СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ СПЕРМАТОГЕННОЙ И АНДРОГЕНПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/52 

Изобретение относится к медицине, а именно к андрологии и может быть использовано при медикаментозном лечении мужского бесплодия, вызванного первичными нарушениями функции яичек.

Среди заболеваний половой системы у мужчин ведущее место занимает гипогонадизм функциональная недостаточность половых желез, вызванная патологическим процессом непосредственно в яичках (первичный) или в следствии уменьшения секреции гонадотропных гормонов гипофизом (вторичный) и гипоталамусом (третичный).

Одной из форм первичного гипогонадизма считается недоразвитие (атрофия) одного яичка моноархизм, последствия удаления одного яичка после травмы, или острого воспалительного процесса, новообразования.

При сохранении способности к половому акту, диагностически бесплодие проявляется снижением числа подвижных сперматозоидов в сперме и уровня мужского полового гормона тестостерона в крови. Причинами этого являются уменьшение числа половых клеток в семенных канальцах и малая доля их зрелых форм, а также недостаточная активность эндокринных клеток паренхимы яичка вследствие уменьшения их количества или атрофии.

Существующие медикаментозные наиболее близкие к предлагаемому способы лечения недостаточности яичек исключительно гормональные: заместительная терапия препаратами тестостерона и стимуляция половых желез гонадотропными гормонами (гонадотропин хорионический, менопаузальный и сывороточный) и препаратами гонадолиберина.

Однако в период половой зрелости стероидные гормоны после кратковременной преходящей стимуляции тестикулярной паренхимы вызывают стойкое ее подавление, вплоть до необратимой атрофии (фармакологическая кастрация). Применение гонадотропинов в абсолютном большинстве случаев также дает временный терапевтический эффект из-за выработки к ним антител, стойкого снижения количества чувствительных к гонадотропинам рецепторов и глубокого нарушения общего гормонального баланса организма, и вторичное применение этих препаратов не дает клинического эффекта. Кроме того, при использовании белковых гормонов высока вероятность проявления аллергических реакций.

Целью изобретения является стимуляция мужской репродуктивной функции за счет повышения сперматогенной и андрогенпродуцирующей активности яичек (яичка), без отрицательных побочных эффектов, присущих другим способам лечения.

Цель достигается применением препарата рибоксин путем введения его в организм в течение 30 сут в суточной дозе 25 мг ˙кг^-1 веса. Рибоксин представляет собой нуклеозид пурина, который являясь предшественником АТФ, стимулирует в клетке окислительно-восстановительные процессы, биосинтез нуклеотидов и белка, улучшает кровообращение. Особенно важно, что рибоксин, подобно факторам роста, способен индуцировать клеточную пролиферацию в пределах генетически детерминированных границ.

Эффективность рибоксина иллюстрирована примером.

П р и м е р. В эксперименте на 134 белых беспородных половозрелых крысах-самцах массой 190-260 г была проведена оценка эффективности предлагаемого способа стимуляции сперматогенной и эндокринной функции яичка. Были использованы две модели: интактные животные, получающие рибоксин (серия I) 40 штук и животные, у которых был удален один семенник (серия II) 75 штук. Половина прооперированных животных служила контролем, половина получала рибоксин внутрибрюшинно в указанной дозировке за 3 дня до операции и в течение всего эксперимента, но не более 1 месяца со дня первой инъекции. Используемая дозировка была определена как оптимальная в других исследованиях. На 1, 3, 8, 15, 24, 48 сут после операции и на 4, 7, 11, 17, 27 и 51 сут после начала инъекций животные были умерщвлены декапитацией. Каждая экспериментальная группа состояла из 5-8 животных. Методами морфометрии и электронной микроскопии была исследована структура семенника, радиоиммунологически содержание тестостерона, эстрадиола, лютропина и фолитропина в плазме крови.

Некоторые данные о состоянии сперматогенеза и содержании гормонов на завершающем этапе лечения (Л) и спустя 20 сут после (П) его завершения (48 сут продолжительность сперматогенеза у крыс) представлены в табл. 1, обобщенные данные на фиг. 1-8.

Динамика изменений состояния сперматогенеза у крыс после гемикастрации в контроле и при лечении рибоксином приведена в табл. 2.

На фиг. 1 изображен диаметр семенного канальца у крыс после гемикастрации в контроле и при лечении рибоксином.

По оси абсцисс время после операции, сут; по оси ординат диаметр, усл. ед. (I у.е. 3,7 мкм). Светлые квадраты контроль, черные опыт. Пунктирная линия линейная регрессия контрольных данных, сплошная опытных.

На фиг. 2 изображен индекс сперматогенеза у крыс после гемикастрации в контроле и при лечении рибоксином.

По оси абсцисс время после операции, сут. по оси ординат индекс сперматогенеза, усл. ед. Светлые треугольники контроль, черные опыт. Пунктирная линия экспоненциальная регрессия контрольных данных, сплошная опытных.

На фиг. 3 изображено число канальцев со слущенным сперматогенным эпителием у крыс после гемикастрации в контроле и при лечении рибоксином.

По оси абсцисс время после операции, сут. по оси ординат процент канальцев со слущенным сперматогенным эпителием, Светлые звездочки контрольные данные, черные опытные. Пунктирная линия сплайн-сглаживание контрольных данных, сплошная опытных.

На фиг. 4 представлена динамика концентрации лютропина (ЛГ), фолитропина (ФСГ), тестостерона (Т) и экстрадиола (Эд) в плазме у гемикастрированных леченных рибоксином крыс относительно оперированного контроля.

На фиг. 5 изображен семенник контрольной гемикастрированной крысы. Семенные канальцы округлой формы, клетки сперматогенного эпителия расположены концентрическими слоями. Окраска гематоксилин-эозином. Увел. х 200.

На фиг. 6 изображен семенник интактной крысы, получавшей рибоксин. Канальцы имеют нормальное строение, видны митозы и зрелые сперматозоиды в просвете. Сосуды несколько расширены. Окраска гематоксилин-эозином. Увел. х 200.

На фиг. 7 изображен семенник леченной гемикастрированной крысы. Клетки сперматогенного эпителия расположены в 7-8 слоев, их количество увеличено. В канальцах идет активный спермиогенез. Сосуды расширены. Окраска гематоксилин-эозином. Увел. х 200.

На фиг. 8 изображен семенной каналец леченной гемикастрированной крысы. Видны все генерации половых клеток. Окраска гематоксилин-эозином.

Как показали исследования, у интактных и односторонне кастрированных животных в течение срока наблюдения количество половых клеток в семенных канальцах, оцениваемое по их диаметру, и индекс сперматогенеза, указывающий на степень активации сперматогенеза и долю зрелых сперматозоидов, не меняется и графически близки к изолинии.

У интактных животных, получающих рибоксин, увеличение диаметра канальца происходит после завершения лечения.

У получающих рибоксин односторонне кастрированных животных имеет место активация сперматогенеза и к 24-ым суткам после операции индекс достоверно отличается от оперированного контроля (Р < 0,05); различия сохраняются и после прекращения лечения (Р < 0,05). Диаметр семенного канальца животных этой группы увеличен и к 50 сут составляет 246±1,40 мкм по сравнению с 225,2 ±1,92 в контроле (Р < 0,001).

У леченых гемикастрированных животных меньше доля канальцев со слущенным сперматогенным эпителием (Р < 0,01), что свидетельствует о сохранении специфических контактов половых клеток с поддерживающими клетками Сертоли и их более оптимальных трофических взаимодействиях, причем после прекращения лечения различия сохраняются (Р < 0,01).

О стимулирующем влиянии рибоксина на андроген-продуцирующую деятельность семенника свидетельствуют данные содержания тестостерона в плазме крови (162,4% к оперированному контролю) и ультраструктура гладкого эндоплазматического ретикулума клеток Лейдига.

У леченых животных увеличенная выработка гонадотропинов обеспечивает более сбалансированные гипофиз-гонадные взаимоотношения, о чем можно судить по величине отношения содержания тестостерона и лютропина 139,2 и 142,5% к оперированному контролю на 24 и 49-е сут соответственно. Увеличенная продукция гонадотропинов у леченых животных наблюдается только в период введения препарата и позже опускается ниже такового в контроле, что уменьшает вероятность специфического антителообразования и падения числа гонадотропин-чувствительных рецепторов в клетках-мишенях.

В целом, на экспериментальной модели моноархизма показано стимулирующее влияние рибоксина на продукцию сперматозоидов, тестостерона и гонадотропинов при гипогонадизме. Характерно, что эффект предполагаемого способа лечения проявляется как в период введения препарата, так и позже. Причем активация сперматогенеза больше выражена спустя 20 дней после завершения курса. Это дает основание говорить о феномене отдачи, описанном в клинической андрологии при лечении бесплодия высокими дозами стероидов.

Изобретение относится к медицине, а именно к андрологии и может быть использовано при медикаментозном лечении пониженной плодовитости, вызванной первичными нарушениями функции яичек и недостаточной продукцией гонадотропинов. Целью изобретения является стимуляция мужской репродуктивной функции за счет повышения сперматогенной и андрогенпродуцирующей активности яичек, без отрицательных побочных эффектов. Цель достигнута за счет введения рибоксина в течение 30 сут в дозе 0,25 мг/кг веса. Способ может применяться во всех случаях снижения концентрации сперматозоидов в эякуляте и уровня тестостерона в плазме крови. 8 ил. 2 табл.

СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ СПЕРМАТОГЕННОЙ И АНДРОГЕНПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ путем введения лекарственного средства, отличающийся тем, что используют рибоксин в дозе 0,25 мг/кг массы тела в течение 30 дней.