СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СТЕРОИДОЗАВИСИМОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/593 A61K33/06 A61K31/573 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии, и может применяться для лечения стероидозависимого ревматоидного артрита.

Известен способ лечения ревматоидного артрита (Патент RU №2268734, A61K 33/06, A61P 29/00, опубл. 27.01.06), выбранный за прототип, включающий базисную иммуномодулирующую терапию (цитостатики, аминохинолиновые, препараты золота), симптоматическую противовоспалительную терапию (кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные, препараты кальция и нативного витамина D).

Способ лечения обеспечивает оптимальный подбор терапии для каждого случая определенного сочетания фазы, активности, характера течения РА, показателей минеральной плотности костей.

Однако указанный способ не достаточно эффективен при лечении стероидозависимого ревматоидного артрита. Процент клинических ремиссий составляет 30-40%, улучшений состояния (менее 50%).

Задачей изобретения является повышение эффективности способа лечения стероидозависимого ревматоидного артрита.

Предлагаемое изобретение позволяет отсрочить рецидив заболевания (до 1-1,5 лет) при лечении стероидозависимого ревматоидного артрита в фазе относительной ремиссии и увеличить продолжительность ремиссии в 1,3-1,6 раза при лечении активных форм заболевания.

Технический результат достигается тем, что способ лечения стероидозависимого ревматоидного артрита, включающий базисную и противовоспалительную терапию, в том числе препаратами кальция и нативного витамина D (Кальций-Д3), согласно изобретения, дополнительно противовоспалительную терапию проводят препаратом активного витамина D (альфа-кальцидол), осуществляют коррекцию дозы от минимальной 0,5 мкг (2 капли масляного раствора Оксидевита или аналогичного препарата) до максимальной 1,5 мкг (6 капель масляного раствора Оксидевита или аналогичного препарата), при этом дозу препарата, продолжительность и кратность курса лечения назначают в зависимости от дозы и продолжительности назначения кортикостероидов в пересчете на преднизолон, а именно:

- при поддерживающей дозе кортикостероидов (5-10 мг в сутки) назначают альфа-кальцидол (Оксидевит или аналогичный препарат) в дозе 0,5 мкг (две капли) внутрь перед ночным сном;

- при назначении или повышении дозы кортикостероидов до средней терапевтической (12,5-20 мг в сутки) назначают альфа-кальцидол (Оксидевит или аналогичный препарат) в дозе 1,0 мкг (четыре капли) внутрь перед ночным сном;

- при повышении дозы кортикостероидов до высоких терапевтических (более 20 мг в сутки) назначают альфа-кальцидол (Оксидевит или аналогичный препарат) в дозе 0,5 мкг (две капли) внутрь днем в обед и 1,0 мкг (четыре капли) перед ночным сном.

Кроме того, при лечении стероидозависимого ревматоидного артрита прием препарата перед ночным сном осуществляют не ранее чем за один час до ночного сна.

Способ осуществляют следующим образом.

Назначают базисную (цитостатики, аминохинолиновые, препараты золота) и противовоспалительную (кортикостероиды, местероидные противовоспалительные препараты, препараты кальция и нативного витамина D) терапию (патент РФ 2268734). Одновременно с проведением указанной терапии назначают дополнительную противовоспалительную терапию, в качестве препарата для которой используют альфа-кальцидол в дозе 0,5 мкг (2 капли Оксидевита или аналогичного препарата) 1 раз в сутки перед ночным сном при поддерживающей дозе кортикостероидов (5-10 мг в сутки), при повышении дозы кортикостероидов до средней терапевтической (12,5-20 мг в сутки) назначают альфа-кальцидол (Оксидевит или аналогичный препарат) в дозе 1,0 мкг (четыре капли), при повышении дозы кортикостероидов до высоких терапевтических (более 20 мг в сутки) назначают альфа-кальцидол (Оксидевит или аналогичный препарат) в дозе 0,5 мкг (две капли) внутрь днем в обед и 1,0 мкг (четыре капли) перед ночным сном не ранее, чем за один час до ночного сна.

При появлении признаков гиперкальциемии (жажда, сухость во рту, полиурия, тошнота) проводят исследование уровня кальция в крови и мочи и при необходимости прекращают прием препарата на 7-10 дней.

Прием альфа-кальцидола вечером перед ночным сном не ранее, чем за один час до ночного сна, что соответствует примерно 4-5 часам до наступления физиологического пика секреторной активности паращитовидных желез и обеспечивает мягкое и эффективное действие альфа-кальцидола (проявление противовоспалительного, иммунокорригирующего, обезболивающего действия).

Использование альфа-кальцидола в качестве препарата для противовоспалительной терапии основано на том, что у стероидозависимых больных ревматоидным артритом уже при использовании поддерживающих доз кортикостероидов известны нарушения в состоянии кальцийрегулирующих систем, причем это оказывает влияние на характер течения воспалительного процесса и выраженность иммунологического дисбаланса. Нами сделан вывод, что профилактику прогрессирования осложнений заболевания, в том числе остеопороза, необходимо проводить вместе с коррекцией воспалительного процесса. Препаратом, отвечающим указанным требованиям, у больных со стероидозависимым (гормонозависимым) ревматоидным артритом нами определен альфа-кальцидол.

Предложенная нами противовоспалительная терапия способствует восстановлению нарушенного гомеостаза: уменьшается патологическая реакция повышения секреции паратгормона, обладающего противовоспалительным и иммуностимулирующим свойствами; стимулируется секреция кальцитонина, обладающего противовоспалительным и анальгезирующим эффектами, на увеличение поступления в организм кальция под влиянием активного витамина D; улучшается функция надпочечников с уменьшением явлений гипокортицизма (слабость, сонливость и др.), характерных для стероидозависимых больных ревматоидным артритом, с улучшением чувствительности к терапии кортикостероидными препаратами; повышается уровень общего кальция в крови за счет увеличения содержания кальцийсвязывающего белка, что стимулирует мышечную активность, уменьшает проявления дистонии сосудов; улучшается общее состояние и самочувствие больных за счет центрального седативного действия активного витамина D, а также за счет увеличения всасывания в кишечнике солей магния; улучшается кроветворение (повышается гемоглобин и количество эритроцитов в крови) за счет активирования синтетических процессов в костном мозге и уменьшения отрицательного воздействия, оказываемого паратгормоном.

Назначение времени приема альфа-кальцидола не ранее, чем за один час до ночного сна, обусловлено необходимостью коррекции нарушенного под влиянием заболевания состояния кальцийрегулирующих систем и достигается как прямым воздействием активного витамина D3 (альфа-кальцидиола) на рецепторы паращитовидных желез и С-клеток щитовидной железы, так и косвенным влиянием (уменьшение болевых ощущений, улучшение самочувствия) с расширением двигательной активности, уменьшением утренней скованности. Использование препарата ранее, чем за 60 минут до ночного сна, снижает кальцийрегулирующий и общий благотворный эффект на организм больного вследствие более раннего достижения пика концентрации альфа-кальцидола (несовпадение с пиком секреции паратгормона) и более активного превращения его в кальцитриол с преждевременным повышением всасывания кальция в кровь и ухудшением засыпания вследствие более активной стимуляции надпочечников с тонизированием бодрствующего организма.

Выбор дозы противовоспалительного препарата альфа-кальцидола 0,5-1,5 мкг в сутки рекомендуем в связи с хорошей переносимостью организмом таких доз, исключением возможности появления гиперкальциемии как результата истощения резервов кальцитонина. При дозе альфа-кальцидола более 1,5 мкг в сутки на фоне приема препаратов кальция и нативного витамина D (Кальций-Д3) у больных стероидным ревматоидным артритом возможно появление жалоб на жажду и сухость во рту, реже - на головную боль.

При дозе противовоспалительного препарата альфа-кальцидола менее 0,5 мкг в сутки снижается выраженность и отсрочивается период проявления положительного эффекта терапии.

Выбор максимальной суточной дозы альфа-кальцидола в 1,5 мкг в сутки обусловлен тем, что увеличение дозы препарата на фоне приема препаратов кальция и нативного витамина D (Кальций-Д3) и повышенного под влиянием воспалительного заболевания метаболизма в костной ткани может сопровождаться развитием клинико-лабораторных признаков гиперкальциемии. При использовании дозы альфа-кальцидола менее 0,5 мкг в сутки отсутствует достоверная клинико-лабораторная динамика течения патологического процесса при стероидозависимом ревматоидном артрите.

Назначение приема препарата альфа-кальцидола днем во время обеда необходимо для восстановления нормального биоритма секреции кальцийрегулирующих гормонов, активного пополнения резервов кальция в организме стероидозависимого больного ревматоидным артритом на фоне высокой дозы кортикостероидов. Прием альфа-кальцидола в указанный период времени повышает всасывание кальция, предохраняет кости от резорбции в период дневного повышения обмена веществ в организме и на фоне приема высокой дозы кортикостероидов.

Примеры конкретного осуществления способа.

Пример 1. Больная К., 42 лет. Диагноз: Ревматоидный полиартрит, серопозитивный, медленно прогрессирующее течение, активность II, суставно-висцеральная форма (аутоиммунная анемия), гормонозависимый вариант, стадия II, ФНС II, анкилоз лучезапястных суставов, вторичный остеопороз.

Данные денситометрии позвоночника на уровне тел поясничных позвонков 2-4 ниже возрастной нормы: 126 мг/см³ (возрастная норма 137-187). Расчет потребляемого пищевого кальция не выявил дефицита.

Утренняя скованность до 15 часов дня.

Лабораторные показатели до лечения: альфа₂-глобулины - 15,0 г/л, СОЭ - 34 мм/час, С-РБ - ++, фибриноген - 4,2 г/л, альбумины - 38,5 г %. Титр РФ - 1/256.

Назначена базисная и противовоспалительная терапия: метотрексат 7,5 мг в неделю, нимика 100 мг по 1 таблетке 2 раза в день, преднизолон 15 мг в сутки, ранитидин 20 мг 2 раза в день, а также мильгамма по 1 драже 3 раза в день, лечебная гимнастика по щадящему режиму, массаж регионарных мышц. Кальций-Д3-форте назначали по 1 жевательной таблетке утром и вечером. Оксидевит назначали по 4 капли вечером за 30 минут перед сном.

На четырнадцатый день терапии утренняя скованность до 12 часов, снижение боли в суставах, что в целом свидетельствовало о хорошем эффекте назначенной противовоспалительной терапии. Терапию продолжили.

На двадцать первый день терапии утренняя скованность до 30 минут, практически исчезли боли и припухлость суставов, что свидетельствовало об эффективности проводимого лечения. Произошло снижение показателей клинико-лабораторной активности заболевания до значений, соответствующих 0-1 степени активности воспалительного процесса: альфа₂-глобулины - 10,4 г/л, СОЭ - 22 мм/час, С-РБ - "-", фибриноген - 2,8 г/л, альбумины - 47,6%.

Назначенную противовоспалительную и базисную терапию продолжили еще в течение 5 дней, а затем на фоне клинико-лабораторной ремиссии заболевания (исчезновения симптоматики заболевания) снизили дозу преднизолона до поддерживающей 10 мг в сутки и дозу Оксидевита до 2 капель за 20-40 минут до ночного сна. Через 2 месяца на фоне продолжения приема Оксидевита в дозе 2 капли перед ночным сном, удалось снизить дозу преднизолона до 7,5 мг в сутки.

Через 7 месяцев при повышении активности заболевания на фоне самопроизвольной отмены преднизолона назначили дозу преднизолона 20 мг и повысили дозу Оксидевита с 2 капель до 4 капель вечером перед сном, Кальций-Д3-форте назначали по 1 жевательной таблетке утром и вечером. Получили быстрый и выраженный противовоспалительный эффект терапии с возвратом доз преднизолона и Оксидевита до поддерживающих.

Поскольку предыдущая ремиссия составляла около 5 месяцев, то произошло удлинение ремиссии в 1,4 раза (между курсами терапии). Осложнений от проведенной терапии не отметили.

Пример 2. Больная Д., 49 лет. Диагноз: Ревматоидный полиартрит, серопозитивный, активность III, суставная форма, прогрессирующее течение, стадия II, ФНС II. Гормонозависимость.

Данные денситометрии были существенно ниже нормы: 70,4 мг/см³ (при норме 140-190). Расчет потребляемого пищевого кальция не выявил дефицита.

Лабораторные показатели до лечения: альфа₂-глобулины - 22,0 г/л, СОЭ - 62 мм/час, С-РБ - ++, фибриноген - 4,4 г/л, альбумины - 33,9%. Титр РФ - 1/256. Выраженная припухлость и боли в суставах, скованность до вечера, что свидетельствовало о значительной выраженности патологического процесса, прогрессировании заболевания.

Назначена противовоспалительная терапия: преднизолон 25 мг в сутки, метотрексат 7,5 мг в неделю, ортофен 25 мг по 1 таблетке 4 раза в день, квамател 20 мг 2 раза в сутки. Лечебная гимнастика в щадящем режиме при стихании боли, массаж. Кальций-Д3 назначали утром и вечером по 1 таблетке. Оксидевит назначали по 2 капли в обед и по 4 капли вечером за 20-40 минут до ночного сна.

На двадцать восьмой день терапии отмечено практически полное исчезновение клинической симптоматики активного ревматоидного процесса. Лабораторные показатели после лечения: альфа₂-глобулины - 13,4 г/л, СОЭ - 30 мм/час, С-РБ - +, фибриноген - 3,2 г/л, альбумины - 46,2%. Титр РФ - 1/64.

Продолжили поддерживающую терапию по 1 профилактической таблетке Кальций-Д3 вечером в течение 28 дней с 1-2-дневным перерывом еженедельно в сочетании с поддерживающей противовоспалительной терапией Оксидевитом 2 капли перед ночным сном; преднизолон 10 мг в сутки, ортофен 25 мг 2 раза в сутки. Осложнений от проводимой терапии не выявлено.

Повторное увеличение доз Кальция-Д3 и Оксидевита с хорошим клинико-лабораторным эффектом лечения провели через 5 месяцев после первого курса базисной и противовоспалительной терапии при появлении признаков обострения заболевания и повышении дозы преднизолона. Так как продолжительность предыдущей (до применения указанной противовоспалительной терапии) ремиссии составляла около 3 месяцев, то произошло удлинение продолжительности ремиссии в 1,33 раза.

Способ апробирован в условиях стационара на дату подачи заявки у 24 человек.

Новый способ лечения позволил получить технический эффект у 19 из 24 человек (79,1%). У 13 из 15 больных с медленно прогрессирующим течением стероидозависимого ревматоидного артрита (86,7,3%) продолжительность относительной ремиссии увеличилась в 1,4-1,6 раза и составила 7-9 месяцев. У 6 из 9 больных с прогрессирующим течением заболевания (66,7%) продолжительность относительной ремиссии увеличилась в 1,3-1,4 раза и составила 4-6 месяцев. У всех 24 больных стероидозависимым ревматоидным артритом под влиянием применяемой терапии отмечено снижение значений показателей клинико-лабораторной активности заболевания (суставного синдрома, СОЭ, С-РБ, фибриногена и др.). Выраженных побочных явлений и осложнений от проводимого лечения не наблюдалось.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения стероидозависимого ревматоидного артрита. Для этого проводят базисную и противовоспалительную терапию, включающую в том числе препараты кальция и нативного витамина D. Дополнительно назначают препарат активного витамина D - альфа-кальцидол. При этом дозу препарата от минимальной (0,5 мкг) до максимальной (1,5 мкг), продолжительность и кратность курса лечения назначают в зависимости от дозы и продолжительности назначения кортикостероидов в пересчете на преднизолон. Изобретение позволяет увеличить продолжительность ремиссии заболевания за счет индивидуального оптимального подбора терапии, способствующей восстановлению нарушенного гомеостаза, путем коррекции кальцийрегулирующих систем организма. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения стероидозависимого ревматоидного артрита, включающий базисную и противовоспалительную терапию, в том числе препаратами кальция и нативного витамина D, отличающийся тем, что дополнительно в противовоспалительную терапию включают препарат активного витамина D - альфа-кальцидол, осуществляют коррекцию дозы от минимальной 0,5 мкг (2 капли) до максимальной 1,5 мкг (6 капель), при этом дозу препарата, продолжительность и кратность курса лечения назначают в зависимости от дозы и продолжительности назначения кортикостероидов в пересчете на преднизолон, а именно при поддерживающей дозе кортикостероидов 5-10 мг в сутки альфа-кальцидол вводят в дозе 0,5 мкг (2 капли) внутрь перед ночным сном; при назначении или повышении дозы кортикостероидов до средней терапевтической 12,5-20 мг в сутки альфа-кальцидол вводят в дозе 1,0 мкг (4 капли) внутрь перед ночным сном; при повышении дозы кортикостероидов до высоких терапевтических - более 20 мг в сутки альфа-кальцидол вводят в дозе 0,5 мкг (2 капли) внутрь днем в обед и 1,0 мкг (4 капли) перед ночным сном.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве нативного витамина D применяют Кальций-Д3.3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что альфа-кальцидол вводят в виде масляного раствора Оксидевита или препарата-аналога.4. Способ по пп.1 и 2 или 3, отличающийся тем, что введение альфа-кальцидола перед ночным сном осуществляют не ранее чем за один час до ночного сна.