/сут. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в период ремиссии и при медленно прогрессирующем течении заболевания устанавливают терапевтическую базисную дозу оксидевита до 0,9 1,0 мкг/сут. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что при раннем ревматоидном артрите продолжительностью до двух лет при неустановленном характере течения заболевания вводят оксидевит в терапевтической базисной дозе до 0,5 0,6 мкг/сут.