СЕРУСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ИНГИБИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НА КОСТНУЮ РЕЗОРБАЦИЮ Российский патент 1995 года по МПК C07D335/04 A61K31/38 

Изобретение касается серусодержащих гетероциклических соединений и их солей, которые находят полезное применение для лечения остеопороза.

Соединения и соли, отвечающие изобретению, обладают ингибирующим действием на костную резорбцию и ингибируют количественную потерю костей, вызванную выделением кальция из костей в кровь.

При таком заболевании как остеопороз потеря кальция в кости приводит к хрупкости кости и склонности ее к разрушению.

Основными проявлениями остеопороза являются кифоз и разрушение грудного позвонка, разрушение поясничного позвонка, шейки бедра, периферических окончаний, радиальных окончаний, ребер, проксимальных окончаний плечевой кости и т.д. Причина таких заболеваний различна и она зависит от ряда факторов, начиная от эндокринных расстройств до вызванных питанием расстройств. Лекарствами, используемыми при таких заболеваниях, являются эстрогены, кальцитонин (регулирующий кальций гормон), витамин Д, кальциевые препараты, и т. д.

Однако эти препараты недостаточно эффективны в том отношении, что число симптом и пациентов, которые должны быть подвергнуты лечению, ограничены и, кроме того, они недостаточно эффективны в предотвращении или ослаблении потери костной массы.

Предпочтительные аспекты данного изобретения.

В формуле
(I) заместитель или заместители кольца (А), т. е. бензольного кольца, которое может быть замещенным, включают наряду с другими галогены, нитрогруппы, алкильные группы, которые могут быть замещенными; оксигруппы, которые могут быть замещенными; тиол, который может быть замещенным, амино, ацильные группы, моно- или диалкоксифосфорил, фосфоногруппу, арильные группы, которые могут быть замещенными, аралкильные группы, которые могут быть замещенными, и/или ароматические гетероциклические группы, которые могут быть замещенными. Бензольное кольцо может быть замещенным указанными заместителями в количестве от 1 до 4, и предпочтительно 1 или 2, которые могут иметь одинаковые или различные значения.

Указанные галогены включают фтор, хлор, бром и йод. Алкильные группы или алкильные звенья замещенных алкильных групп представляет собой предпочтительно алкильные группы с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием от 1 до 10 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д. и циклоалкильные группы с содержанием 3-7 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил и т.д. и эти алкильные группы могут быть замещены 1-3 заместителями, такими как галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), оксигруппа, алкоксигруппа с содержанием 1-6 атомов углерода (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и гексилокси), моно- или ди(алкокси с содержанием 1-6 ат. С) фосфорильные группы, фосфоногруппа и т.д.

Примерами таких замещенных алкильных групп являются трифторметил, трифторэтил, трихлорметил, оксиметил: 2-оксиэтил, метоксиэтил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2,2-диэтоксиэтил, 2-диэтоксифосфорилэтил, 2-фосфоноэтил и т. д.

Замещенные оксигруппы включают, наряду с другими, алкокси, алкенилокси, аралкилокси, ацилокси и арилокси группы. Указанные алкоксигруппы представляют собой предпочтительно алкоксигруппы с прямой или разветвленной углеродной цепью, включающей от 1 до 10 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси и т.д. или циклоалкоксигруппы с содержанием 4-6 атомов углерода, такие как циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д. Указанная алкенилоксигруппа представляет собой предпочтительно алкенилоксигруппу с содержанием 2-10 атомов углерода, такую как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилитокси, 2-циклогексенилокси группы т. д. Аралкилоксигруппа представляет собой предпочтительно аралкилоксигруппу с содержанием от 6 до 19 атомов углерода и более, желательно С_6-14 арил-С_1-4 алкоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси и т.д. Ацилоксигруппа представляет собой предпочтительно алканоилоксигруппу, С_2-10 алканоилоксигруппу, такую как ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, гексаноилокси группу и т.д. Арилоксигруппа представляет собой предпочтительно С_6-14 арилоксигруппу, такую как фенилокси, бифенилокси группу, и т.д. Эти группы могут быть дополнительно замещены 1-3 группами заместителя, такими как указанные галогены, окси, С_1-6 алкоксигруппы и моно- или ди(С_1-6 алкокси) фосфорильные группы. Примерами таких замещенных оксигрупп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси, 2-метоксиэтокси, 4-хлорбензилокси, 2-(3,4-диметоксифенил) этокси и т.д.

Тиол, который может быть замещенным, включает, наряду с другими, алкилтио, аралкилтио и ацилтио группы. Алкилтиогруппы являются предпочтительно алкилтиогруппами с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием 1-10 атомов С, такими как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, нонилтио и т.д. или С_4-6 циклоалкилтиогруппами, такими как циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.д. Аралкилтиогруппы представляют собой предпочтительно С_7-9 аралкилтиогруппы и еще более желательно С_6-14арил-С_1-4 алкилтиогруппы, такие как бензилтио, фенетилтио и т.д. Ацилтиогруппы представляют собой предпочтительно алканоилтиогруппы, особенно С_2-10 алканоилтиогруппы, такие как ацетилтио, пропионилтио, н-бутирилтио, гексаноилтио и т.д. Эти группы могут быть дополнительно замещены 1-3 группами заместителя, такими как указанные галогены, оксигруппа, С_1-6 алкоксигруппы и/или моно- или ди(С_1-6 алкокси) фосфорильные группы. Примерами такого замещенного тиола являются трифторметилтио, 2,2,2-трифторэтилтио, 2-метоксиэтилтио, 4-хлорбензилтио, 3,4-дихлор- бензилтио, 4-фторбензилтио, 2-(3,4-диметоксифенил) этилтио, и т.д.

Заместители указанных замещенных аминогрупп включают, наряду с другими, указанные выше С_1-10 алкильные группы, С_2-10 алкенильные группы (такие как аллил, винил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 2-гексен-1-ил, 3-гексен-1-ил, 2-циклогексенил, 2-циклопентенил, 2-метил-2-пропен-1-ил, 3-метил-2-бутен-1-ил, и т.д.), группы арила с содержанием 6-14 ат. С, группы аралкила с содержанием 7-19 ат. С. Эти заместители могут иметь одинаковые или различные значения и число их может составлять 1 или 2. Эти заместители могут быть дополнительно замещены различными группами заместителей, такими как указанные галогены, алкоксигруппы с содержанием 1-3 атома С, моно- или ди(С_1-6 алкокси) фосфорильные группы и фосфоногруппы. Примерами указанной замещенной аминогруппы являются метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, N-метил-N-(4-хлорбензил)амино, N,N-ди(2-метоксиэтил) амино- группы и т.д.

Ацильная группа включает ацильные группы, образованные из органических карбоновых кислот и группы, образованные от сульфоновых кислот, имеющих углеводородные группы с содержанием 1-6 атомов С, (такие как метил, этил, н-пропил, гексил, пентил, и т.д.). Ацильные группы, полученные из органических карбоновых кислот, включают формил, С_1-10алкилкарбонильные группы (такие как ацетил, пропионил, бутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, октаноил, циклобутанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклопентанкарбонил, и т.д.), С_2-10 алкенилкарбонильные группы (такие как кротонил, 2-циклогексенкарбонил, и т.д.), С_6-14 арилкарбонильные группы (такие как бензоил, и т.д.), С_7-19 аралкилкарбонильные группы (такие как бензилкарбонил, бензгидрокарбонил, и т.д.), 5- или 6-членные ароматические гетероциклокарбонильные группы (такие как никотинил, 4-тиазолилкарбонил, и т.д.), 5- или 6-членные ароматические гетероциклоацетильные группы (такие как 3-пиридилацетил, 4-тиазолилацетил, и т.д.), и другие. Ацильные группы, образованные от сульфоновых кислот, имеющих С_1-6 углеводородные группы, включают метансульфонил, этансульфонил и т.д. Эти группы могут быть дополнительно замещены 1-3 группами заместителей, такими как указанные галогены, оксигруппы, С_1-6 алкоксигруппы, аминогруппы. Примерами указанных замещенных ацильных групп являются трифторацетил, трихлорацетил, 4-метоксибутирил, 3-циклогексилоксипропионил, 4-хлорбензоил, 3,4-диметоксибензоил, и т.д.

Моно- или диалкоксифосфорильные группы представляют собой предпочтительно ди-низшие алкоксифосфорильные группы, такие как диметоксифосфорил, диэтоксифосфорил, дибутоксифосфорил и т.д. Предпочтительными примерами арильных звеньев указанных замещенных арильных групп являются арильные группы с содержанием 6-14 атомов углерода, такие как фенил, нафтил, антрил и т.д. и эти группы могут быть замещены 1-3 группами заместителей, такими как указанные алкильные группы с содержанием 1-6 атомов С галогены, оксигруппы и алкоксигруппы с содержанием 1-6 атомов С. Примерами такого замещенного арила являются 4-хлорфенил, 3,4-диметоксифенил, 4-циклогексилфенил, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил и т.д.

Аралкильное звено указанной аралкильной группы, которая может быть замещенной, включает наиболее предпочтительно, С_7-19 аралкильные группы, такие как бензил, нафтилэтил, тритил и т.д. и эти группы могут быть замещены в кольце 1-3 группами заместителей, такими как указанные С_1-6алкильные группы, галогены, оксигруппы и С_1-6 алкоксигруппы. Примерами таких замещенных аралкильных групп являются 4-хлорбензил, 3,4-диметоксибензил, 4-цикло- гексилбензил, 2-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этил и т.д.

Ароматические гетероциклические звенья указанных ароматических гетероциклических групп, которые могут быть замещенными, представляют собой предпочтительно 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, кислорода и/или серы, такие как фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил и т.д. и эти группы могут быть замещенными 1-3 группами заместителей, такими как указанные выше С_1-6 алкильные группы, галогены, оксигруппы и С_1-6алкоксигруппы.

Когда бензольное кольцо замещено двумя алкильными группами, находящимися в соседних положениях, эти группы могут образовывать алкиленовую группу формулы -(CH₂)_m, в которой m является целым числом, равным от 3 до 5 (такую как триметилен, тетраметилен и пентаметилен), и когда оно замещено двумя алкокси группами в соседних положениях, то они могут образовывать алкилендиоксигруппу формулы -O-(CH₂)_n-O-, в которой n является целым числом, равным 1-3 (такую как метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и триметилендиоксигруппу). В таких случаях образуется 5-7-членное кольцо с атомами углерода бензольного кольца.

Углеводороды указанных углеводородных групп, которые могут быть замещенными, R, включают, наряду с другими, указанные алкильные группы (предпочтительно алкилы с содержанием 1-10 ат. С), алкенильные группы (предпочтительно алкенилы с содержанием 2-10 ат. С), арильные группы (предпочтительно арилы с содержанием 4-16 ат. С) и аралкильные группы (предпочтительно аралкилы с содержанием 7-19 ат. С). Заместители таких углеводородов включают, наряду с другими, указанные 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы, галогены, диалкоксифосфорильные группы, фосфоногруппы и т.д.

Предпочтительными примерами R являются незамещенные С_1-6 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.д.

Этерифицированный до сложного эфира карбоксил В включает, наряду с другими, алкоксикарбонильные группы, предпочтительно алкоксикарбонильные группы с содержанием 1-10 ат. С (такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.д.), арилоксикарбонильные группы, предпочтительно С_6-14 арилоксикарбонильные группы (такие как феноксикарбонил, и т.д. ) и аралкилоксикарбонильные группы, предпочтительно С_7-19 аралкилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и т.д.).

Амидированная карбоксильная группа В представляет собой предпочтительно карбамоильную группу формулы -CONR₁R₂, в которой R₁ и R₂каждая представляет собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещенной или 5- или 7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

Углеводороды указанных углеводородных групп, которые могут быть замещены, R₁ и R₂, включают, наряду с другими, алкильные группы, предпочтительно указанные С_1-10 алкильные группы, алкенильные группы, предпочтительно указанные С_2-10 группы, арильные группы, предпочтительно указанные С_6-14 арильные группы, и аралкильные группы, предпочтительно указанные С_7-19 аралкильные группы, и эти группы могут быть замещенными 1-3 группами заместителей, таких как, например, галогены (такие как фтор, хлор, бром и иод), оксигруппы, С_1-6 алкоксигруппы, аминогруппы, которые могут быть замещенными С_1-6 алкилом (например диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, и т.д.), аминогруппы, замещенные ацилом (например, С_1-10 алканоильными группами) (такие как ацетиламинопропиониламино, бензоиламино и т.д.), карбамоил, который может быть замещенным С_1-6 алкилом (такой как диметилкарбамоил, этоксикарбамоил, дипропилкарбамоил, и т.д.), С_1-6 алкоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, и т.д.), моно- или диалкоксифосфорил (такой как диметоксифосфорил, и т. д.), фосфиногруппа и указанные ароматические гетероциклические группы.

(5-)-(7)-членные гетероциклы указанных (5-)-(7)-членных гетероциклических групп, которые могут быть замещенными, R₁ и R₂, включают, наряду с другими, (-5)-(7)-членные гетероциклы, содержащие один атом серы, азота или кислорода, 5- или 6-членные гетероциклы, содержащие от 2 до 4 атомов азота, и 5- или 6-членные гетероциклы, содержащие 1-2 атома азота, и один атом серы или кислорода, каждый из этих гетероциклов может быть конденсирован с 6-членным кольцом, содержащим максимум 2 атома азота, бензольным кольцом или 5-членным кольцом, содержащим один атом серы.

Предпочтительными примерами (5-)-(7)-членных гетероциклических групп являются пиридил, пиримилил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридо[2,3-d]пиримидил, бензопиранил, 1,8-нафтиридинил, хинолил, тиено [2,3-b] пиридил, тетразолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазинил, триазолил, тиенил, пирролил, пирролинил, фурил, пирролидинил, бензотиенил, индолил, имидазолидинил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, и т.д.

R₁ и R₂ совместно друг с другом могут образовывать (5-)-(7)-членное кольцо типа -N и примерами такого кольца являются морфолин, пиперидин, тиоморфолин, гомопиперидин, пиперидин, пирролидин, тиазолидин, азепин и т.д.

Примерами указанных замещенных алкильных групп, R₁ или R₂, являются трифторметил, трифторэтил, дифторметил, трихлорметил, 2-оксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, 2,2-диэткосиэтил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(2-тиенил) этил, 3-(3-фурил) пропил, 2-морфолиноэтил, 3-пирролилбутил, 2-пиперидиноэтил, 2-(N,N-диметиламино) этил, 2-(N-метил-N этиламино) этил, 2-(N,N-диизопропиламино) этил, 5-(N,N-диметиламино) пентил, N,N-диметилкарбамоилэтил, N,N-диметилкарбамоилпентил, этоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилэтил, трет-бутоксикарбонилпропил, 2-диэтоксифосфорилэтил, 3-дипропоксифосфорилпропил, 4-дибутоксифосфорилбутил, этилендиоксифосфорилметил, 2-фосфоноэтил, 3-фосфонопропил и т.д. Примерами указанных замещенных аралкильных групп, R₁ или R₂, являются 4-хлорбензил, 3-(2-фторфенил) пропил, 3-метоксибензил, 3,4-диметоксифенетил, 4-этилбензил, 4-(3-трифторфенил) бутил, 4-ацетиламинобензил, 4-диметиламинофенетил, 4-диэтоксифосфорилбензил, 2-(4-дипропоксифосфорилметилфенил) этил и другие. Примерами указанного замещенного арила, R₁ или R₂, являются 4-хлорфенил, 4-циклогексилфенил, 5,6,7,8- тетрагидро-2-нафтил, 3-трифторметилфенил, 4-оксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 6-метокси-2-нафтил, 4-(4-хлорбензилокси)фенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-(2,2,2-трифторэтокси) фенил, 4-пропионилфенил, 4-циклогесанкарбонилфенил, 4-диметиламинофенил, 4-бензоиламинофенил, 4-диэтоксикарбамоилфенил, 4-трет-бутоксикарбонил- фенил, 4-диэтоксифосфорилфенил, 4-диэтоксифосфорилметилфенил, 4-(2-диэтоксифосфорилэтил) фенил, 2-диэтоксифосфо- рилметилфенил, 3-диэтоксифосфорилметилфенил, 4-дипропоксифосфорилфенил, 4-(2-фосфоноэтил)фенил, 4-фосфономе- тилфенил, 4-фосфонофенил и другие. Примерами указанных (5-)-(7)-членных гетероцик- лических групп, R₁ или R₂, являются 5-хлоро-2-пиридил, 3-метокси-2-пиридил, 5-метил-2-бензотиазолил, 5-метил-4-фенил-2- тиазолил, 3-фенил-5-изооксазолил, 4-(4-хлорфенил)-5-метил-2-оксазолил, 3-фенил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил, 5-ацетиламино-2-пиримидил, 3-метил-2-тиенил, 4,5-диметил-2-фуранил, 4-метил-2-морфолинил и другие. Из указанных групп кольцо А представляет собой предпочтительно бензольное кольцо, которое может быть замещенным галогеном, алкилом и/или алкоксигруппой.

Группа заместителя В представляет собой предпочтительно алкоксикарбонильную группу или группу формулы -CONR₁R₂, в которой R₁ и R₂ каждый представляет собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещенной, или (5-)-(7)-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

Заместитель R представляет собой предпочтительно атом водорода, алкил с содержанием 1-10 атомов С или фенильную группу.

Соединение формулы (I) или его соль может быть получена обычными способами.

Например, могут быть использованы указанные процессы (от А до Е). Соли указанных ниже соединений аналогичны или те же, что и соли соединения (I).

1) Процесс А.

Соединение общей формулы Ia'
(Ia') в которой B' представляет собой этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу и другие символы имеют соответственно указанные значения, или соль этого соединения могут быть получены путем обработки соединения общей формулы (II) или его соли с протеканием реакции циклизации
(II) где B' этерифицированная до сложного эфира карбоцильная группа;
Y оксигруппа или галоген.

Этерифицированная до сложного эфира группа B' может быть такой же, как и группа В. Например, B' представляет собой предпочтительно алкиловый сложный эфир, особенно сложный эфир с С_1-6 алкильной группой, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, неопетил, гексил и т.д. или аралкиловый сложный эфир, особенно сложный эфир с С_7-19 аралкильной группы, такой как бензил, фенетил, 3-фенилпропил и т.д. Данная реакция циклизации осуществляется таким же образом, как обычная реакция Фриделя-Крафца. Данная реакция циклизации может протекать известным образом (см. Органические реакции. т. 2, с. 114, John Wiley and Sons Inc. Нью-Йорк, 1962 г. и Shin Jikken Kagaku Koza 14). Синтезы и реакции органических соединений (II) (Maruzen, 1977).

Данная реакция обычно протекает в растворителе, который не оказывает влияния на ход реакции, или в отсутствии растворителя. Примерами используемых растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д. галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и другие, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д. нитробензол, нитрометан и дисульфид углерода, а также различные их смеси.

Реакция протекает в присутствии кислоты Льюиса.

Примерами кислоты Льюиса являются фтористый водород, серная кислота, фосфорная кислота, ангидрид фосфорной кислоты, хлорид алюминия, четыреххлористое олово и хлорид цинка.

Пропорция кислоты Льюиса составляет предпочтительно от 2 до 10 моль на 1 моль соединения (II) или его соли. В любом случае температура реакции составляет примерно от -20^оС до примерно 200^оС, и предпочтительно примерно от 0^оС до 100^оС. Продолжительность реакции составляет обычно примерно от 30 до 100 ч, предпочтительно примерно от 1 до 30 ч.

2). Процесс В.

Соединение общей формулы Ia"
(Ia") в которой каждый символ имеет указанные значения или соль этого соединения могут быть получены путем реакции гидролиза соединения формулы (Ia') или его соли.

Реакция гидролиза протекает в водном растворителе или в воде обычным образом.

Примерами используемого водного растворителя являются смеси воды со спиртами, такими как метанол, этанол и другие, с простыми эфирами, такими как тетрагидрофуран, диоксан, и т.д. с имидами, такими как N,N-диметилформамид, и т. д. сульфоксидами, такими как диметилсульфоксид, и т.д. с метилэтилкетоном, и т.д.

Данная реакция протекает в присутствии основания или кислоты.

В качестве основания могут использоваться неорганические основания, например карбонаты щелочного металла, такие как карбонат калия, карбонат натрия, и т.д. и гидраты окиси щелочного металла, такие как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, гидрат окиси лития, и т.д. или органические основания, например различные алкоголята, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, и т.д. Кислота может быть неорганической кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, и т.д. или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д. Кислота или основание используется предпочтительно в избыточном количестве относительно соединения (Ia'). Предпочтительная пропорция основания составляет примерно от 1,2 до 6 эквивалентов в расчете от соединения (Ia'). Предпочтительная пропорция кислоты составляет примерно от 2 до 50 эквивалентов в расчете от соединения (Ia').

Данная реакция обычно протекает при температуре примерно от -20 до 150^оС, предпочтительно примерно от -10 до 100^оС.

3). Процесс С.

Соединение общей формулы Ic
(=O)_k′ (Ic) в которой B" представляет собой амидированную карбоксильную группу, и другие символы имеют соответственно указанные значения или соль этого соединения могут быть получены путем реакции амидирования соединения (Ia") или его соли. Данная реакция осуществляется как реакция соединения (Ia") или его соли с аминовым соединением.

Аминовое соединение представляет собой предпочтительно соединение общей формулы III
NH (III) в которой каждый символ имеет указанные значения. Реакция между соединением (Ia") или его солью и аминовым соединением протекает таким же образом, как реакция конденсации, хорошо известная в области синтеза пептидов.

Данная реакция может осуществляться различными известными приемами (см. M. Bodansky и M.A. Ondetti "Синтез пептидов", Interscience, Нью-Йорк, 1966 г. F. M. Finn и K. Hofmann "Белки", том 2, изд. H. Nenrath and R.L. Hill, Academic Pres, Нью-Йорк, 1976 г. и Nobuo Izumija и др. Peptide Gosei no Kiso to Zikken, Maruzen, 1985 г), например ацилазидным методом, ацилхлоридным методом, кислотноангидридным методом, смешанным ангидридом методом, DCC методом, методом активированного сложного эфира, методом К реагента Вудварда, карбонилимидазольным методом, путем окислительно-восстановительного процесса, методом DCC/HONB и т.д. Например, данная реакция может осуществляться в следующих условиях.

Исходный продукт аминовое соединение может использоваться в пропорции примерно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (Ia") или его соли. Данная реакция протекает в растворителе, который не оказывает влияния на ход реакции.

Примерами таких растворителей являются амиды, такие как диметилформамид, и другие, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и другие, пиридины, такие как пиридин, пиколин, лютидин и т.д. галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.д. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т. д. и нитрилы, такие как ацетонитрил и т.д. а также подходящие смеси таких растворителей. Эти растворители могут использоваться в безводных или водных условиях.

Температура реакции обычно составляет примерно от -20 до 50^оС, предпочтительно примерно от -10 до 30^оС. Продолжительность реакции составляет примерно от 1 до 100 ч, предпочтительно примерно от 2 до 40 ч.

Процесс D.

Соединение общей формулы Id
(Id) в которой k" равно 1 или 2, другие символы соответственно имеют указанные значения или соль этого соединения могут быть получены путем окислительной реакции соединения формулы (Ia'), (Ia") или (Ic), в которых k' неизменно равно 0, или соли этого соединения.

Окислительная реакция осуществляется как обычная процедура окисления с использованием окисляющего реагента.

Окисляющий реагент, используемый для данной реакции, представляет собой слабо окисляющий реагент, который не оказывает значительного влияния на скелетную структуру серусодержащих гетероциклических соединений, такой как надбензойная кислота, мета-хлорнадбензойная кислота, перекись водорода, сложные надэфиры, метапериодат натрия, фенилдихлорйодид, озон, перекись водорода и гипохлорид натрия, это лишь несколько наиболее предпочтительных примеров.

Данная реакция протекает в органическом растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию.

Указанный растворитель включает, наряду с другими, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д. галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и т. д. простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д. и спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.д. включая различные смеси этих растворителей.

Использование указанного окисляющего реагента в эквимолярной или сверхэквимолярной пропорции по отношению к соединению (Ia'), (Ia") или (Ic), где k равно 0, или его соли приводит предпочтительно к образованию соединения (Id), в котором k" равно 1.

Соединение (Id), в котором k" равно 2, образуется в случае присутствия окисляющего реагента в избыточном количестве, в случае чего соединение (Id), в котором k" равно 1, дополнительно окисляется. Данная реакция протекает при комнатной или более низкой температуре (30-20^оС). Предпочтительная температура реакции составляет примерно от -50 до 20^оС. Время реакции составляет примерно от 30 мин до 10 ч.

Процесс Е.

Соединение общей формулы (Ib) или его соль могут быть получены путем восстановления соединения формулы (Ia'), (Ia"), (Ic) или (Id) или его соли. Данная реакция инициируется соединением, полученным путем одного из процессов от А до D и в результате получается соединение общей формулы (I), в которой Х представляет собой -СН(ОН)-, то есть соединение (Ib) или его соль. Данная реакция может осуществляться как известный процесс восстановления (см. Shin Jikken Kagaku Koza, 15 Окисление и восстановление (II), Maruzen 1977).

Например, данная реакция осуществляется путем обработки соединения (Ia'), (Ia"), (Ic) или (Id) или его соли восстанавливающим реагентом.

В качестве восстановителя могут использоваться металлы и соли металлов, например металловодородные комплексные соединения, такие как боргидриды щелочного металла, например боргидрид натрия, боргидрид лития и т.д. гидриды металла, такие как гидрид натрия, органическое оловосодержащее соединение (например, гидрид трифенилолова и др.), никелевые и цинковые соединения, и каталитические восстановительные системы, включающие переходные металлы, такие как платина, палладий, родий и другие в сочетании с водородом. Данная реакция протекает в органическом растворителе, который не влияет на ход протекания реакции.

Указанный растворитель включает наряду с другими ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д. галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и т. д. простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиленгликольмонометиловый простой эфир и т.д. спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и другие, и амиды, такие как диметилформамид и другие, и эти растворители используются избирательно для определенного типа восстановителя. Температура реакции составляет от 0 до 130^оС, предпочтительно от 10 до 100^оС. Время данной реакции составляет примерно от 1 до 24 ч.

Процесс F.

Это процесс получения соединения, содержащего фосфоногруппу, или соли этого соединения, из соединения, содержащего моноалкокси- или диалкоксифосфорильную группу, которое, наряду с другими соединениями, синтезируется при осуществлении процессов от А до Е. Данная реакция протекает с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.д. или с триалкилсилилгалогенидом, в растворителе, который не влияет на ход протекания реакции.

Когда используется неорганическая кислота, такая как соляная кислота, бромистоводородная кислота и другие, в качестве растворителя может быть использован спирт, такой как метанол, этанол, 2-метоксиэтанол, этиленгликоль, пропанол, бутанол и т.д. или вода, или их смесь. Кислота обычно используется в большом избыточном количестве, температура реакции обычно составляет от 10 до 150^оС и предпочтительно примерно от 30 до 100^оС. Время реакции составляет от 1 до 50 ч. В случае использования алкилсилилгалогенида, такого как хлортриметилсилан, бромтриметилсилан, йодтриметилсилан и т. д. растворителем может быть галогенированный углеводород, такой как тетрахлорид углерода, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и т.д. или ацетонитрил или их смесь.

Пропорция алкилсилигалогенида обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов и предпочтительно 2-5 эквивалентов в расчете от содержащего группу моноалкокси или диалкоксифосфорилового соединения. Температура реакции обычно составляет от -30 до 100^оС, предпочтительно от -10 до 50^оС, время реакции составляет от 30 до 100 ч.

Полученное серусодержащее гетероциклическое соединение может быть выделено и очищено путем хорошо известных процедур выделения и очистки, таких как концентрирование, выпаривание в вакууме, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и другие. Те же процедуры разделения и очистки применяются для получения исходного соединения, описанного ниже.

Исходное соединение (II), отвечающее данному изобретению, может быть получено уже известным образом аналогично приведенному:
H-COOH
В приведенных формулах Z представляет собой удаляемую группу, Y' представляет собой атом галогена, другие символы имеют указанные значения.

Реакционный этап 1. В данном реакционном этапе соединение (V) или его соль взаимодействует с соединением (VI) или его солью в присутствии основания, в результате чего получается соединение (IIa) или его соль.

Примерами удаляемой группы Z являются галогены, предпочтительно хлор, бром и йод, и гидроксильные группы, активируемые путем этерификации до сложного эфира, такие как группы органических сульфокислот (например, паратолуолсульфонилоксигруппа), С_1-4алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси) и группы органической фосфорной кислоты, такие как дифенилфосфорилокси, дибензилфосфорилокси, диметилфосфорилокси и так далее.

Реакция соединения (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью осуществляется в растворителе, который не влияет на ход реакции.

Примерами таких растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и так далее, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и так далее, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и так далее, сложные эфиры, такие как этилацетат и так далее, нитрилы, такие как ацетонитрил и так далее, пиридины, такие как пиридин, лутидин и так далее, амиды, такие как N,N-диметилформамид и так далее, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и так далее, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и так далее, кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и так далее, а также различные смеси таких растворителей. Данная реакция осуществляется в присутствии неорганического основания, такого как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и так далее, или онганического основания, такого как амины, например пиридин, триэтиламин, N, N-диметиланилин и т.д. Предпочтительная пропорция такого основания составляет примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (V) или его соли. Данная реакция протекает обычно при температуре от -20^оС до примерно 150^оС, предпочтительно примерно от -10 до 100^оС.

Исходное соединение (V) или его соль могут быть синтезированы посредством, например, способов, описанных в Chem. Pharm. Bull , 3580, 1982 г, и Chem. Pharm. Bull, , 3601, 1982 г.

Реакционный этап 2. В данном реакционном этапе соединение (IIa) или его соль подвергается галогенированию, в результате чего получается соединение (IIb) или его соль. Данная реакция может осуществляться известными способами. Например, данная реакция может осуществляться способами, описанными в Shin Zikken Kagaku Koza 14. Синтезы и реакции органических соединений (II), Maruzen, 1977 г.

Например, данная реакция может осуществляться путем химического взаимодействия соединения (IIa) или его соли с галогенирующим реагентом, таким как хлорирующий реагент (например, пентахлорид фосфора, хлористый тионил, оксалилхлорид и т.д.).

Эта реакция осуществляется в среде растворителя, который не оказывает нежелательного влияния на протекание реакции или в отсутствии растворителя.

Этот растворитель включает, наряду с другими, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д. нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид и так далее, и галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и т.д. а также различные смеси этих растворителей. Данная реакция осуществляется при нагревании (от 35 до 120^оС). Время реакции составляет примерно от 1 до 20 ч.

Реакционный этап 3. В данном этапе соединение (IIb) или его соль подвергается реакции окисления, в результате чего получается соединение (IIc) или его соль. Данная реакция осуществляется таким же образом, как процесс. Соединение (IIа) также может быть синтезировано путем следующего процесса:
CH₂)H-B)


В представленных формулах R' означает группу низшего алкила, все другие символы соответственно имеют указанные значения.

Реакционный этап 1.

Это реакционный этап, в котором соединение (V) взаимодействует с соединением (VII) или его солью в присутствии основания, в результате чего получается соединение (VIII).

Примерами удаляемой группы Z являются указанные группы. Примерами группы низшего алкила R' являются группы С_1-4 алкила, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и т.д.

Реакция соединения (V) с соединением (VII) или его солью протекает в растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на ход реакции.

Примерами таких растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д. простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д. сложные эфиры, такие как этилацетат и др. амиды, такие как N,N-диметилформамид и другие, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и другие, и кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и другие, и их смеси. Данная реакция протекает в присутствии неорганического основания, такого как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат калия, бикарбонат натрия и другие, или в присутствии органического основания, такого как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин и другие. Пропорция этого основания составляет предпочтительно примерно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (V). Данная реакция обычно протекает при температуре от -20 до 150^оС и предпочтительно в пределах примерно от -10 до 100^оС. Время реакции обычно составляет от 30 до 10 ч.

Реакционный этап 2. Это реакционный этап, в котором соединение (VIII) гидролизуется в присутствии основания, в результате чего получается соединение (IX). Данная реакция протекает в растворителе, который не влияет на ход реакции. Примерами таких растворителей являются спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт,2-метоксиэтанол и другие, и смеси воды с этими спиртами, тетрагидрофуран, ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и другие.

Данная реакция протекает в присутствии неорганического основания, такого как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат калия и другие, аммиак, или в присутствии органического основания, такого как вторичные амины, например диметиламин, диэтиламин, морфолин, пиперидин и другие.

Предпочтительная пропорция такого основания составляет примерно 1-10 моль на 1 моль соединения (VIII). Данная реакция протекает обычно при температуре от -20 до 150^оС, предпочтительно в пределах примерно от -10 до 80^оС.

Реакционный этап 3. Это реакционный этап, в котором соединение (IX) или его соль взаимодействует с соединением (Х) или его солью в присутствии основания, в результате чего получается соединение (IIa) или его соль.

Примерами удаляемой группы Z являются гидроксильные группы, активированные галогеном, предпочтительно хлором, бромом или йодом, или путем этерификации до сложного эфира, такие как группы органической сульфокислоты (например, паратолуолсульфонилокси), С_1-4алкилсульфонилокси (например, метан- сульфонилокси), и группы фосфорорганической кислоты, такие как дифенилфосфорилокси, дибензилфосфорилокси, диме- тилфосфорилокси и другие.

Реакция соединения (IX) или его соли с соединением (X) или его солью осуществляется в растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Примерами таких растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофун, диметоксиэтан и другие, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и другие, сложные эфиры, такие как этилацетат и другие, нитрилы, такие как ацетонитрил и другие, пиридины, такие как пиридин, лутидин и другие; амиды, такие как N,N-диметилформамид и другие, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлор- этан и другие, кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и другие, и соответствующие их смеси.

Данная реакция протекает в присутствии неорганического основания, такого как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и другие, или в присутствии органического основания, такого как третичный амин, например пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин и т.д.

Пропорция этого основания составляет предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (IX). Эта реакция обычно протекает при температуре в пределах от -20 до 150^оС, предпочтительно в пределах от -10 до 100^оС.

В качестве соли соединения (I) согласно изобретению используется предпочтительно фармацевтически пригодная соль. Эта фармацевтически пригодные соли включают, наряду с другими, соли, образуемые с неорганическими основаниями соли, образуемые с органическими основаниями, соли, образуемые с органическими кислотами, и соли, образуемые с основными или кислыми аминокислотами. Неорганические основания включают, наряду с другими, основания щелочных металлов (например, натрия, калия и другие), и основания щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.д.), и органические основания включают, наряду с другими, триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, N, N-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин и другие. Указанные неорганические кислоты включают, наряду с другими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и другие, и указанные органические кислоты, включают, наряду с другими, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, паратолуолсульфокислоту, лимонную кислоту и другие. Основные или кислотные аминокислоты включают аргинин, лизин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту и другие.

Из числа различных типов указанных солей, под солями, образуемыми с основаниями, имеются в виду любые и все соли, которые образуются, когда соединение (I) содержит карбоксильную группу, обозначаемую символом В, и/или кислотную группу, такую как карбоксильную или сульфогруппу в кольце А или в группе заместителя В или R и под солями, образуемые, когда соединение (I) содержит основную группу, такую как аминогруппу в кольце А или в группе заместителя В или R.

Токсичность соединения (I) или его соли очень низкая. Например, когда соединения, синтезированные как в примерах 18 и 22, вводятся орально в организм мышей дозой 300 мг/кг, то никакой смертности не наблюдается. Соединение (I) и его соль, отвечающие изобретению, обладают прекрасным ингибирующим действием на костную резорбцию. Так, они обладают способностью ингибировать растворение и потерю кости в организме. Кроме того, соединение формулы (I) или его соль обладают способностью активировать образование кости.

Следовательно, соединение (I) или соль, отвечающие изобретению, могут использоваться в качестве лекарства для людей и животных, являющегося безопасным средством для профилактики лечения различных заболеваний, возникающих в результате резорбции кости, таких как остеопороз.

Соединение (I) или его соль могут вводиться в организм орально или каким-либо другим путем (например, путем внутривенной или внутримышечной инъекции).

Обычные дозированные формы для орального ввода включают твердые или жидкие формы, такие как таблетки (включая покрытые сахаром и покрытые пленкой таблетки), пилюли, гранулы, порошки, капсулы (включая мягкие капсулы), сиропы, эликсиры, эмульсии, суспензии и т.д.

Эти вводимые орально дозированные формы могут вводиться уже известными приемами путем разбавления соединения (I) или его фармацевтически пригодной соли носителями или эксципиентами, обычно используемыми в фармацевтической практике.

Примерами носителей или эксципиентов являются связующие, такие как сироп, аравийская камедь и другие, наполнители, такие как лактоза, сахароза и другие сахара, кукурузный крахмал, фосфат кальция, глицин и другие, смазки, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и т.д. дезинтегрирующие агенты, такие как картофельный крахмал, и смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и другие. Дозированные формы для парэнтерального ввода включают, наряду с другими, различные вводимые путем инъекции препараты (например, препараты, вводимые путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, внутримышечной инъекции и других видов инъекции), свечи и т.д.

Вводимые путем инъекции препараты могут изготавливаться известными приемами, например путем суспензирования или эмульгирования соединения (I) или его соли в стерильных водных или масляных носителях. Водный носитель для инъекции включают, наряду с другими, физиологический солевой раствор и различные изотонические растворы и, если необходимо, подходящие суспензирующие агенты, такие как натрий карбоксиметилцеллюлозу, или для приготовления инъекций могут использоваться неионные поверхностно-активные вещества. Маслянистый носитель может представлять собой, например, кунжутное масло или соевое масло, в качестве совместного растворителя могут использоваться бензилбензоат, бензиловый спирт и другие продукты. Приготовленные таким путем инъекционно вводимые препараты обычно заключаются в подходящие ампулы.

В такой препарат можно вводить также другой активный ингредиент, обладающий способностью ингибирования резорбции кости (например, Иприфлавон), в результате чего получается продукт, обладающий еще более сильной способностью ингибирования резорбции кости.

Соединение (I) или его соль могут использоваться в качестве профилактического и терапевтического средства против заболеваний, возникших в результате резорбции кости, таких как остеопороз. Хотя дневная доза соединения (I) или его соли зависит от состояния пациента и его веса, от способа ввода препарата и других факторов, орально вводимая доза для взрослого человека (примерно 50 кг) составляет от 1 до 500 мг, предпочтительно от 15 до 300 мг, из расчета активного ингредиента (соединения формулы I) или его соли, этот препарат вводится от единичной до трехкратно разделенной дозы в день.

Эффекты, достигаемые благодаря изобретению.

Соединение (I) или его соль обладают сильным ингибирующим действием на костную резорбцию, способствуют улучшению костного метаболизма, обладают высоким активирующим действием на костное образование, используются для профилактики и лечения различных заболеваний, возникших в результате костной резорбции, таких как остеопороз, у людей и животных.

Соединение формулы (I) или его соль лишь слаботоксичны и могут безопасно использоваться. Испытания, контрольные примеры и рабочие примеры имеют целью более подробно проиллюстрировать изобретение, но никак не являются ограничением объема данного изобретения.

Испытание 1. Изучение ингибирования резорбции кости.

Ингибирующее действие на резорбцию кости определяли согласно методу Raisz [Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest) , 103-116, 1965 г.

Так, в организм крысы разновидности Sprague Dawley на 19-й день ее беременности вводили подкожно дозу 50 мк Ci ⁴⁵Са (радиоизотоп кальция, в CaCl₂). На следующий день осуществляли лапаротомию крысы и плоды асептически извлекали. Правую и левую плечевые кости плода каждой крысы (по направлению к лучевой кости и по направлению к локтевой кости) отделяли от тела и исследовали под препаровальной лупой. Насколько возможно удаляли соединительную ткань и хрящи для приготовления образцов костной культуры. Каждый костный образец инкубировали в 0,6 мл среды BGJ6, модифицированной Fitton-Jackson (торговое название, присвоенное лабораториями GIBCO, США), содержащей 2 мг/мл альбумина бычьей сыворотки при температуре 37^оС в течение 24 ч. Затем инкубирование осуществлялось в течение еще двух дней в указанной среде, в которую вводилось испытываемое соединение конечной концентрацией 10 мкг/мл. Определяли радиоактивности ⁴⁵Са в среде с культурой и костной тканью, рассчитывали количество выделившегося из кости в среду ⁴⁵Са, используя следующую формулу:
A · 100 где А процент ⁴⁵Са, выделившегося из кости в среду,
В количество ⁴⁵Са в среде,
С количество ⁴⁵Са в кости.

Кости, взятые из плодов той же самки, инкубировали аналогичным образом без ввода испытываемого соединения в течение двух дней, они служили в качестве контрольных.

Данные для пяти костей на группу были взяты как среднее значение. Определяли процент данного значения для обрабатываемой группы по отношению к контрольной величине.

Результаты показаны в табл. 1.

В табл. 1 показано, что соединение, отвечающее изобретению, ингибирует выделение ⁴⁵Са на 44-88% по сравнению с контрольным испытанием, что обеспечивает, таким образом, прекрасное ингибирующее действие на резорбцию кости.

Испытание 2. Изучение на лечении остеопороза.

Осуществляли удаление яичников у крыс разновидности Sprague-Dawley 10 недельного возраста и начиная со следующего дня в них вводили дозу испытываемого соединения 6 дней в неделю в течение трех недель, в общей сложности в течение 18 дней. На следующий день после ввода последней дозы у каждой крысы удаляли правую бедренную кость и подвергали рентгеновской фотографии при воздействии мягких рентгеновских лучей, используя для этого рентгеновский аппарат с мягкими рентгеновскими лучами (Softex CSM, Softex). С помощью микроденситометра (PDM-5, Konica Medical), осуществляли сканирование в поперечном сечении бедра на пленке с мягким рентгеновским излучением в точке, находящейся на одной пятой от периферического края (метафиза) и от плотной волновой структуры, и рассчитывали плотность кости микроденситометрическим методом, описанным Jnoue и др. [Journal of Japanese Orthopedic Association (J. Jpn. Orthop. Asc.) , 1923 (1983)]
После фотографирования с выделением мягких рентгеновских лучей вырезали 1/3 периферическую часть бедра справа от основной оси. После вымывания костного мозга промывочным насосом вырезанную секцию бедра помещали в фарфоровый тигель, который устанавливали в печь и высушивали при 110^оС в течение 24 ч. Затем определяли вес сухой массы.

Фарфоровый тигель, содержащий кость, переносили в муфельную печь (FP-41, Yamato Chemical) и нагревали при 500^оС в течение 3 ч и при 800^оС в течение 2 ч для обызвествления кости, и золу взвешивали.

Определяли средние стандартные ошибки (±) измеренных показателей для правых бедер 7 крыс на группу. Результаты представлены в табл. 2-4.

Из табл. 2-4 следует, что предлагаемое соединение эффективно в предупреждении заболевания костной массы и в подавлении в условиях "ин виво" выделения кальция из костной массы.

Символы, используемые в контрольных и рабочих примерах, имеют нижеследующие значения:
S(c.)-синглет, d(Д.) дублет, t(т) триплет, q(кв.) квартет, d.d(д.д.) дубль-дублет, m(м.) мультиплет, br₁(шир.) широкий; J константа сопряжения THF (ТГФ) тетрагидрофуран, DMF-N,N-диметилформамид.

Контрольный пример 1. В охлажденную льдом суспензию хлорида алюминия (48,0 г) в дихлорметане (500 мл) вводят по каплям этилоксалилхлорид (48,0 г) и фенилциклогенсан (48,0 г) в указанном порядке, смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин. Затем реакционная смесь вливается в смесь лед-вода, органический слой отделяется. Водный слой экстрагируется хлороформом и экстракт соединяется с органическим слоем. Затем органический раствор промывается с органическим слоем. Затем органический раствор промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и подвергается отгонке в вакууме, в результате получается этил-4-циклогексилфенилглиок- силат (68,0 г, выход 87%), точка кипения 163-165^оС (0,3 мм рт. ст.).

Спектр ЯМР (δ ч. /млн. CDCl₃): 1,40 (3Н, т. J 7 Гц), 1,4-2,1 (8Н, м), 2,60 (1Н, м.), 4,43 (2Н, кв. J 7 Гц), 7,34 (2Н, д. J 9 Гц), 7,96 (2Н, д. J 7 Гц).

Контрольный пример 2. Осуществляя процесс таким же образом, как описано в контрольном примере 1, получают этил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилгликоксилат. Выход 80% Температура кипения 152-154^оС/0,5 мм рт. ст.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,41 (3Н, т. J 7 Гц), 1,8 (4Н, м.), 2,8 (4Н, м.), 4,44 (2Н, кв. J 7 Гц), 7,18 (1Н, кв. J 9 Гц), 7,7 (2Н, м).

Контрольный пример 3. Осуществляя процесс таким же образом, как в контрольном примере 1, получают этил-3,4-диметоксифенилглиоксилат. Выход 78% точка кипения 158-160^оС/0,1 мм рт. ст.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,38 (3Н, т, J 7 Гц), 3,93 (3Н, с.), 3,95 (3Н, с.), 4,41 (2Н, кв. J 7 Гц), 6,91 (1Н, д. J 8 Гц), 7,5-7,7 (2Н, м.).

Контрольный пример 4. Осуществляя процесс таким же образом, как в контрольном примере 1, получают этил-3,4-этилендиоксифенилгликоксилат.

Выход 86% Температура кипения 172-175^оС/0,5 мм рт. ст.

Контрольный пример 5. Осуществляя процесс таким же образом, как в контрольном примере 1, получают 4-гексилфенилглиоксилат. Выход 84% Точка кипения 160-162^оС/0,5 мм рт. ст.

Спектр ЯМР (δ ч. /млн. CDCl₃): 0,87 (3Н, т. J 7 Гц), 1,40 (3Н, т. J 7 Гц), 1,2-1,8 (8Н, м. ), 2,67 (2Н, т. J 7 Гц), 4,33 (2Н, кв. J 7 Гц), 7,28 (2Н, д. J 9 Гц), 7,90 (2Н, д. J9 Гц).

Контрольный пример 6. Раствор боргидрида натрия (2,0 г) в этаноле (100 мл) вводят по каплям в охлажденный льдом раствор этил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилглиоксиласта (34,5 г) в этаноле (200 мл). После прекращения этого ввода добавляют уксусную кислоту (6 мл), и реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают (над MgSO₄) и растворитель отгоняют, в результате получается этил-2-окси-2-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)ацетат (34,5 г, выход 99%) в виде масла.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,22 (3Н, т. J 7 Гц), 1,8 (4Н, м.), 2,7 (4Н, м.), 3,32 (1Н, д. J 6 Гц), 4,0-4,4 (2Н, м.), 7,1 (3Н, м.).

Контрольный пример 7. Осуществляя процесс как в контрольном примере 6, получают 2-окси-2-(4-циклогексилфенил)ацетат.

Выход 83% Точка плавления 85-86^оС (этанол).

Данные элементного анализа: C₁₆H₂₂O₃
Рассчитано, C 73,25; Н 8,45.

Найдено, С 73,26; Н 8,46.

Контрольный пример 8. Осуществляя процесс как в контрольном примере 6, получают этил-2-окси-2-(3,4-диметоксифенил)ацетат в виде масла. Выход 82%
Спектр ЯМР (δ ч. /млн. СDCl₃): 1,21 (3Н, т. J 7 Гц), 3,10 (1Н, д. J 6 Гц), 3,87 (6Н, с. ), 4,21 (2Н, кв, J 7 Гц), 5,07 (1Н, д. J 6 Гц), 6,7-7,0 (3Н, м.).

Контрольный пример 9. Осуществляя процесс как в контрольном примере 6, получают этил-2-окси-2-(3,4-этилендиоксифенил)ацетат в виде масла. Выход 74%
Спектр ЯМР (δ ч. /млн. CDCl₃): 1,24 (3Н, т. J 7 Гц), 3,41 (1Н, д. J 6 Гц), 4,1-4,4 (2Н, м.), 4,26 (4Н, с.), 5,04 (1Н, д. J 6 Гц), 6,8-7,0 (3Н, м. ).

Контрольный пример 10. Осуществляя процесс как в контрольном примере 6, получают 2-окси-2-(4-гексилфенил)ацетат в виде масла. Выход 98%
Спектр ЯМР (δ ч. /млн. CDCl₃): 0,86 (3Н, т. J 7 Гц), 1,24 (3Н, т. J 7 Гц), 1,1-1,8 (8Н, м.), 2,60 (2Н, т. J 7 Гц), 4,0-4,4 (2Н, м.), 5,11 (1Н, с. ), 7,13 (2Н, д. J 9 Гц), 7,32 (2Н, д. J 9 Гц).

Контрольный пример 11. В этил-2-окси-2-(4-циклогексилфенил)ацетат (52 г) вводят хлористый тионил (100 мл), и смесь нагревается с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении, остаточное масло разбавляется водой и экстрагируется простым эфиром. Эфирный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и подвергается вакуумной разгонке, в результате получается этил-2-хлор-2-(4-циклогексилфенил)ацетат (50 г, выход 89%).

Точка кипения 160-162^оС/0,5 мм рт. ст.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. СDCl₃): 1,24 (3Н, т. J 7 Гц), 1,2-2,0 (10Н, м.), 2,5 (1Н, м. ), 4,21 (2Н, кв. J 7 Гц), 5,3 (1Н, с.), 7,18 (2Н, д. J 9 Гц), 7,40 (2Н, д. J 9 Гц).

Контрольный пример 12. Осуществляя процесс как в контрольном примере 11, получают этил-2-хлор-2-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)ацетат в виде масла. Выход 89% Точка кипения 139-141^оС/0,5 мм рт. ст.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,24 (3Н, т. J 7 Гц), 1,8 (4Н, м.), 2,7 (4Н, м.), 4,21 (2Н, кв. J 7 Гц), 5,26 (1Н, с.), 7,0-7,2 (3Н, м.).

Контрольный пример 13. Осуществляя процесс как в контрольном примере 11, получают этил-2-хлор-2-(3,4-этилендиоксифенил)ацетат в виде масла. Выход 90% Точка кипения 165-167^оС/0,3 мм рт. ст.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,27 (3Н, т. J 7 Гц), 4,1-4,4 (2Н, м.), 4,27 (4Н, с.), 5,25 (1Н, с.), 6,8-7,1 (3Н, м.).

Контрольный пример 14. Осуществляя процесс как в контрольном примере 11, получают этил-2-хлор-2-(4-гексилфенил)ацетат в виде масла. Точка кипения 152-155^оС/0,5 мм рт. ст.

Спектр ЯМР (δ ч. /млн. CDCl₃): 0,88 (3Н, т. J 7 Гц), 1,26 (3Н, т. J 7 Гц), 1,1-1,8 (8Н, м.), 2,60 (2Н, т. J 7 Гц), 4,1-4,4 (2Н, м.), 5,33 (1Н, с. ), 7,19 (2Н, д. J 9 Гц), 7,40 (2Н, д. J 9 Гц).

Контрольный пример 15. В раствор этил-2-окси-2-(3,4-диметоксифенил)ацетата (19,5 г) в бензоле (200 мл) вводят трибромид фосфора (8,18) по каплям при 50^оС, и смесь перемешивают при 60^оС в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и снова водой и высушивают (над MgSO₄). Бензол отгоняют, остаточный продукт отгонки подвергается хроматографическому разделению на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом гексаном (1:3, об/об) получается этил-2-бром-2-(3,4-диметоксифенил)ацетат (18,5 г), выход 75% в виде масла.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,27 (3Н, т. J 7 Гц), 3,86 (3Н, с.), 3,89 (3Н, с.), 4,23 (2Н, кв. J 7 Гц), 5,31 (1Н, с.), 6,80 (1Н, д. J 8 Гц), 7,0-7,2 (2Н, м.).

Контрольный пример 16. В ацетоне (400 мл) растворяют 4-циклогексиланилин (50 г) с последующим вводом 47%-ного водного раствора HBr (147 г). Затем вводят по каплям раствор NaNO₂ (21,6 г) в воде (30 мл) при 0-5^оС и смесь перемешивается при 5^оС в течение дополнительно 30 мин. После этого смесь нагревается до 15^оС и вводится метилакрилат (147 г). При интенсивном перемешивании вводится небольшими порциями Cu₂O (1 г) и происходит экзотермическая реакция с выделением газообразного азота. После ослабления выделения газообразного азота реакционная смесь дополнительно перемешивается в течение 2 ч и затем концентрируется. Остаточный продукт концентрирования разбавляется водой и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, и в результате получается метил-2-бром-3-(4-циклогексилфенил)пропионат в виде сырого масла (91 г, выход 98%). Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,2-2,0 (10Н, м.), 2,5 (1Н, м. ), 3,15 (1Н, д.д. J 14 и 7 Гц), 3,43 (1Н, д.д. J14 и 7 Гц), 3,70 (3Н, с.), 4,37 (1Н, т. J 7 Гц), 7,10 (4Н, с.).

Контрольный пример 17. Раствор этил-2-хлор-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)ацета-та (32 г) в ацетоне (50 мл) вводится в смесь тиогликолевой кислоты (14 г), К₂СО₃ (52,7 г) и ацетона (250 мл). Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрируется в вакууме. Остаточный продукт концентрирования вливается в воду и экстрагируется простым эфиром. Водный слой подкисляется концентрированной соляной кислотой и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgCO₄) и концентрируется. Остаточный продукт концентрирования подвергается хроматог- рафическому разделению на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью хлороформ этилацетат метанол (20: 2: 1) (об/об) получается этоксикарбонил (5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)метилтиоуксусная кислота (31,8 г, выход 81%) в виде масла.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,23 (3Н, т. J 7 Гц), 1,8 (4Н, м.), 2,7 (4Н, м. ), 3,07 (1Н, д. J 15 Гц), 3,30 (1Н, д. J 15 Гц), 4,18 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,79 (1Н, с.), 6,9-7,2 (3Н, м.).

Контрольный пример 18. Осуществляя процесс как в контрольном примере 17, получают этоксикарбонил(3,4-диметоксифенил)метилтиоуксусную кислоту в виде масла (выход 98%).

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,23 (3Н, т. J 7 Гц), 3,18 (2Н, д. J 21 и 15 Гц), 3,87 (6Н, с.), 4,20 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,81 (1Н, с.), 6,7-7,1 (3Н, м. ), 9,40 (1Н, шир.).

Контрольный пример 19. Осуществляя процесс как в контрольном примере 17, получают этоксикарбонил (4-циклогексилфенил)метилтиоуксусную кислоту в виде масла (выход 85%).

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,23 (3Н, т. J 7 Гц), 1,2-2,0 (8Н, м.), 2,5 (1Н, м.), 3,18 (2Н, д.д. J 21 и 15 Гц), 4,18 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,83 (1Н, с.), 7,17 (2Н, д. J 9 Гц), 7,38 (2Н, д. J 9 Гц).

Контрольный пример 20. Триэтиламин (46,5 г) вводят во каплям в смесь тиогликолевой кислоты (20,8 г), этил-2-хлор-2-(4-гексилфенил)ацетата (58 г) и диметил- формамида (250 мл) при охлаждении льдом. После прекращения этого капельного ввода смесь дополнительно перемешивается в течение 1 ч при охлаждении льдом, и полученная реакционная смесь вливается в воду и экстрагируется простым эфиром. Водный слой подкисляется концентрированной соляной кислотой и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и концентрируется, в результате получается этоксикарбонил (4-гексилфенил)метилтиоуксусная кислота в виде сырого масла (63,5 г, выход 92%).

Спектр ЯМР (δ ч. /млн. CDCl₃): 0,83 (3Н, т. J 7 Гц), 1,26 (3Н, т. J 7 Гц), 1,1-1,8 (8Н, м. ), 2,59 (2Н, т. J 7 Гц), 3,11 (1Н, д. J 15 Гц), 3,30 (1Н, д. J 15 Гц), 4,1-4,4 (2Н, м.), 4,84 (1Н, с.), 7,26 (2Н, д. J 9 Гц), 7,35 (2Н, д. J 9 Гц).

Контрольный пример 21. Осуществляя процесс как в контрольном примере 20, получают метоксикарбонилфенилметилтиоуксусную кислоту в виде масла (выход 98%).

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 3,11 (1Н, д. J 15 Гц), 3,31 (1Н, д. J 15 Гц), 3,75 (3Н, с.), 4,90 (1Н, с.), 7,3-7,5 (5Н, м.).

Контрольный пример 22. Осуществляя процесс таким, как в контрольном примере 20, получают метоксикарбонил (4-хлорфенил)метилтиоуксусную кислоту в виде масла (выход 87%).

Спектр ЯМР (δч. /млн. CDCl₃): 3,03 (1Н, д. J 15 Гц), 3,35 (1Н, д. J 15 Гц), 3,67 (3Н, с.), 4,81 (1Н, с.), 7,1-7,5 (4Н, м.).

Контрольный пример 23. Осуществляя процесс как в контрольном примере 20, получают этоксикарбонил (3,4-этилендиоксифенил)метилтиоуксусную кислоту в виде масла (выход 97%).

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,26 (3Н, т. J 7 Гц), 3,13 (1Н, д. J 15 Гц), 3,30 (1Н, д. J 15 Гц), 4,1-4,4 (2Н, м.), 4,26 (4Н, с.), 4,78 (1Н, с.), 6,8-7,1 (3Н, м.).

Контрольный пример 24. Осуществляя процесс как в контрольном примере 20, получают 2-[этоксикарбонил(4-циклогексилфенил)метилтио]пропионовую кислоту в виде масла (выход 89%).

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,1-2,0 (16Н, м.), 2,5 (1Н, м.), 3,49 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,1-4,4 (2Н, м.), 4,88 (1Н, с.), 7,1-7,4 (4Н, м.).

Контрольный пример 25. Осуществляя пример как в контрольном примере 20, получают метил-2-карбоксиметилтио-3-(4-циклогексилфенил)пропионат в виде масла (выход 84%).

Спектр ЯМР ( ч./млн. CDCl₃): 1,2-1,9 (10Н, м.), 2,5 (1Н, м.), 2,96 (1Н, д. д. J 15 и 7 Гц), 3,35 (1Н, д. J 16 Гц), 3,49 (1Н, д. J 16 Гц), 3,52 (1Н, д.д. J 15 и 7 Гц), 3,68 (3Н, с.), 3,6-3,8 (1Н, м.), 7,12 (4Н, с.).

Контрольные примеры 26-41. Осуществляя процессы как в контрольном примере 1, получают соединения, представленные в табл. 5.

Контрольные примеры 42-57. Осуществляя процессы как в контрольном примере 6, получают соединения, представленные в табл. 6.

Контрольные примеры 58-73. Осуществляя процессы как в контрольном примере 11, получают соединения, представленные в табл. 7.

Контрольные примеры 74-90. Осуществляя процессы как в контрольном примере 20, получают соединения, представленные в табл. 8.

Контрольный пример 91. Тиоацетат калия (CH₃COSK, 8,31 г) вводят в виде небольших порций в раствор этил-2-хлор-2-(3,4-диметилфенил)ацетата (15 г) в диметилформамиде (80 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч, по окончании этого времени она вливается в воду и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается этил-2-ацетилтио-2-(3,4-диметилфенил)ацетат (16,5 г, 94%) в виде масла.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,22 (3Н, т. J 7 Гц), 2,21 (6Н, с.), 2,30 (3Н, с.), 4,0-4,35 (2Н, м.), 5,2 (1Н, с.), 7,05-7,2 (3Н, м.).

Контрольный пример 92. Морфолин (21,6 г) вводится по каплям в раствор этил-2-ацетилтио-2-(3,4-диметилфенил)ацетата (16,5 г) в этаноле (80 мл) при комнатной температуре, смесь дополнительно перемешивается при той же температуре в течение 2 ч. Затем эта реакционная смесь вливается в воду, подкисляется 2-нормальной HCl и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется. Остаточный продукт подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформ-гексан (1:3 об/об), в результате получается этил-2-тио-2-(3,4-диметилфенил) ацетат (8,8 г, 63%) в виде масла.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. в CDCl₃): 1,23 (3Н, т. J 7 Гц), 2,23 (6Н, широкий с.), 2,53 (1Н, д. J 7,5 Гц), 4,17 (1Н, кв. J 7 Гц), 4,60 (1Н), д. J 7,5 Гц), 7,0-7,3 (3Н, м.).

Контрольный пример 93. Смесь 2-тио-2-(3,4-диметилфенил)ацетата (4,5 г), 2-бромомасляной кислоты (3,3 г), карбоната калия (5,5 г) и диметилформамида (30 мл) перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего она вливается в воду и экстрагируется простым эфиром. Водный слой подкисляется концентрированной соляной кислотой и экстрагируется простым эфиром. Эфирный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 2-[этоксикар- бонил(3,4-диметилфенил)метилтио]масляная кислота (5,5 г, 89%) в виде масла.

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 0,9-1,1 (3Н, м.), 1,1-1,3 (3Н, м.), 1,6-2,0 (2Н, м.), 2,25 (6Н, с.), 2,97 (1Н, х 1/2, т. J 7 Гц), 3,38 (1Н, x 1/2, т. J 7 Гц), 4,1-4,3 (2Н, м.), 4,76 (1Н, x 1/2, с.), 4,80 (1Н x 1/2, с.), 7,0-7,3 (3Н, м.).

Контрольные примеры 94-97. Осуществляя процессы как в контрольном примере 93, получают соединения, представленные в табл. 9 в виде масла.

Рабочие примеры.

П р и м е р 1. В тетрагидрофуране (400 мл) растворяют метоксикарбонил (4-хлорфенил)метилтиоуксусную кислоту (71 г) и затем вводят в раствор оксалилхлорид (39 г) и затем диаметилформамид (5 капель). Смесь выдерживается при комнатной температуре в течение ночи, концентрируется, и остаточный продукт концентрирования растворяется в дихлорметане (100 мл). Раствор вводится по каплям в суспензию хлористого алюминия (69 г) в дихлорметане (400 мл) при охлаждении льдом. После прекращения этого капельного ввода реакционная смесь дополнительно перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего она вливается в смесь лед-вода, и органический слой отделяется. Водный слой экстрагируется хлороформом. Соединенный органический слой промывается водой и высушивается (над MgSO₄). Затем растворитель отгоняется, и остаточный продукт отгонки подвергается хроматографическому разделению на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью простой эфир гексан (1:1 об/об) получается метил-6-хлор-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карб-оксилат в виде кристаллов (27 г, выход 40%). После перекристаллизации из этилацетата-гексана получаются бесцветные пластинки.

Температура плавления 118-119^оС.

Данные элементного анализа: C₁₁H₉O₃SCl
Рассчитано, С 51,47; Н 3,53.

Найдено, С 51,40; Н 3,58.

В метаноле (100 мл) суспензируется метил-6-хлор-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопир-ан-4-он-1-карбоксилат (21,5 г) с последующим вводом 2-нормального КОН (70 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученная реакционная смесь вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 6-хлоро-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карлоновая кислота (18,8 г, выход 98%). После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные призматические кристаллы.

Температура плавления 220-221^оС.

Данные элементного анализа: C₁₀H₇O₃SCl
Рассчитано, С 49,49; Н 2,91.

Найдено, С 49,51; Н 2,91.

П р и м е р 2. В простом эфире (500 мл) растворяют этоксикарбонил (4-гексилфенил)метилтиоуксусную кислоту (63 г), после чего добавляют хлористый тионил (33 г) и затем пиридин (5 капель). Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 30 мин и затем концентрируется, остаточный продукт концентрирования растворяется в дихлорметане (50 мл). Этот раствор вводят по каплям в суспензию хлорида алюминия (50 г) в дихлорметане (350 мл) при охлаждении льдом. После прекращения этого капельного ввода реакционная смесь дополнительно перемешивается с охлаждением льдом в течение 3 ч, затем она вливается в смесь лед-вода. Органический слой отделяется и водный слой экстрагируется хлороформом. Органические слои соединяются, промываются водой и высушиваются (над MgSO₄). Затем растворитель отгоняется, и остаточный продукт отгонки подвергается разделению в хроматографической колонке на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью простой эфир гексан (1:2 об/об) получается этил-6-гексил-2,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбокс- илат в виде масла (42 г, выход 70%).

Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 0,83 (3Н, т. J 7 Гц), 1,2-1,7 (3Н, м.), 1,30 (3Н, т. J 7 Гц), 2,64 (2Н, т. J 7 Гц), 3,27 (1Н, д.д. J 16 и 1 Гц), 4,24 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,27 (1Н, д.д. J 16 Гц и 1Гц), 4,41 (1Н, с.), 7,1-7,4 (2Н, м.), 7,94 (1Н, д. J 2 Гц).

В метаноле (150 мл) суспензируют этил-6-гексил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиолиран--4-он-1-карбоксилат (41 г) с последующим вводом 2-нормального КОН (150 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 6-гексил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоновая кислота (27,5 г, выход 74%). После перекристаллизации из простого эфира гексана получаются бесцветные пластинчатые кристаллы. Температура плавления 66-67^оС.

Данные элементного анализа: C₁₆H₂₀O₃S
Рассчитано, С 65,72; Н 6,89.

Найдено, С 65,73; Н 6,90.

П р и м е р 3. Осуществляя процесс как в примере 2, получают этил-6-циклогексил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1- карбоксилат. Выход 69% После перекристаллизации из гексана получаются бесцветные призматические кристаллы.

Температура плавления 51-52^оС.

Данные элементного анализа: C₁₈H₂₂O₃S
Рассчитано, С 67,89; Н 6,96.

Найдено, С 68,08; Н 7,01.

В метаноле (200 мл) суспендируют этил-6-циклогексил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотио- пиран-4-он-1-карбоксилат (52 г), после чего добавляют 2-нормальный КОН (100 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч, вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 6-циклогексил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоновая кислота (33 г, выход 73%). После перекристаллизации из этилацетата гексана получаются бесцветные пластинчатые кристаллы. Температура плавления 171-172^оС.

Данные элементного анализа: C₁₆H₁₈O₃S
Рассчитано, С 66,18; Н 6,25.

Найдено, С 66,16; Н 6,28.

П р и м е р 4. Осуществляя процесс как в примере 2, получают этил-3,4,6,7,8,9-гексагидро-1Н-нафто[2,3-ц] тиопиран-4-он-1- карбоксилат в виде масла.

Выход 81%
Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,27 (3Н, т. J 7 Гц), 1,75 (4Н, м.), 2,75 (4Н, м. ), 3,19 (1Н, д. J 16 Гц), 4,18 (1Н. д. J 16 Гц), 4,19 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,31 (1Н, с.), 6,87 (1Н, с.), 7,81 (1Н, с.).

В метаноле (20 мл) суспензируют этил-3,4,6,7,8,9-гексагидро-1Н-нафто[2,3-ц] тио-пиран-4-он-1-карбоксилат (2,9 г) с последующим вводом 2-нормального КОН (10 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч, вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 3,4,6,7,8,9-гексагидро-1Н-нафто[2,3-ц] тиопиран-4-он-1-карбоновая кислота (2,3 г), выход 89% После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные призматические кристаллы, температура плавления 204-205^оС.

Данные элементного анализа: C₁₄H₁₄O₃S
Рассчитано, С 64,10; Н 5,38
Найдено, С 64,38; Н 5,40.

П р и м е р 5. Осуществляя процесс как в примере 2, получают этил-6,7-этилендиокси-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоксилат в виде масла.

Выход 73%
Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 1,31 (3Н, т. J 7 Гц), 3,21 (1Н, д.д. J 16 Гц и 1 Гц), 4,15-4,35 (6Н, м.), 6,72 (1Н, с.), 7,66 (1Н, с.).

В этаноле (200 мл) суспензируют этил-6,7-этилендиокси-3,4-дигидро-1Н-2-бензо-тиопиран-4-он-1-карбоксилат (55 г) с последующим вводом 2-нормального NaOH (200 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом.

Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 6,7-этилендиокси-3,4-дигидро-1Н-2-бензо-тиопиран-4-он-1-карбоновая кислота (32,5 г, выход 65%). После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные призматические кристаллы.

Температура плавления 207-208^оС.

Данные элементного анализа: C₁₂H₁₀O₅S
Рассчитано, С 54,13; Н 3,79.

Найдено, С 54,37; Н 3,82.

П р и м е р 6. Осуществляя процесс как в примере 2, получают метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоксилат в виде масла. Выход 73%
Спектр ЯМР (δ ч./млн. CDCl₃): 3,25 (1Н, д. J 24 Гц), 3,77 (3Н, с.), 4,26 (1Н, д. J 24 Гц), 4,47 (1Н, с.), 7,0-7,5 (5Н, м.), 7,9-8,1 (1Н, м.).

В метаноле (150 мл) суспензируют метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он--1-карбоксилат (32 г) с последующим вводом 2-нормального КОН (150 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч, вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получают 3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоновая кислота (22 г, выход 73%). После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получаются бесцветные призматические кристаллы.

Температура плавления 124-125^оС.

Данные элементного анализа: C₁₀H₆O₃S
Рассчитано, С 57,68; С 3,87.

Найдено, С 57,88; Н 3,90.

П р и м е р 7. Осуществляя процесс как в примере 2, получают этил-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1- карбоксилат. Выход 69% После перекристаллизации из метанола получаются бесцветные стержневидные кристаллы.

Температура плавления 82-83^оС.

Данные элементного анализа: С₁₄Н₁₆О₅S
Рассчитано, С 56,74; Н 5,44.

Найдено, С 56,95; Н 5,44.

В метаноле (20 мл) суспендируют этил-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-2-бензотио- пиран-4-он-1-карбоксилат (6 г) с последующим вводом 2-нормального КОН (15 мл), смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционная смесь вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбо- новая кислота (4,4 г, выход 82%). После перекристаллизации из метанола получаются бесцветные призматические кристаллы. Точка плавления 212-213^оС.

Данные элементного анализа: C₁₂H₁₂O₅S
Рассчитано, С 53,72; Н 4,51.

Найдено, С 53,76; Н 4,61.

П р и м е р 8. Осуществляя процесс как в примере 2, получают метил-7-циклогексил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензотиепин-5-он-2-карбоксилат. Выход 76%
Спектр ЯМР (δ ч. /млн. CDCl₃): 1,2-2,0 (10Н, м.), 2,55 (1Н, м.), 3,21 (1Н, д.д. J 14 и 5 Гц), 3,4 (1Н, м.), 3,41 (1Н, д. J 18 Гц), 3,63 (1Н, д.д. J 14 и 5 Гц), 3,81 (3Н, с.), 4,00 (1Н, д. J 18 Гц), 7,15 (1Н, д. J 8 Гц), 7,36 (1Н, д.д. J 8 Гц и 2 Гц), 7,77 (1Н, д. J 2 Гц).

В метаноле (150 мл) суспензируют метил-7-циклогексил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бе- нзотиепин-5-он-2-карбоксилат (40 г) с последующим вводом 2-нормального КОН (100 мл), смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционная смесь вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 7-циклогексил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензотиепин-5-он-2- карбоновая кислота (27,5 г, выход 72%).

После перекристаллизации из этилацетата получаются прозрачные пластинчатые кристаллы. Температура плавления 210-211^оС.

Данные элементного анализа, C₁₇H₂₀O₃S
Рассчитано, С 67,08; Н 6,62.

Найдено, С 67,25; Н 6,63.

П р и м е р 9. Осуществляя процесс как в примере 2, получают этил-6-циклогексил-Т-3-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоксил ат. Выход 80%
Спектр ЯМР (δ ч. /млн. CDCl₃): 1,32 (3Н, т. J 7 Гц), 1,45 (3Н, д. J 7 Гц), 1,2-1,9 (10Н, м.), 2,55 (1Н, м.), 4,26 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,43 (1Н, кв. J 7 Гц), 4,43 (1Н, с.), 7,12 (1Н, д. J 8 Гц), 7,36 (1Н, д.д. J 8 и 2 Гц), 7,91 (1Н, д. J 2 Гц).

В метаноле (50 мл) суспензируется этил-6-циклогексил-3-метил-3,4-дигидро-1Н-2- бензотиопиран-4-он-1-карбоксилат (11,5 г) с последующим вводом 2-нормального КОН (40 мл), и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционная смесь вливается в воду, подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 6-циклогексил-м-3-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бенз- отиопиран-4-он-рац-1-карбоновая кислота (7,4 г, выход 70%). После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные пластинчатые кристаллы.

Температура плавления 185-186^оС.

Данные элементного анализа: C₁₇H₂₀O₃S
Рассчитано, С 67,08; Н 6,62.

Найдено, С 67,33; Н 6,68.

П р и м е р 10. В диметилформамиде (10 мл) растворяют 6-циклогексил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоновую кислоту (500 мг) с последующим вводом диэтилфосфороцианидата (85% 365 мг). Смесь перемешивается в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем в нее вводятся 3-аминопиридин (160 мг) и триэтиламин (202 мг). Затем эта реакционная смесь перемешивается еще в течение 1 ч при охлаждении льдом, вливается в воду и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 6-циклогексил-N-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоксами д (490 мг, выход 79%). После перекристаллизации из этилацетата гексана получаются бесцветные пластинчатые кристаллы.

Температура плавления 194-195^оС.

Данные элементного анализа: C₂₁H₂₂N₂O₂S
Рассчитано, С 68,82; Н 6,05; N 7,64.

Найдено, С 68,59; Н 5,90; N 7,63.

П р и м е р ы 11-55. Осуществляя процессы как в примере 10, получают соединения, представленные в табл. 10.

П р и м е р 56. Смесь 7-циклогексил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензотиенил-5-он-2- карбоновой кислоты (1,0 г) и хлористого тионила (2 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 30 мин и затем концентрируется. Остаточное масло растворяется в дихлорметане (5 мл). Этот раствор вводится по каплям в раствор 4-диэтоксифосфориланилина (757 мг) в пиридине (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционная смесь концентрируется. Остаточный продукт концентрирования разбавляется 1-нормальной HCl (50 мл) и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 7-циклогексил-N-(4-диэтоксифосфорилфенил)1,2, 4,5-тетрагидро-3-бензотиепин-5-он-2-карб- оксамид (760 мг, выход 45% ). После перекристаллизации из этанола получаются бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 222-223^оС.

Данные элементного анализа: C₂₇H₃₄NO₅PS
Рассчитано, С 62,90; Н 6,65; N 2,72.

Найдено, С 62,79; Н 6,55; N 2,71.

П р и м е р ы 57 и 58. Осуществляя процессы как в примере 56, получают соединения, представленные в табл. 11.

П р и м е р 59. Боргидрид натрия (102 мг) вводят в раствор 7-циклогексил-N-(3,4-метилендиоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-2- бензотиопиран-4-он-1-карбоксамида (1,1 г) в этаноле (20 мл), смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления уксусной кислоты (1 мл) реакционная смесь вливается в воду и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывается водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и снова водой, высушивается (над MgSO₄), растворитель отгоняется и в результате получается 7-циклогексил-N-(3,4-метилендиоксифенил)-ц-4-окси-3,4-дигидро-1Н-2-бензо- тиопиран-рац-1-карбоксамид (0,97 г, выход 88%). После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные призматические кристаллы.

Температура плавления 208-209^оС.

Данные элементного анализа: C₂₃H₂₅NO₄S
Рассчитано, С 67,13; Н 6,12; N 3,40.

Найдено, С 66,91; Н 6,19; N 3,15.

П р и м е р ы 60-62. Осуществляя процессы как в примере 59, получают соединения, представленные в табл. 12.

П р и м е р 63. Раствор мета-хлорбензойной кислоты (70% 662 мг) в хлороформе (5 мл) вводят в раствор 7-циклогексил-N-(3,4-метилендиоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-2- бензотиопиран-4-он-1-карбоксамида (1,1 г) в хлороформе (15 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивается в течение 1 ч при той же температуре. Эта реакционная смесь последовательно промывается водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и снова водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется. Остаточный продукт отгонки подвергается разделению в хроматографической колонке на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан (2:3 об/об). После удаления растворителя из первого элюата получается 7-циклогексил-N-(3,4-метилендиоксифенил)-3,4-дигидро- 1Н-2- бензотиопиран-4-он-1-карбоксамид-2,2-диоксид (0,28 г, выход 23%).

После перекристаллизации из этилацетата гексана получаются бесцветные игольчатые кристаллы.

Температура плавления 224-225^оС.

Данные элементного анализа: С₂₃H₂₃NO₆S
Рассчитано, С 62,57; Н 5,25; N 3,17.

Найдено, С 62,41; Н 5,23; N 3,21.

После удаления растворителя из элюата получается 7-циклогексил-N-(3,4-метилендиоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-2- бензотиопиран-4-он-1-карбоксамид-2-оксид (0,53 г, выход 53%) (смесь 1,2-цис и транс в отношении 6:4). После перекристаллизации из этанола получаются бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 208-209^оС.

Данные элементного анализа: C₂₃H₂₃NO₅S
Рассчитано, С 64,92; Н 5,45; N 3,29.

Найдено, С 64,57; Н 5,28; N 3,45.

П р и м е р ы 64-67. Осуществляя процессы как в примере 63, получают соединения, приведенные в табл. 13.

П р и м е р 68. В раствор 7-циклогексил-N-(4-диэтоксифосфорилметилфенил)-1,2,3,4,5- тетрагидробензотиепин-5-он-2-карбоксамида (0,53 г) в хлороформе (10 мл) вводят по каплям раствор мета-хлорнадбензойной кислоты (80% 0,6478) в хлороформе (10 мл), и смесь выдерживается при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь затем последовательно промывается водным раствором карбоната калия и водой, высушивается (над MgSO₄), затем растворитель отгоняется, в результате получается 7-циклогексил-N-(4-диэтоксифосфорилметил- фенил)-1,2,4,5-тетрагидро-3- бензотиепин-5-он-2-карбоксамид-3,3-диоксид (0,49 г, 87% ). После перекристаллизации из смеси хлороформ-этанол получаются бесцветные пластинчатые кристаллы с температурой плавления 237-238^оС.

Данные элементного анализа: C₂₈H₃₈NO₇PS
Рассчитано, C 59,88; Н 6,46; N 2,49.

Найдено, С 59,77; Н 6,53; N 2,66.

П р и м е р ы 69 и 70. Осуществляя процессы как в примере 68, получают соединения, представленные в табл. 14.

П р и м е р 71. Смесь этил-6-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карб-оксилат-2,2-диоксида (0,565 г), 2-нормального КОН (10 мл) и метанола (10 мл) перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего она подкисляется 2-нормальной HCl и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄), растворитель отгоняется. К остаточному продукту отгонки добавляется хлористый тионил (2 мл), смесь нагревается с обратным холодильником в течение 30 мин, и затем концентрируется при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт растворяется в дихлорметане (5 мл) и раствор вводится по каплям в раствор диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,487 мг) в пиридине (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего она вливается в воду и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывается 2-нормальной HCl и водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается N-(4-диэтоксифосфорилметилфенил)-6-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4- он-1-карбоксамид-2,2-диоксид (0,32 г, 33%). После перекристаллизации из этанола получаются прозрачные иглообразные кристаллы, т. пл. 212-213^оС.

Данные элементного анализа: C₂₂H₂₆NO₇PS
Рассчитано, С 55,11; Н 5,47; N 2,92.

Найдено, С 55,37; Н 5,62; N 2,89.

П р и м е р 72. Осуществляя процесс как в примере 71, получают N-(диэтоксифосфорилфенил)-6-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензо- тиопиран-4- он-1-карбоксамид-2,2-диоксид. Выход 55% После перекристаллизации из этилацетата гексана получаются бесцветные призматические кристаллы, имеющие температуру плавления 129-130^оС.

Данные элементного анализа: C₂₁H₂₄NO₇PS
Рассчитано, С 54,19; Н 5,20; N 3,01.

Найдено, С 54,14; Н 5,39; N 2,92.

П р и м е р 73. В простом эфире (300 мл) растворяют этоксикарбонил (3,4-диметилфенил)метилтиоуксусную кислоту (66 г) с последующим вводом хлористого тионила (41,7 г) и затем пиридина (0,1 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревается с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего она концентрируется при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяется в дихлорметане (100 мл), раствор вводится по каплям в охлажденную льдом суспензию хлористого алюминия (62,4 г) в дихлорметане (300 мл) в течение 1 ч. Затем реакционная смесь дополнительно перемешивается в течение 1 ч, после чего она вливается в смесь лед-вода (1 л) и органический слой отделяется. Этот органический слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается этил-6,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоксилат (49,5 г, 80% ). После перекристаллизации из гексана получаются бесцветные пластинчатые кристаллы, температура плавления 68-69^оС.

Данные элементного анализа: C₁₄H₁₆O₃S
Рассчитано, С 63,61; Н 6,10.

Найдено, С 63,68; Н 6,15.

П р и м е р ы 74-88. Осуществляя процесс как в примере 73, получают соединения, представленные в табл. 15.

П р и м е р 89. В простом эфире (300 мл) растворяют 2-[этоксикарбонил(3,4-диметилфенил)метилтио] пропионовую кислоту (40,5 г) с последующим вводом хлористого тионила (24,4 г) и затем пиридина (0,1 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревается с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель отгоняется при пониженном давлении и маслянистый остаток растворяется в дихлорметане (80 мл). Этот раствор вводится по каплям в охлажденную льдом суспензию хлорида алюминия (38,4 г) в дихлорметане (300 мл) в течение 1 ч. Реакционная смесь дополнительно перемешивается в течение полутора часов с охлаждением льдом, затем вливается в смесь лед-вода (1 л). Органический слой отделяется, промывается водой, высушивается (MgSO₄) и растворитель отгоняется. Маслянистый остаток растворяется в этанольном растворе этилата натрия (полученном из 0,315 г натрия и 200 мл этанола) и раствор нагревается с обратным холодильником в течение 15 мин. Затем реакционная смесь вливается в воду, подкисляется 1-нормальной HCl (100 мл) и экстрагируется простым эфиром. Эфирный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется. Остаток подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с использованием смеси простой эфир-гексан (1: 3), в результате получается этил-6,7-диметил-т-3-метил-3,4-дигидро-1Н-2- бензотиопиран-4-он- рац-1-карбоксилат (23,5 г, 62% ). После перекристаллизации из гексана получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 83-84^оС.

Данные элементного анализа: C₁₅H₁₈O₃S
Рассчитано, С 64,72; Н 6,52.

Найдено, С 64,90; Н 6,55.

П р и м е р ы 90-94. Осуществляя процессы указанным образом, получают соединения, представленные в табл. 16.

П р и м е р 95. Смесь этил-6,7-диметил-т-3-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4- он-рац-1-карбоксилата (21 г), 2-нормального КОН (100 мл) метанола (100 мл) перемешивается при 50^оС в течение 30 мин и по прошествии этого времени она подкисляется 1-нормальной HCl и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется при пониженном давлении. В результате данной процедуры получается 6,7-диметил-т-3-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-рац-1-кар- боновая кислота (16,6 г, 87%). После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 203-204^оС.

Данные элементного анализа: C₁₃H₁₄O₃S
Рассчитано, С 62,38; Н 5,64.

Найдено, С 62,67; Н 5,67.

П р и м е р ы 96-116. Осуществляя методику примера 95 получены, соединения, показанные в табл. 17.

П р и м е р ы 117-199. Осуществляя процессы так же, как в примере 10, получают соединения, приведенные в табл. 18.

П р и м е р 200. В раствор 6,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1- карбоновой кислоты (0,945 г) в тетрагидрофуране (10 мл) вводят хлористый оксалил (0,609 г) и диметилформамид (2 капли), смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. С другой стороны, смесь диэтоксифосфориламина (4,9 г), гидрида натрия в масле (60% 0,32 г) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивается с охлаждением льдом в течение 30 мин, затем в нее вводится указанный раствор. Смесь перемешивается с охлаждением льдом в течение 30 мин, вливается в воду и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается N-диэтоксифосфорил-6,7-диметил-3,4-дигид-ро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбок сам-(0,29 г, 19%). После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 192-193^оС.

Данные элементного анализа: C₁₆H₂₂NO₂PS
Рассчитано, С 51,74; Н 5,97; N 3,77.

Найдено, С 51,71; Н 5,86; N 3,74.

П р и м е р 201. Осуществляя процесс как в примере 200, получают 6-циклогексил-N-диэтоксифосфорил-3,4-дигидро-1Н-2- бензотиопиран-4-он-1-карбоксамид. Выход 36% После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные иглообразные кристаллы с температурой плавления 163-164^оС.

Данные элементного анализа: C₂₀H₂₈NO₅PS
Рассчитано, С 56,46; Н 6,63; N 3,29.

Найдено, C 56,37; Н 6,65; N 3,09.

П р и м е р 202. В тетрагидрофуране (10 мл) растворяют 6,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбоновую кислоту (0,473 г) с последующим вводом хлористого оксалила (0,305 г) и затем диметилформамида (1 капля). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч. Эта реакционная смесь вводится в водный раствор аммиака (20 мл) этилацетата (40 мл), вся эта смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин. Этилацетатный слой отделяется, промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется, в результате получается 6,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-1-карбокс- амид (0,38 г, 81%). После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные пластинчатые кристаллы, температура плавления 197-198^оС.

Данные элементного анализа: C₁₂H₁₃NO₂S
Рассчитано, С 61,25; Н 5,57; N 5,95.

Найдено, С 61,20; Н 5,53; N 6,00.

П р и м е р 203. Смесь 6,7-диметил-т-3-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-рац-1-карбоновой кислоты (0,5 г) и хлористого тионила (2 мл) нагревается с обратным холодильником с перемешиванием в течение 1 ч, концентрируется, остаточный продукт концентрирования растворяется в хлороформе (3 мл). Этот раствор вводится в водный раствор аммиака (20 мл)-этилацетата (30 мл), смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин. Этилацетатный слой отделяется, промывается водой и высушивается (MgSO₄). Затем растворитель отгоняется, в результате получается 6,7-диметил-т-3-метил-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопиран-4-он-рац-1-карбокса- мид (0,305 г, 61%). После перекристаллизации из этилацетата получаются бесцветные иглообразные кристаллы с температурой плавления 190-191^оС.

Данные элементного анализа: C₁₃H₁₅NO₂S
Рассчитано, С 62,62; Н 6,06; N 5,06.

Найдено, С 62,69; Н 6,12; N 5,63.

П р и м е р 204. В смесь N-(4-диэтоксифосфорилфенил)-6-циклогексил-3,4-дигид-ро-1Н-2- бензопиран-4-он-1-карбоксамида (1,8 г) и четыреххлористого углерода (30 мл) вводят иодотриметилсилан (1,6 г) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционная смесь концентрируется, вводятся метанол (30 мл) и 2-нормальная HCl (100 мл) в указанном порядке. Смесь экстрагируется этилацетатом, этилацетатный слой промывается водой и высушивается (MgSO₄). Затем растворитель отгоняется, в результате получения 6-циклогексил-N-(4-фосфонофенил)-3,4-дигидро-1Н-2- бензотиопиран-4-он-1-карбоксамид (0,92 г, 58%). После перекристаллизации из этилацетата-метанола получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 232-233^оС.

Данные элементного анализа: C₂₂H₂₄NO₅PS
Рассчитано, С 59,32; Н 5,43; N 3,14.

Найдено, C 58,90; Н 5,31; N 3,02.

П р и м е р 205. Осуществляя процесс как в примере 204, получают 6,7-диметил-N-(4-фосфонофенил)-3,4-дигидро-1Н-2-бензо- тиопиран-4-он-1-карбоксамид. Выход 70% После перекристаллизации из этилацетата метанола получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 262-264^оС.

Данные элементного анализа: C₁₈H₁₈NO₅PS
Рассчитано, С 55,25; Н 4,64; N 3,58.

Найдено, С 55,06; Н 4,72; N 3,35.

П р и м е р 206. В раствор 6-циклогексил-N-(4-диэтоксифосфорилметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-2-бензотиопира н-4-он-1-карб-оксамида (2,6 г) в ацетонитриле (50 мл) вводят бромтриметилсилан (3,1 г), смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционная смесь вливается в воду и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный слой промывается водой, высушивается (над MgSO₄) и растворитель отгоняется. В результате получается 6-циклогексил-N-(4-фосфонометилфенил)-3,4-дигидро-1Н-2- бензотиопиран-4-он-1-карбоксамид (0,91 г, 40%). После перекристаллизации из этилацетата-метанола получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 226-227^оС.

Данные элементного анализа: C₂₃H₂₆NO₅PS
Рассчитано, С 60,12; Н 5,70; N 3,05.

Найдено, С 59,71; Н 5,59; N 2,98.

П р и м е р 207. Осуществляя процесс как описано в примере 206, получают 6,7-диметил-N-(4-фосфонометилфенил)-3,4-дигид- ро-1Н-2-бензотиопиран-4- он-1-карбоксамид. После перекристаллизации из этилацетата-метанола получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 244-245^оС.

Данные элементного анализа: C₁₉H₂₀NO₅PS
Рассчитано, С 56,29; Н 4,97; N 3,45.

Найдено, C 55,97; Н 4,87; N 3,34.

П р и м е р 208. Осуществляя процесс как в примере 59, получают N-(4-хлорфенил)-6,7-диметил-ц-4-окси-3,4-гидро-1-Н-2-бензотиопиран-рац- 1-карбоксамид. Выход 78% После перекристаллизации из этанола хлороформа получают бесцветные призматические кристаллы с точкой плавления 244-245^оС.

Данные элементного анализа: C₁₈H₁₈NO₂SCl
Рассчитано, С 62,15; Н 5,22; N 4,03.

Найдено, С 62,02; Н 5,18; N 4,06.

П р и м е р 209. Осуществляя процесс как в примере 59, получают N-(4-диэтоксифосфорилфенил)-6,7-диметил-ц-4-окси-3,4- дигидро-1Н-2-бензотиопиран-рац-1-карбо- ксамид. После перекристаллизации из этилацетата гексана получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 162-163^оС.

Данные элементного анализа: C₂₃H₃₀NO₅PS
Рассчитано, С 59,60; Н 6,52; N 3,20.

Найдено, С 59,07; Н 6,55; N 2,99.

П р и м е р 210. 6-Циклогексил-3,4-дигидро-N-(3-пиридил)-4-оксо-1Н-2- бензотиопиран-1-карбоксамид обрабатывают в растворе хлористого водорода в этаноле для получения соответствующего гидрохлорида. Рекристаллизация из метанольного эфира дает чистый гидрохлорид. Точка плавления 203-204^оС.

Элементный анализ: C₂₁H₂₂N₂O₂S˙HCl
Вычислено, С 62,60; Н 5,75; N 6,95.

Найдено, C 62,40; Н 5,57; N 6,90.

П р и м е р 211. 6-Хлоро-3,4-дигидро-4-оксо-1Н-2-бензотиопиран-1-1-карбоксили-ческая кислота обрабатывается в растворе водного гидроксида натрия (1Н), чтобы получить соответствующую натриевую соль. Рекристаллизация из этанольного эфира дает бесцветные призмы. Точка плавления 173-174^оС.

Элементный анализ: C₁₀H₆O₃SCl˙Na x xH₂O
Вычислено, С 42,49; Н 2,85.

Найдено, С 42,28; Н 2,70.

Ниже приводится сравнительная таблица, показывающая преимущество предлагаемых соединений над известными.

Сравнительная таблица Соединение (Б) формулы
получено из соединения формулы

Ингибиторную активность ресорбции кости в известном соединении (Б) и соединении примера 22
определяют в соответствии с указанным методом.

Результаты представлены в табл. 19.

Таблица демонстрирует превосходство в ингибиторной активности ресорбции кости предлагаемого соединения, имеющего атом серы, над известным соединением.

П р и м е р 1 приготовления препарата. Таблетки.

Состав на таблетку, мг: (1) Соединение (соединение, синтезированное согласно примеру 22) 50 (2) Кукурузный крахмал 30 (3) Лактоза 113,4 (4) Оксипропилцеллюлоза 6 (5) Вода 0,03 (6) Стеарат магния 0,6
Указанные ингредиенты (1), (2), (3) и (4) перемешиваются и пластифицируются с ингредиентом (5), полученная масса высушивается в вакууме при температуре 40^оС в течение 16 ч. Эта масса распыляется и просеивается через сито размером отверстий 16 меш. (0,54 мм) с образованием гранул. Гранулы перемешиваются с ингредиентом (6) и данная композиция прессуется под давлением во вращающейся таблетирующей машине (изготавливаемой фирмой Kikusui Seisakusho Co. Ltd.) и в результате получаются таблетки массой по 200 мг.

П р и м е р 2 приготовления препарата. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, распадающиеся в кишечнике. (1) Соединение (соединение, синтезированное согласно примеру 146) 50 мг (2) Кукурузный крахмал 30 мг (3) Лактоза 113,4 мг (4) Оксицеллюлоза 6 мг (5) Вода 0,03 мл (6) Стеарат магния 0,6 мг (7) Ацетатфталат целлюлозы 10 мг (8) Ацетон 0,2 мл
Из указанных ингредиентов (1), (2), (3), (4), (5) и (6) получаются таблетки таким же образом, как в примере 1 приготовления препарата. Эти таблетки покрываются пленкой в ацетоновом растворе компонента (7) с использованием брусчатого покрывающего устройства (изготавливаемого фирмой Freund), в результате чего получаются таблетки с энтеросолюбильным покрытием, массой по 210 мг.

П р и м е р 3 приготовления препарата. Капсулы.

(1) Соединение (соединение,
синтезированное согласно примеру 163) 30 мг (2) Кукурузный крахмал 40 мг (3) Лактоза 74 мг (4) Оксипропилцеллюлоза 6 мг (5) Вода 0,02 мл
Указанные ингредиенты (1), (2), (3) и (4) перемешиваются и пластифицируются вместе с ингредиентом (5), полученная масса высушивается в вакууме при температуре 40^оС в течение 16 ч. Высушенная масса распыляется и просеивается через сито размером отверстий 16 меш. (0,54 мм), в результате получаются гранулы. С помощью капсулонаполняющей машины (Zanassi, Италия) гранулы набиваются в желатиновые капсулы N 3 и получаются капсульные препараты.

П р и м е р 4 приготовления препарата. Инжекционный раствор.

(1) Соединение (соединение,
синтезированное согласно примеру 23) 5 мг (2) Салицилат натрия 50 мг (3) Хлорид натрия 180 мг (4) Метабисульфит натрия 20 мг (5) Метилпарабен 36 мг (6) Пропилпарабен 4 мг (7) Дистиллированная вода для инъекции 2 мл
Указанные ингредиенты (1), (2), (3), (4), (5) и (6) растворяются в половине указанного объема дистиллированной воды для инъекции с одновременным перемешиванием при температуре 80^оС. После охлаждения полученного раствора до 40^оС, в нем растворяется ингредиент (1). К полученному таким путем раствору добавляется остальной объем дистиллированной воды для инъекции для получения указанного объема, и он асептически фильтруется через соответствующую фильтровальную бумагу, получается стерильный инъекционно-вводимый раствор.

Использование: в качестве ингибитора костной резорбции в составе, обладающем тем же действием. Сущность изобретения: продукт: серусодержащие гетероциклическое соединение формулы: где А бензольное кольцо, может быть замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы: галоген, алкил, алкоксил, циклоалкил, R водород, алкил или фенил, B карбоксил, алкоксикарбонил или незамещенная, или замещенная амидогруппа, X гидроксиалкил или карбонил, k=0-1, k'=0-2, или их соли. Получают циклизацией соответствующего производного бензола А с последующим в случае необходимости окислением и/или гидролизом с последующим амидированием, или гидролизом с последующим амидированием и окислением и далее в случае необходимости восстановлением. 2 с.п. ф-лы, 19 табл.

1. Серусодержащие гетероциклические соединения общей формулы I

в которых бензольное кольцо А может быть замещеным одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁ C₁₀-алкила и C₁ C₆-алкоксила или незамещенного или замещенного низшим алкилом C₃ - C₇-циклоалкила, или оба заместителя вместе образуют низшую алкилен- или алкилендигидроксигруппу;
R водород, C₁ C₁₀-алкил или фенил;
В карбоксильная группа, C₁ C₁₀-алкоксикарбонильная группа или группа формулы -CONR₁R₂, где R₁ и R₂ - каждый водород, низший алкил, который может быть замещен низшей алкоксифенилгруппой, или фенил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила или низшего алкоксила или оба заместителя вместе образуют низшую алкилендигидроксигруппу, или группа (CH₂)_nR(O)(OR′)₂, где n 1 3; R′ -C₁ C₆-алкил, или группа -C₆H₅(CH₂)_nR(O)(OR′)₂, где n 0 2 и R′-C₁-C₆ -алкил; или пиридил, тиазолил, который может быть замещен низшей алкоксифенилгруппой, или 1,3,4-тиадиазолил, замещенный низшим алкилом,
или R₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота образуют тиазолиновую группу, замещенную иминогруппой, или пиперазиногруппу, замещенную галоидфенилом или низшим алкоксифенилалкилом;
Х группа -CH(OH) или -CO;
К О или 1;
K′- 0,1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Состав, обладающий ингибирующим действием на костную резорбцию, включающий активный ингредиент и целевые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента содержит серусодержащие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли при следующем содержании ингредиентов, мас.

Активный ингредиент 1,5 25,0
Целевые добавки Остальное