ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1996 года по МПК C07D235/08 A61K31/415 

Предметом изобретения являются новые производные бензимидазола, обладающие великолепными фармацевтическими свойствами, и промежуточные соединения, служащие для их синтеза.

В частности предметом изобретения являются соединения формулы
(I) где R₁ представляет вариантно замещенную алкильную группу; каждый из элементов R₂ и R₃ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А представляет бензольное кольцо, которое кроме группы, обозначенной символом R₂, вариантно включает другие заместители, а Х обозначает прямую связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их соли, которые обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина II и гипотензивным действием и являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертонические болезни, сердечно-сосудистые заболевания, кровоизлияние в мозг и т.д.

В гомеостазе для регулирования кровяного давления, объема жидкости в организме и баланса между электролитами применяется ренинангиотензиновая система наряду с алдостероновой системой. Взаимосвязь между ренинангиотензиновой системой и гипертензией базируется на том факте, что был создан ингибитор фермента конверсия ангиотензина II (АП) ингибитор (АСЕ), образующего ангиотензин II, который обладает сильным сосудосуживающим действием. Так как ангиотензин II повышает кровяное давление через рецепторы ангиотензина II на клеточной мембране, то антагонисты ангиотензина II, подобные ингибиторам АСЕ, можно использовать для лечения гипертензии. Известно, что многие вещества, имеющие отношение к ангиотензину II, такие как саралазин и Сар¹, Ала⁸/АП, обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина II. Однако пептидные антагонисты характеризуются коротким периодом действия после парентерального введения и являются неэффективными при оральном применении (Ондетти М. А. и Кушман Д.В. Годовые отчеты по клинической биохимии, 13, 82-91 (1978)).

С другой стороны, для решения проблем, характерных для этих пептидных антагонистов, были исследованы непептидные антагонисты ангиотензина II. В качестве одного из ранних исследований в этой области отметить производные имидазола, обладающие антагонизмом в отношении ангиотензина II, которые описывались в нерассмотренной публикации патентов Японии NN 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982 и 157768/1983, в патенте США N 4355040 и в патенте США и 4340598. Далее улучшенные производные имидазола рассматриваются в Европейском патенте N 0253310, Европейском патенте N 0291969, Европейском патенте N 0324377, в нерассмотренной публикации патентов Японии NN 23863/1988 и 117876/1989. А в Европейском патенте N 0323841 и в нерассмотренной публикации патента Японии N 287071/1989 в качестве антагонистов ангиотензина II описываются производные пиррола, пиразола и триазола.

По мнению авторов, соединения, клинически полезные для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и кровоизлияние в мозг, должны проявлять антагонизм в отношении рецепторов ангиотензина II, обладать сильным антагонизмом в отношении ангиотензина II и гипотензивным действием при оральном применении, поэтому они всесторонне исследовали непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II с учетом этих соображений.

Кроме того, в патенте CША N 4880804 рассматриваются производные бензимидазола, обладающие антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина II и являющиеся эффективными при лечении крыс, страдающих почечной гипертензией, при внутривенном введении, например соединения А, имеющие гидроксиметильную, метоксильную, формильную, хлорную или карбоксильную группу в положениях 5 и/или 6. Однако большинство соединений А не обладает активностью при оральном введении, при этом только 6-гидроксиметильные соединения и 6-хлорсодержащие соединения являются эффективными при оральном введении (100 мг/кг или меньше). Однако, соединения, обладающие указанной выше активностью, являются неудовлетворительными для практического использования в качестве лекарственных средств.

(A)
В указанном патенте США специально отмеченные соединения, включающие соединения А, ограничены бензимидазолом, имеющим заместители в положениях 5 и/или 6 бензольного кольца, при этом в нем не рассматриваются производные бензимидазола, имеющие заместители в положении 4 или 7.

Обнаружено, что определенные соединения, т.е. 7-замещенные производные бензимидазола, которые не были конкретно указаны в патенте США N 4880804, обладают сильным антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина II, а также при оральном введении проявляют неожиданно сильный антагонизм в отношении ангиотензина II и гипертензивное действие, которые не наблюдались у производных, замещенных в положениях 5 и/или 6.

Предметом предлагаемого изобретения являются соединения формулы
в которой R₁ представляет вариантно замещенную алкильную группу; элементы R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют группу, способную образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А представляет бензольное кольцо, которое кроме группы, обозначенной символом R₂ вариантно включает другие заместители; а Х обозначает прямую связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их соли.

Из общей формулы 1 видно, что алкильная группа, обозначенная символом R₁, включает низшие алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил и т.д. Aалкильные группы могут замещаться гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_1-4)-алкилтиогруппой или низшей (С_1-4)-алкоксильной группой. Предпочтительными группами, обозначенными символом R'₁, являются низшие (С_2-5)-алкильные группы, вариантно замещенные гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном иои низшей (С_1-4)-алкоксильной группой.

Примеры группы, способной образовывать анион, или группы, которая может быть превращена в такую группу, обозначенную символом R₂, включают группу, представленную формулой
(CH₂)_nCO-D в которой D представляет водород, гидроксильную группу, вариантно замещенную аминогруппу, галоген или вариантно замещенную алкоксильную группу (например, низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, группой формулы
-OCOR″″ в которой R''' представляет водород, низшую (С_1-4)-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), или (С_5-7)-циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), а R"" представляет низшую (С_1-6)-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), (С_5-7)-циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), низшую (С_1-3) -алкильную (например, метил, этил, н-пропил, изопропил и т. д. ) или низшую (С_2-3)-алкенильную группу (например, винил, пропенил, аллил, изопропенил и т.д.),замещенную (С_5-7)-циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.) или фенильной группой, вариантно замещенную фенильную группу (например, фенил и т.д.), низшую (С_1-6)- алкоксильную группу с прямой или разветвленной цепью (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.), (С_5-7)-циклоалкилоксигруппу (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.), низшую (С_1-3)-алкоксильную группу (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т. д. ), замещенную (С_5-7)-циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.), или фенильной группой, вариантно замещенную феноксильную группу (например, фенокси и т.д.) или вариантно замещенную бензилоксигруппу (например, бензилокси и т.д.) низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, низшую (С_1-6)-алкилтиогруппу или вариантно замещенный диоксоленил (например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил и т.д.), предпочтительно низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6)-алканоилоксигруппой, 1-низшей (С_1-6)-алкоксильной группой, низшей (С_1-6)-алкилтиогруппой или низшей (С_1-6)-алкоксикарбонилоксигруппой) и n означает 0 или 1] цианогруппу, вариантно защищенный (например, алкильной или ацильной группой) тетразолил, фосфорную кислоту, сульфокислоту, фенильную гидроксильную группу, вариантно замещенную алкоксильную группу, амид трифторметансульфокислоты и низшую (С_1-3)-алкильную группу, вариантно замещенную гидроксильной группой или вариантно замещенной аминогруппой. Группы, способные образовывать анион, или группы, которые можно превратить в такие группы биологическим путем, т.е. в результате физиологического или химического метаболизма (например, посредством окисления, восстановления или гидролиза), также входят в объем значений R₂ и соединение 1, в котором R₂ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, которую можно превратить в такую группу химическим путем, также является полезным в качестве промежуточного соединения, предназначенного для синтеза этого соединения.

Предпочтительные группы, обозначенные символом R₂, включают группы, представленные формулой (СН₂)_nCO-D, [в которой D представляет водород, гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую С_1-4)-алкиламиногруппу, N,N-низшую (С_1-4)-диалкиламиногруппу или низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6)-алканоилокси, 1-низшей (С_1-6)-алкоксильной группой, низшей (С_1-6)-алкилтио или низшей (С_1-6)-алкоксикарбонилоксигруппой, и n означает 0 или 1] или тетразолил, вариантно защищенный алкилом (например, низшим (С_1-4)-алкилом и т. д.) или ацилом (например, низшим (С_2-5)-алканоилом или бензоилом). Кроме того предпочтительными группами являются группы, представленные формулой
-СО-D' в которой D' представляет гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую (С_1-4)-алкиламиногруппу, низшую (С_1-4)-диалкиламиногруппу или низшую (С_1-6)-алкоксильную группу, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6)-алканоилоксигруппой, 1-низшей (С_1-6)-алкоксильной группой, низшей (С_1-6)-алкилтио или низшей (С_1-6)-алкоксикарбонилоксигруппой] или тетразолил, вариантно защищенный алкильной или ацильной группой.

Примеры групп, способных образовывать анион, или групп, которые могут быть превращены в такие группы, выраженные элементом R₃, включают карбоксид, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты (-NHSO₂CF₃), фосфорную кислоту, сульфо- кислоту, цианогруппу или низшую (С_1-4)-алкоксикарбонильную группу, причем эти группы вариантно защищены вариантно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой до тех пор, пока они способны образовывать анион, или группы, которые могут быть превращены в такие группы биологическим путем, т.е. в физиологических условиях или химическим способом.

Соединения I, в которых R₃ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в такую группу (например, цианогруппа) химическим путем (например, посредством окисления, восстановления или гидролиза), являются полезными в качестве промежуточных соединений, предназначенных для синтеза этих соединений.

Предпочтительные группы, обозначенные символом R₃, представляют карбоксил или тетразолил.

Примеры заместителей в бензольном кольце А кроме групп, обозначенных символом R₂, включают галоген (например, F, Cl, Вr и т.д.), нитрогруппу, цианогруппу, вариантно замещенные аминогруппы [например, амино, N-низшую (С_1-4)-алкиламино (например, метиламино и т.д.), N,N-низшую (С_1-4)-диалкиламино (например, диметиламино и т.д.), N-ариламино (например, фениламино и т.д.), алициклическую аминогруппу (например, морфолино, пиперидино, пиперазино, N-фенилпиперазино и т.д.)] группы, представленный формулой -Y-R, [где Y означает связывающую группу атомов -0-, -S- или - и R представляет водород, вариантно замещенную низшую алкильную группу (например, низшую (С_1-4)-алкильную группу, вариантно замещенную гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_1-4)-алкоксильной группой и т.д.) или группы, представленные формулой -CO-D, [в которой D представляет водород, вариантно замещенную алкоксильную группу [например, низшую (С_1-4)-алкоксильную группу, вариантно замещенную вариантно замещенной аминогруппой, гидроксильной группой, галогеном, низшей (С_1-4)-алкоксильной группой и т.д. вариантно замещенную аминогруппу [например, амино, N-низшую (С_1-4)- алкиламиногруппу (например, метиламино), N,N-низшую (С_1-4)-диалкиламиногруппу (например, диметиламино), N-ариламиногруппу (например, фениламино), алициклическую аминогруппу (например, морфолино, пиперидино, пиперазино или N-фенилпиперазино) и т.д. галоген (например, хлор и т.д.) или гидроксильную группу Из этих групп предпочтение отдается галогену, низшей (С_1-4)-алкильной группе, низшей (С_1-4)-алкоксильной группе, нитрогруппе или группам, представленным формулой -СО-D", [в которой D" представляет гидроксильную группу или низшую (С_1-2)-алкоксильную группу] или аминогруппе, вариантно замещенной низшим (С_1-4)-алкилом, причем наиболее предпочтительными являются галоген и низший (С_1-4)-алкил.

Х показывает, что смежная фениленовая группа имеет прямую связь с фенильной группой или связана с ней через пространственную группу, цепь атомов которой равняется 2 или меньшему числу. В качестве пространственной группы можно указать любую группу, имеющую двухатомную цепь, в которой число атомов, образующих прямую цепь, равняется 1 или 2, причем эта группа может иметь боковую цепь. В частности примером такой группы может служить низший (С_1-4)-алкилен,
-- -O- -S- -- ---
-O-- -S- и -=-
Среди соединений вышеуказанной формулы I предпочтение отдается соединениям формулы I'
(I') [в которой R₁ представляет низший (С_2-5)-алкил, вариантно замещенный гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4)-алкоксильной группой, R₂ представляет группу, выраженную формулой -СО-D', [в которой D' обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую (С_1-4)-алкиламиногруппу, N,N-низшую (С_1-4)-диалкиламиногруппу или низшую (С_1-4)-алкоксильную группу, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4)-алкоксильной группой] или тетразолильную группу, вариантно защищенную алкильной или ацильной группой; R₃ обозначает карбоксильную или тетразолильную группу, вариантно защищенную алкильной или ацильной группой; и R₁ обозначает водород, галоген, низшую (С_1-4)-алкильную группу, низшую (С_1-4)-алкоксильную группу, нитрогруппу, группу, представленную формулой: -СО-D"' [в которой D"' обозначает гидроксильную группу или низшую (С_1-2)-алкоксильную группу] или аминогруппу, вариантно замещенную низшим (С_1-4)-алкилом, предпочтительно водородом, низшим (С_1-4)-алкилом, галогеном и предпочтительнее водородом)]
Способ получения
Соединения, имеющие общую формулу I, можно получить в соответствии с рассматриваемыми ниже способами.

Реакция а
R в которой R₁, R₂, R₃, А и Х имеют указанные выше значения, а W обозначает атом галогена.

Реакция b
в которой каждый символ имеет указанное выше значение.

Реакция с
в которой R₁, R₂, R₃, А и Х имеют указанные выше значения, а R₅ обозначает вариантно замещенный низший (С_1-4)-алкил.

Реакция d
в которой каждый символ имеет указанное выше значение.

Реакция е
в которой R₁, R₂, R₃, A и Х имеют указанные выше значения, а Y представляет иминоэфир, иминотиэфир, карбоксил, амидин, цианогруппу и т.д.

Реакция f
в которой R₁, R₃, R₅, A и Х имеют указанные выше значения, а n означает 0 или 1.

Реакция g
в которой каждый символ имеет указанное выше значение.

Реакция h
в которой R₁, R₃, А и Х имеют указанные выше значения, а W представляет атом галогена.

Реакция i
в которой R₁, R₃, A, X и W имеют указанные выше значения.

Реакция j
в которой R₁, R₃, A, X и W имеют указанные выше значения, а R₆ представляет низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, вариантно замещенную аминогруппу или цианогруппу.

Реакция k
в которой R₁, R₃, A и Х имеют указанные выше значения, а R₇представляет низшую алкильную группу.

Реакция l
в которой R₁, R₃, R₇, A и Х имеют указанные выше значения, а n означает 0 или 1.

Вышеуказанная реакция а представляет алкилирование с использованием алкилирующего агента III в органическом растворителе и в присутствии основания.

Эта реакция обычно выполняется в таком растворителе, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон или этилметилкетон, с использованием от 1 до 3 моль основания и от 1 до 3 моль алкилирующего агента III в пересчете на 1 моль соединения II.

В качестве основания используется, например, гидрид натрия, трет-бутоксикалий, карбонат калия или карбонат натрия.

Алкилирующий агент III используется в форме замещенного галогенида (например, хлорида, бромида и йодида), но он может использоваться в форме сложного эфира замещенной сульфокислоты (например, метиловый эфир пара-толуолсульфокислоты).

Хотя условия реакции изменяются в зависимости от сочетания основания и алкилирующего агента III, обычно эту реакцию выполняют при температурах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 1-10 ч.

Реакция b представляет взаимодействие цианогруппы, введенной в бензольное кольцо соединения Ia, с различными азидами, в результате чего образуется соединение тетразола Ib.

Эта реакция обычно выполняется в растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде, толуоле или бензоле, с использованием от 1 до 3 моль соединения азида в пересчете на 1 моль соединения Ia.

Примеры этих азидов включают азид триалкилолова, азид трифенилолова или азотистоводородную кислоту.

При использовании азида оловоорганического соединения эта реакция выполняется в толуоле или бензоле с обратным холодильником в течение 10-30 ч. При использования азотистоводородной кислоты азид натрия и хлорид аммония применяются в двукратном количестве молей в пересчете на соединение Ia. Эта реакция выполняется в диметилформамиде при температуре от 10 до 30^оС в течение 1-3 дней. В эту реакционную систему предпочтительно добавляется соответствующее количество азида натрия и хлорида аммония с целью ускорения этой реакции.

Реакция с служит для получения карбоновой кислоты Id путем гидролиза сложного эфира Ic в присутствии щелочи. Эта реакция выполняется в водном спирте (например, метаноле, этаноле или метилцеллозольве) при использовании от 1 до 3 моль щелочи в пересчете на 1 моль соединения Ic. В качестве щелочи наряду с прочими веществами можно использовать гидроокись натрия и гидроокись калия. Эта реакция предпочтительно выполняется при температурах от комнатной до 100^оС.

Реакция d служит для получения производного бензимидазола I путем восстановления нитрогруппы с последующей внутримолекулярной циклодегидратацией.

Эта реакция выполняется с использованием от 2 до 10 моль восстановителя в пересчете на 1 моль соединения IV. В качестве восстановителя можно указать такой металл, как железо, цинк или олово. Эта реакция обычно осуществляется в кислотных или щелочных условиях. В качестве растворителя используются спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диоксан и тетрагидрофуран) и уксусная кислота или хлористоводородная кислота по отдельности или в смешанном растворе.

Условия реакции изменяются в зависимости от сочетания восстановителя, растворителя и кислоты (или щелочи). Эта реакция обычно протекает при температурах от комнатной до 100^оС в течение 1-5 ч.

После завершения циклодегидратации вслед за реакцией восстановления предпочтительно произвести нагрев в течение 2-3 ч при 50 до 100^оС в кислотных условиях.

Реакция е представляет циклизацию диаминосоединения V с различными соединениями в органическом растворителе с образованием соединения бензимидазола I.

Вышеуказанные различные соединения включают карбоновую кислоту, альдегид, ортоэфир, иминоэфир и иминотиоэфир.

Эти реагенты обычно используются в количестве 1-10 моль в пересчете на 1 моль соединения V. Эта реакция обычно протекает в органическом растворителе, но реагент может использоваться в двойном количестве по сравнению с растворителем.

Органические растворители, изменяющиеся в зависимости от используемого реагента, включают спирты (метанол, этанол и т.д.), целлозольвы (метилцеллозольв, этилцеллозольв и т. д. ), галогенированные углеводороды (хлороформ, метиленхлорид и т.д.), простые эфиры (диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), ароматические углеводороды (бензол, толуол), ацетонитрил и диметилформамид наряду с другими веществами.

Для ускорения реакции в реакционную систему можно добавлять кислоту (хлористоводородная кислота, серная кислота, паратолуолсульфокислота и т.д.) или основание (триэтиламин, пиридин, метилат натрия, этилат натрия, карбонат калия и т.д.).

Хотя условия реакции изменяются в зависимости от используемых реагентов, эта реакция предпочтительно осуществляется при температурах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя в течение 1-10 ч.

Реакция f служит для получения карбоновой кислоты If путем гидролиза сложного эфира Ie в присутствии щелочи.

Эта реакция обычно осуществляется в водном спирте (например, метаноле, этаноле, метилцеллозольве и т.д.) при использовании от 1 до 3 моль щелочи в пересчете на 1 моль соединения Ie. В качестве щелочи используется гидроокись натрия и гидроокись калия.

Эта реакция предпочтительно выполняется при температурах от комнатной до 100^оС в течение 1-10 ч.

Реакция g служит для получения гидроксиметильного соединения Ig путем восстановления сложного эфира карбоновой кислоты Ie.

Эта реакция осуществляется с использованием от 1 до 5 моль восстановителя в пересчете на 1 моль соединения Ie. В качестве восстановителя можно указать, например, алюмогидрид лития или борогидрид натрия. В случае использования первого вещества в качестве растворителя обычно применяется простой эфир (тетрагидрофуран, диоксан, простой этиловый эфир и т.д.). Эта реакция протекает в течение 1-20 ч при температуре от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя. В случае использования последнего соединения в качестве растворителя применяется простой эфир (тетрагидрофуран и диоксан) или спирт (этанол, бутанол и т.д.), причем для ускорения реакции в реакционную систему предпочтительно добавляется соответствующее количество метанола. Эта реакция протекает в течение 1-20 ч при температурах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя, предпочтительно от 50^оС до температуры кипения растворителя.

Реакция h служит для получения соединения Ih путем галогенирования соединения Ig галогенирующим реагентом в органическом растворителе.

Примеры органических растворителей включают наряду с прочими веществами галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, и простые эфиры, такие как простой этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. В качестве галогенирующего реагента наряду с прочими веществами используется тионилхлорид и хлорокись фосфора. Предпочтение отдается тионилхлориду с точки зрения последующего проведения реакции. Эта реакция предпочтительно осуществляется в течение 1-10 ч при температурах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя.

Реакция I служит для получения метильного соединения II путем восстановления галогенированного соединения Ih. В качестве восстановителя используются гидриды металлов (например, гидрид оловоорганического соединения), комплексные соединения гидридов металлов (например, алюмогидрид натрия или борогидрид натрия), металлы и их соли (например, цинк, медь, натрий или литий). В случае применения гидрида металла (например, Ph₃SnH или Bu₃SnH) эта реакция предпочтительно осуществляется в ароматическом углеводородном растворителе (например, бензол или толуол) при использовании 1-3-кратного количества молей соединений гидрида олова в течение 3-10 ч при температуре кипения применяемого растворителя. Хотя эта реакция протекает быстро при использовании йодида или бромида, в эту реакционную систему предпочтительно добавлять перекись (например, надбензойная кислота) или азобисизобутиронитрил (AIBN) с целью ускорения этой реакции в случае применения соединения хлора.

Реакция j служит для получения замещенного соединения Ik в результате выполнения реакции замещения галогенсодержащего соединения Ih при использовании нуклеофильного реагента в органическом растворителе. Примеры органического растворителя включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол и бутанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран и диоксан), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан), ацетонитрил и диметилформамид. Применяемый растворитель предпочтительно выбирают в зависимости от используемого нуклеофильного реагента. Примеры нуклеофильного реагента включают спирты, такие как метанол, этанол и т.д. тиолы, такие как метилмеркаптан и т.д. амины, такие как алкиламин, аралкиламин и т.д. и цианиды, такие как цианид калия и т.д.

Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии соответствующего основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, гидрида натрия, алкоголята натрия и т.д.).

Предпочтительное время реакции обычно составляет 1-10 ч при температурах от температуры охлаждения льдом до 50^оС, но эти условия меняются в зависимости от сочетания реагента и растворителя.

Реакция k служит для превращения нитрила Ik в сложный эфир Il.

Обычно и предпочтительно нитрил Ik нагревают при температурах от 5^оС до температуры кипения применяемого растворителя в течение 3-20 ч в спирте (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.д.), содержащем 3-10-кратный избыток молей газообразного хлороводорода. Тогда используемый спирт вступает в качестве растворителя, а также в качестве реагента реакции. Хотя во время реакции в качестве промежуточного вещества образуется простой иминоэфир, предпочтительно получать соединение сложного эфир без выделения промежуточного вещества.

Реакция l служит для получения сложного эфира Im посредством этерификации карбоновой кислоты If с использованием спирта.

Эта реакция обычно осуществляется с использованием реакционно-способного спирта (например, метанола, этанола, пропанола, или бутанола) в присутствии кислотного катализатора. Примеры катализатора включают минеральную кислоту, такую как хлористоводородная кислота и серная кислота, или органическую кислоту, такую как пара-толуолсульфокислота.

Эта реакция предпочтительно осуществляется в течение 5-20 ч при температуре кипения растворителя.

Продукты реакции, полученные в результате осуществления реакций с а пo l, можно легко выделить при помощи известных способов отделения и очистки, например, посредством хроматографии на колонках и перекристаллизации.

Из этих соединений I можно обычным способом получить соли с использованием физиологически приемлемой кислоты или основания, например соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и нитрат, соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, цитрат и малеат, соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль кальция.

Среди этих соединений исходные соединения II, III, IV и V можно синтезировать, например, с помощью методов, описанных в следующих литературных источниках, или с помощью аналогичных им методов.

1) Престон П.Н. Химия гетероциклических соединений, т. 40/Под ред. П.Н. Престона. Тон Уилси и сыновья, Нью-Йорк (1981), с. 1-286.

2) Хангер А. Кебрл Дж. Росси А. и Хотман К. Хелв, Хим. Акта, 43, 1032 (1960).

3) Р.К.де Селмз, Дж.Орг.Кем. 27, 2163 (1962).

4) Кейзи А.Ф. и Дж.Рид жит, Дж.Кем.сос, (С), 1966, 1511.

5) Мет-Кон О. Сучицки Г. и Саттон М.Е. Дж, кем. сос, (С), 1968, 1722.

6) Саженов А.А. Кадыров Ч.Ш. и Курбанов П. Химия гетероциклических соединений, 1972, с. 641.

7) Винот Н. Бюл.сос, хим. фр. 1966, 3989.

8) Партридж М.В. и Тернев Г.А. Дж.кем.сос. 1958, 2086.

9) Лил Р.Е. и Ламаттина Дж.Л. Дж. орг.кем. 40, 438 (1975).

10) Дандегаонкер С.Г. и Реванкар К.Р. Дж.Карнатак универ. 6, 25 (1961) (см. СА, 59, 10023).

11) Канаока Й. Енемицу О. Танизава К и Бан Й. Кем.фарм.бюл. 12, 773 (1964)
12) Престон Дж. Девинтер В.Ф. и Хофферберт В.Л. младший, Дж. гетероцикл, кем. 6, 119 (1969).

13) Бишоп Б.К. Джоунз А.С. и Тэтлоу Дж.К. Дж. кем. сос. 1964, 3076.

14) Депуртер Г. Дж.Дж.Ван Миерло, М.Дж.Либер и Дж.М. Нис. Белг, 595, 327, март 23, 1961 (см. СА, 58, 9085 а (1964)).

15) Г.Дж.Жд.Лузен и Е.Ф.Годефрой, Дж. орг.кем. 38, 3495 (1973).

16) Сузуки Н. Ямабаяши Т. и Изава И. Бюл. кем. coc. Японии, 49, 353 (1976).

17) В.Дж.Грерда, Р.Е.Джоунз, Дж.Гал и М.Слетзингер, Дж.орг.кем. 30, 259 (1955).

18) И.Итая, Якугаку Заши, 82, 1 (1965).

19) И.Ганеа и Р.Тарану, Студ. Унив.Бейбз-Волиай, Сер.кем. 1966, 95 (см. СА, 67, 32648 (1967)).

20) Джерчел Д. Фишер Г и Крашт М. Энн, кем. 162 (1952).

21) Кохлов Н. С. и Товштейн М.Н. Вести Академии наук Белорусской ССР, Сер.хим.наук, 1967, 89 (см. СА, 69, 49507р).

22) Дж.Б.Райт, Кем.рев. 48, 397 (1951).

Исходное соединение IV можно легко получить путем алкилирования соединения VI, синтезированного, например, с помощью способа, описанного в статье К. Сено, С.Нагишита, Т.Сато и К.Курияма, Дж. кем.сос. Перкин транс, 1, 1984, 2013, или с помощью аналогичного способа, либо в результате осуществления в отношении соединения VI реакции, аналогичной реакции а, и/или подобной ей реакции (например, реакции, представленной следующей схемой /m//.

Исходные соединения v можно получить в результате выполнения реакции, представленной следующей схемой n, или аналогичной ей реакции.

Исходное соединение XIV и XV можно получить в результате выполнения реакции, представленной следующей схемой о, или аналогичной ей реакции.

Реакция m
в которой A, R₁, R₂, R₃, X и n имеют указанные выше значения, а W представляет атом галогена.

Реакция n
в которой A, R₂, R₃ и Х имеют указанные выше значения, а W представляет атом галогена.

Реакция о
в которой A, R₁, R₂, R₃, R₅ и Х имеют указанные выше значения, R₅ представляет сложный эфир карбоновой кислоты, цианогруппу или вариантно защищенный тетразолил, а Z представляет -О-, -NH- или -S-.

Реакция m служит для получения N-алкильного соединения IV посредством алкилирования соединения VI с помощью способа, аналогичного тому, который использовался для осуществления реакции а.

При осуществлении реакции n азид кислоты IX, который получают в результате взаимодействия производного о-нитробензоата VII с галогенирующим реагентом (например, тионил-хлорид, хлорокиси фосфора и т.д.) с образованием хлорангидрида кислоты VIII и последующего взаимодействия с соединением азида (например, азид натрия и т.д.), можно легко превратить в изоцианат Х, а сложный эфир карбаминовой кислоты XI получают с высоким выходом путем нагрева изоцианата Х и трет-бутанола. С другой стороны, сложный эфир карбаминовой кислоты XI получают путем нагрева смеси производного бензоата VII и дифенилфосфорилазида (DРРА) в трет-бутаноле. Диаминосоединение V получают с высоким выходом посредством алкилирования полученного сложного эфира карбаминовой кислоты XI в соответствии со способом, аналогичным тому, который использовался для осуществления реакции m, с образованием соединения XII, после чего производят снятие защиты и взаимодействие с восстановителем (например, скелетный никелевый катализатор гидрирования, четыреххлористое олово, смесь железа и хлористоводородной кислоты, смесь гидразина и хлорида железа (3) и т.д.).

При выполнении реакции о производное бензимидазола XIV с высоким выходом получают путем нагрева диаминосоединения V и хлорангидрида кислоты (например, хлорангидрид хлоруксусной кислоты, хлорангидрид 2-хлорпропионовой кислоты и т.д.) в присутствии основания (например, триэтиламин, пиридин и т. д.) с образованием диациламиносоединения, после чего производят нагрев диациламиносоединения и кислоты (например, смеси хлористоводородной кислоты и этанола и т.д.), а замещенное соединение XV с высоким выходом получают в результате взаимодействия хлорида XIV с различными нуклеофильными реагентами (например, метилат натрия, этилат натрия, метиламин, этиламин, тиометилат натрия, тиоэтилат натрия и т. д.). Целевое соединение I можно получить в результате выполнения в отношении полученного соединения XV реакции b, с или подобной реакции.

Полученные таким образом соединения I и их соли являются менее токсичными, хорошо ингибируют сосудосуживающее и гипертензивное действие ангиотензина II, вызывают гипотензивный эффект у животных, в частности у млекопитающих (например, у человека, собаки, кролика, крысы и т.д.), поэтому они являются полезными в качестве терапевтических средств не только для лечения гипертензии, но и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность и кровоизлияние в мозг. Соединения I и их соли при использовании в качестве лекарственных средств, указанных выше, можно применять орально или неорально в чистом виде или в таких дозированных формах, как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, растворы для инъекций и т.д. получаемых в результате смешения с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.

Доза изменяется в зависимости от заболеваний, симптомов, объектов лечения и способов введения, при этом желательно, чтобы суточная доза, равная 1-50 мг при оральном введении или 1-30 мг при внутривенном введении, делилась на 2-3 дозы в случае использования этого соединения в качестве средства для лечения гипертонии у взрослых.

Далее будет дано более конкретное рассмотрение настоящего изобретения с привлечением следующих примеров составов, рабочих примеров, экспериментальных примеров и контрольных примеров, но их не следует рассматривать, как ограничение предлагаемого изобретения.

Ниже приводятся следующие примеры сокращений, используемых в этом описании изобретения:
Ме-метил; Еt-этил; Pr-пропил; Bu-бутил; Pen-пентил; Теt-тетразолил; ТНF-тетрагидрофуран; DMF-диметилформамид; Ph-фенил; Ас-ацетил.

Примеры составов.

При использовании соединения I по предлагаемому изобретению в качестве терапевтического средства для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, кровоизлияние в мозг и т.д. оно может входить в состав следующих рецептов.

1. Капсулы, мг
(1) 2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-метил]
бензимидазол-7- карбоновая кислота 10
(2) Лактоза 90
(3) Мелкокристаллическая целлюлоза 70
(4) Стеарат магния 10
_________
Одна капсула 180
Компоненты (1), (2), (3) и половину компонента (4) смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента (4). Этим составом заполняют желатиновые капсулы.

2. Таблетки, мг (1) 2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-метил]
бензимидазол-7- карбоновая кислота 10 (2) Лактоза 35 (3) Кукурузный крахмал 150 (4) Мелкокристаллическая целлюлоза 30 (5) Стеарат магния 5
________ Одна таблетка 230
Компоненты (1), (2), (3), две трети компонента (4) и половину компонента (5) смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальные части компонентов (4) и (5) с последующим прессованием этих гранул.

3. Составы для инъекций, мг (1) Двунатриевая соль 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифе-
нил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты 10 (2) Инозит 100 (3) Бензиловый спирт 20
____________ Одна ампула 130
Компоненты (1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекций с достижением общего объема, равного 2 мл, и этим раствором наполняют ампулу. Весь этот процесс осуществляется в стерильных условиях.

4. Капсулы, мг (1) 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)-этиловый эфир
2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бен-
зимидазол-7- карбоновой кислоты 10 (2) Лактоза 90 (3) Мелкокристаллическая целлюлоза 70 (4) Стеарат магния 10
____________ Одна капсула 180
Компоненты (1), (2), (3) и половину компонента (4) смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента (4). Этим составом наполняют желатиновые капсулы.

5. Таблетки, мг (1) 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этиловый
эфир 2-бутил-1-[[2'- 1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-
ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты 10 (2) Лактоза 35 (3) Кукурузный крахмал 150 (4) Мелкокристаллическая целлюлоза 30 (5) Стеарат магния 5
____________ Одна таблетка 230
Компоненты (1), (2), (3), две трети компонента (4) и половину компонента (5) смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальные части компонентов (4) и (5) с последующим прессованием указанных гранул.

6. Капсулы, мг (1) Пивалоилкoсиметиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-
тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]
бензимидазол-7-карбоновой кислоты 10 (2) Лактоза 90 (3) Мелкокристаллическая целлюлоза 70 (4) Стеарат магния 10
____________ Одна капсула 180
Компоненты (1), (2), (3) и половину компонента (4) смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента (4). Этим составом заполняют желатиновые капсулы.

7. Таблетки, мг (1) Пивалоилоксиметиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-
тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]
бензимидазол-7- карбоновой кислоты 10 (2) Лактоза 35 (3) Кукурузный крахмал 150 (4) Мелкокристаллическая целлюлоза 30 (5) Стеарат магния 5
____________ Одна таблетка 130
Компоненты (1), (2), (3), две трети компонента (4) и половину компонента (5) смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальные части компонентов (4) и (5) с последующим прессованием указанных гранул.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 1. 2-Бутил- 5-метоксибензимидазол.

К раствору 4-метокси-О-фенилендиамина (4,4 г) и хлористоводородной соли этилового эфира валероимидокислоты (4,6 г) в этаноле (50 мл) добавляют триэтиламин (5,7 г), после чего эту смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя выпариванием полученный остаток растворяют в этилацетате и воде, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Концентрат очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен кристаллический продукт. Перекристаллизация из изопропилового эфира позволила получить иглы (2,7 г, 53%), температура плавления 95-96^оС.

Элементный анализ для C₁₂H₁₆ N₂O
Вычислено, C 70,50.

Найдено, C 70,68; Н 7,95; N 13,72.

Спектр 1^Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,2-2,0 (4Н, м); 2,89 (2Н, т.); 3,81 (3Н, с); 6,84 (1Н, кв.); 7,02 (1Н, д); 7,42 (1Н, д.).

Аналогично контрольному примеру 1 были синтезированы следующие соединения.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 2. 2-Бутил- 5-хлорбензимидазол.

Бесцветные иглы, температура плавления 149-150^оС, выход 78%
Элементный анализ для C₁₁H₁₃ClN₂:
Вычислено, С 63,31, Н 6,28; N 13,42;
Найдено, С 63,35; Н 6,46; N 13,30.

Спектр 1^Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (3Н, т); 1,20-1,60 (2Н, м); 1,67-2,00 (2Н, м); 1,67-2,00 (2Н, м); 2,92 (2Н, т); 7,17 (1Н, м); 7,38-7,52 (2Н, м).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 3. 2-Бутил- 5-нитробензимидазол.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 140-141^оС, выход 77%
К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 4. 2-Пропилбензимидазол.

Смесь о-фенилбензимидазол.

Смесь о-фенилендиамина (2,2 г) в масляном ангидриде (4,7 г) перемешивают в течение 4 ч при 110^оС. К этой реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, а затем сушат. Растворитель выпаривают до сухого состояния, а остаток нагревают с обратным холодильником в 3 н. растворе НСl (35 мл) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь делают основной при помощи 6 н.раствора NaOH. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных пластинок (0,9 г, 38%), температура плавления 160-162^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 Мгц, CDCl₃) δ: 1,00 (3Н, т); 1,88 (2Н, секстет (гексаплет)); 2,91 (2Н, т); 2,91 (2Н, т.); 7,10-7,35 (2Н, м.); 7,45-7,70 (2Н, м.); 8,30 (1Н, широкий синглет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 5. 2-Пентилбензимидазол.

К раствору О-фенилендиамина (2,2 г) и триэтиламина (2,0 г) в метиленхлориде (20 мл) по каплям добавляют капроилхлорид (2,3 г) при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат. Растворитель выпаривают. К остатку добавляют 3 н. раствор HCl, после чего эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь делают основной при помощи 6 н. раствора NaOH. Осаждающие кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных игл (1,5 г, 47%), температура плавления 161-162^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,86 (3Н, т.); 1,1-1,6 (4Н, м); 1,7-2,0 (2Н, м); 2,92 (2Н, т.); 7,1-7,3 (3Н, м.); 7,5-7,7 (2Н, м.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 6. 2-Бутил- 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол.

К раствору 2-бутилбензимидазола (0,87 г) в диметилформамиде (DMF) (5 мл) добавляют гидрид натрия (60% масло, 0,14 г) при охлаждении льдом, после чего эту смесь перемешивают в течение 10 мин. К полученной смеси добавляют хлористый 4-(2-цианофенил)-бензил (1,1 г) и перемешивают в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, а затем эстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и концентрируют при пониженном давлении.

Концентрат очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного масла (1,8 г, количественное определение).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,90 (3Н, т.); 1,2-1,6 (2Н, м.); 1,65-2,00 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.); 5,37 (2Н, с.); 7,0-7,9 (12Н, м.).

Следующие соединения (контрольные примеры 7-16) были получены в соответствии с пpоцедурой, описанной в контрольном примере 6.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 7. 2-Бутил- [(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-6-метоксибензимидазол.

Масло (выход 48%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,14-1,53 (2Н, м.); 1,76-1,91 (2Н, м.); 2,83 (2Н, т.); 3,81 (3Н, с.); 5,37 (2Н, с.); 6,70 (1Н, д.); 6,89 (1Н, двойной дублет); 7,17 (2Н, д.); 7,41-7,53 (4Н, м.); 7,61-7,68 (2Н, м.); 7,77 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1620, 1595, 1520, 1485, 1460, 1415, 1350, 1275, 1260, 1260, 1215, 1175, 1135, 1105, 1025, 930, 815, 765.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 8. 2-Бутил- 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-метоксибензимидазол.

Масло (выход 44%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,35-1,53 (2Н, м.); 1,76-1,92 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.); 3,86 (3Н, с.); 5,38 (2Н, с.); 6,86 (1Н, двойной дублет); 7,11 (1Н, д.); 7,15 (2Н, д.); 7,29 (1Н, д.); 7,41-7,53 (3Н, м.); 7,64 (1Н, двойной триплет); 7,77 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 800, 765.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 9. 2-Бутил- 5-хлор-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бен- зимидазол.

Масло (выход 48%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,35-1,54 (2Н, м.); 1,77-1,92 (2Н, м.); 2,87 (2Н, т.); 5,40 (2Н, с.); 5,40 (2Н, с.); 7,12-7,27 (4Н, м.); 7,65 (1Н, кв.); 7,75-7,80 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1510, 1460, 1400, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м e р 10. 2-Бутил- 6-хлор-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол.

Температура плавления 124-125^оС (выход 35%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,35-1,54 (2Н, м.); 1,77-1,92 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.); 5,37 (2Н, с.); 7,14 (2Н, д.); 7,20-7,25 (2Н, м.); 7,41-7,55 (2Н, м.); 7,61-7,70 (2Н, м.); 7,77 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1200, 1160, 1030, 835, 765.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 11. 2-Бутил- 1-[(2'цианобифенил-4-ил)метил]-5-нитробензимидазол.

Масло (выход 45%).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 12. 2-Бутил- 1-(2'-цианобифенил-4-ил)-метил-6-нитробензимидазол.

Масло (выход 43%).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 13. 1-[(2'- Цианобифенил-4-ил)метил] -2-пропилбензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,04 (3Н, т.); 1,82-2,00 (2Н, м.); 2,86 (2Н, т.); 5,42 (2Н, с.); 7,15 (2Н, д.); 7,21-7,29 (3Н, м.); 7,40-7,53 (2Н, м.); 7,59-7,68 (1Н, м.); 7,73-7,81 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый) см^-1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 14. 1-[(2'- Цианобифенил-4-ил)метил] -2-пентилбензи- мидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,88 (3Н, т.); 1,23-1,44 (4Н, м.); 1,80-1,95 (2Н, м.); 2,87 (2Н, т.); 5,43 (2Н, с.); 7,16 (2Н, д.); 7,21-7,29 (3Н, м.); 7,41-7,53 (4Н, м.); 7,60-7,68 (1Н, м. ); 7,74-7,82 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1510, 1455, 1410, 760, 740.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 15. 1-[(2'- Цианобифенил-4-)ил-метил] бензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 5,44 (2Н, с.); 7,26-7,34 (4Н, м.); 7,41-7,55 (2Н, м.); 7,60-7,68 (1Н, м.); 7,76 (1Н, двойной дублет); 7,83-7,87 (1Н, м.); 8,01 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1500, 1480, 1460, 1440, 1365, 1285, 760, 740.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 16. 2-Бутил- 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,90 (3Н, т.); 1,2-1,6 (2Н, м.); 1,65-2,00 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.); 5,37 (2Н, с.); 7,0-7,9 (12Н, м.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 17. 2-Бутил- 1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифе- нил-4-ил]метил]бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазола (1,8 г), азида натрия (0,98 г) и хлорида аммония (0,80 г) перемешивают в диметилформамиде (6 мл) при температуре 110^оС в течение 5 дней при добавлении в реакционную систему азида натрия (1,6 г), хлорида аммония (1,3 г) и диметилформамида (5 мл). К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, а осаждавшиеся кристаллы собирают фильтрованием. Органический слой фильтрата промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении с образованием неочищенных кристаллов. Эти кристаллы соединяют с ранее полученными кристаллами, а затем производят перекристаллизацию из смеси этилацетата и метанола, что позволило получить бесцветные призмы (0,82 г, 41%), температура плавления 235-236^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₆N₆:
Вычислено, С 73,51; Н 5,92; N 20,57.

Найдено, С 73,42; Н 5,90; N 20,87.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,26-1,45 (2Н, м.); 1,62-1,77 (2Н, м.); 2,82 (2Н, т.); 5,49 (2Н, с.); 7,05 (2Н, с.); 7,13-7,22 (2Н, м.); 7,46-7,71 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1510, 1460, 1415, 775, 760, 745.

Следующие соединения были получены в соответствии с процедурой, описанной в контрольном примере 17.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 18. 2-Бутил- 5-метокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

Температура плавления 146-149^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆O · 2/5 H₂O.

Вычислено, С 70,06; Н 6,06; N 18,85.

Найдено, С 70,27; Н 6,03; N 18,42.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,25-1,44 (2Н, м.); 1,60-1,75 (2Н, м.); 2,78 (2Н, т.); 3,77 (3Н, с.); 5,45 (2Н, с.); 6,80 (1Н, кв. ); 7,01 (2Н, д.); 7,06 (2Н, д.); 7,13 (1Н, д.); 7,35 (2Н, д.); 7,47-7,70 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1490, 1450, 1440, 1195, 1155, 1020, 825, 755.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 19. 2-Бутил- 6-метокси-1-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

Температура плавления 243-244^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆O.

Вычислено, С 71,21; Н 5,98; N 19,16.

Найдено, С 70,98; Н 5,96; N 19,41.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,86 (3Н, т.); 1,24-1,43 (2Н, м.); 1,58-1,73 (2Н, м.); 2,75 (2Н, т.); 3,75 (3Н, с.); 5,45 (2Н, с.); 6,78 (1Н, кв.); 7,05 (5Н, м.); 7,43-7,70 (5Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1615, 1490, 1450, 1260, 1220, 1020, 825, 810, 745.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 20. 2-Бутил- 5-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

Температура плавления 249-250^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₃ClN₆ · 1/2 H₂O.

Вычислено, С 66,44; Н 5,35; N 18,59.

Найдено, С 66,55; Н 5,13; N 18,37.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,26-1,44 (2Н, м.); 1,61-1,76 (2Н, м.); 2,81 (2Н, т.); 5,50 (2Н, с.); 6,99-7,09 (4Н, м.); 7,20 (1Н, кв.); 7,47-7,70 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1500, 1450, 1410, 1000, 785, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 21. 2-Бутил- 6-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

Температура плавления 216-217^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃ClN₆:
Вычислено, С 67,79; Н 5,23; N 18,97.

Найдено, С 67,41; Н 5,19; N 19,02.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,86 (3Н, т.); 1,25-1,43 (2Н, м.); 1,60-1,75 (2Н, м.); 2,79 (2Н, т.); 5,51 (2Н, с.); 7,01 (2Н, д.); 7,08 (2Н, д.); 7,18 (1Н, кв.); 7,49-7,72 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1460, 1410, 755.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 22. 1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

Выход 51% температура плавления 238-239^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₁₆N₆ · 1/5 H₂O.

Вычислено, С 70,85; Н 4,64; N 23,61.

Найдено, С 70,75; Н 4,40; N 23,41.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 5,51 (2Н, с.); 7,07 (2Н, д.); 7,19-7,28 (4Н, м.); 7,49-7,71 (6Н, м.); 8,42 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1505, 1460, 1375, 1290, 1265, 1230, 1195, 1145, 1035, 965, 945, 820, 775, 760, 750, 740.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 23. 2-Про- пил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифнил-4-ил] метил]бeнзимидазол.

Выход 70% температура плавления 239-240^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₄H₂₂N₆ · 1/2 MeOH · 3/5 H₂O
Вычислено, С 69,85; Н 6,03; N 19,95.

Найдено, C 69,88; Н 6,01; N 19,79.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,96 (3Н, т.); 1,67-1,85 (2Н, м.); 3,05 (2Н, т.); 5,68 (2Н, с.); 7,09 (2Н, д.); 7,17 (2Н, д.); 7,40-7,77 (8Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1505, 1480, 1460, 1415, 1405, 760, 745.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 24. 2-Пен- тил-1[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]бензимидазол.

Выход 41% температура плавления 208-209^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆:
Вычислено, C 73,91; Н 6,20; N 19,89.

Найдено, С 73,67; Н 6,19; N 20,00.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,84 (3Н, т.); 1,27-1,34 (4Н, м.); 1,64-1,78 (2Н, м.); 2,81 (2Н, т.); 5,49 (2Н, с.); 7,04 (4Н, с.); 7,12-7,20 (2Н, м.); 7,46-7,69 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1510, 1460, 1410, 745.

К о н т р о л ь н ы й п р и м e р 25. Метиловый эфир 2-[4-(2-бутилбензимидазол-1-ил)метилфенил]бензойной кислоты.

К раствору 2-бутилбензимидазола (0,52 г) в диметилформамиде (4 мл) добавляют гидрид натрия (60% масло, 0,13 г) при охлаждении льдом, после чего эту смесь перемешивают в течение 20 мин. К полученной смеси добавляют метиловый эфир 2-(4-бромметилфенил)бензойной кислоты (1,0 г) и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляют воду, а затем производят экстракцию этилацетатом. Растворитель выпаривают до сухого состояния, что позволяет получить масляный остаток. Это масло очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного масла (1,2 г, количественное определение).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,92 (3Н, т.); 1,25-2,00 (4Н, м.); 2,87 (2Н, т. ); 3,60 (3Н, с.); 5,36 (2Н, с.); 7,05 (2Н, д.); 7,15-7,60 (8Н, м.); 7,65-7,9 (2Н, м).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 1725, 1455, 1405, 1280, 1245, 780, 755, 740.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 26. 2-[4-(2- Бутилбензимидазол-1-ил)метилфенил]бензойная кислота.

Метиловый эфир 2-[4-(2-бутилбензимидазол-1-ил)метилфенил] бензойной кислоты (1,2 г) нагревают с обратным холодильником в смеси 1 н. раствора NaOH (4,5 мл) и метанола (10 мл в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, концентрат рстворяют в воде, промывают простым эфиром, а затем подкисляют 1 н. раствором HCl, в результате чего получены кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола с образованием бесцветных кристаллов (0,64 г, 53%).

Элементный анализ для C₂₅H₂₄N₂C₂.

Вычислено, С 78,10; Н 6,29; N 7,29.

Найдено, С 77,99; Н 6,36; N 7,22.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,63 (3Н, т.); 0,99-1,17 (2Н, м.); 1,34-1,49 (2Н, м.); 2,62 (2Н, т.); 5,32 (2Н, с.); 7,04 (2Н, д.); 7,18-7,55 (8Н, м.); 7,66 (1Н, двойной дублет); 7,92 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1690, 1610, 1600, 1515, 1465, 1420, 1300, 1250, 1140, 1090, 1005, 820, 765, 750.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 27. Метиловый эфир-2-бутилбензимидазол-4-карбоновой кислоты.

К смеси концентрированной HCl (5,3 мл) и метанола (35 мл) добавляют метиловый эфир 3-нитро-2-N-валериламинобензойной кислоты (2,8 г), после чего к этой смеси порциями добавляют железный порошок (1,7 г), производят перемешивание при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Нерастворимый материал отфильтровывают, a фильтрат концентрируют. К концентрату добавляют воду и этилацетат. Водный слой делают основным при помощи 6 н. раствора NaOH, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои соединяют, промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают, а остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывают из изопропилового эфира с образованием бесцветных игл (1,6 г, 70%), температура плавления 97-98^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,37-1,56 (2Н, м.); 1,80-1,95 (2Н, м.); 2,96 (2Н, т.); 4,00 (3Н, м.); 7,26 (1Н, т.); 7,85 (1Н, двойной дублет); 7,91 (1Н, д.); 10,13 (1Н, широкий синглет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 28. Метиловый эфир 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 2-бутилбензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,5 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрид натрия (60% масло, 0,13 г) при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем добавляют хлористый 4-(2-цианофенил)бензил (1,5 г). Полученную смесь перемешивают еще в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего добавляют воду, a затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают до сухого состояния, а остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бледно-желтого масла (2,3 г, 82%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,37-1,55 (2Н, м.); 1,78-1,93 (2Н, м.); 2,96 (2Н, м.); 4,05 (3Н, с.); 5,46 (2Н, с.); 7,12 (2Н, д.); 7,2 (1Н, т.); 7,39-7,52 (5Н, м.); 7,64 (1Н, двойной триплет); 7,76 (1Н, д.); 7,95 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1710, 1510, 1480, 1435, 1405, 1350, 1290, 1245, 1215, 1190, 1130, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 29. Метиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-4- карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-4- карбоновой кислоты (2,3 г), азида натрия (5,3 г) и хлорида аммония (4,4 г) перемешивают в диметилформамиде (20 мл) при 110-120^оС в течение 26 ч. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, после чего ее подкисляют с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты. Осаждавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола с образованием бесцветных игл (0,22 г, 9% ), температура плавления 223-224^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂ · 0,3 H₂O.

Вычислено, С 68,72; H 5,68; N 17,81.

Найдено, С 68,69; Н 5,68; N 17,57.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,88 (3Н, т.); 1,28-1,47 (2Н, м.); 1,60-1,75 (2Н, м.); 2,88 (2Н, т.); 3,89 (3Н, с.); 5,56 (2Н, с.); 7,01 (2Н, д.); 7,07 (2Н, д.); 7,27 (1Н, т.); 7,47-7,66 (4Н, м.); 7,72-7,77 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1710, 1460, 1435, 1420, 1295, 1140, 765.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 30. 2-Бутил- 1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-4-карбоксамид.

Выполняют в основном такую же реакцию, что и в контрольном примере 29. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, а затем подкисляли 6 н. раствором HCl. Осаждающиеся кристаллы собирают фильтрованием. От фильтрата отделяют органический слой, который промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола и хлороформа с образованием бесцветных призм (0,37 г, 15%), температура плавления 235-236^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₇O · 1/2 H₂O.

Вычислено, С 67,81; Н 5,69; N 21,29.

Найдено, С 67,64; Н 5,68; N 21,05.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,89 (3Н, т.); 1,30-1,48 (2Н, м.); 1,65-1,80 (2Н, м.); 2,90 (2Н, т.); 5,58 (2Н, с.); 7,06 (4Н, с.); 7,30 (1Н, т.); 7,48-7,74 (5Н, м.); 7,84 (1Н, двойной дублет); 9,28 (2Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1660, 1610, 1565, 1500, 1465, 1420, 1390, 1350, 1255, 1080, 1070, 1015, 885, 800, 775, 750.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 31. Метиловый эфир 3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты.

Дымящую азотную кислоту (7,0 мл) по каплям добавляют к уксусному ангидриду (60 мл) при охлаждении льдом, после чего добавляют концентрированную серную кислоту (0,2 мл). Затем к этой смеси добавляют метиловый эфир 2-валериламинобензойной кислоты (12 г) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. К полученной смеси добавляют смесь воды со льдом, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Концентрат очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего получены неочищенные кристаллы, перекристаллизация которых из изопропилового эфира приводит к образованию бесцветных игл (3,9 г, 28%), температура плавления 61-62^оС.

Элементный анализ для C₁₃H₁₆N₅O₅.

Вычислено, С 55,71; Н 5,75; N 9,99.

Найдено, С 55,72; Н 5,79; N 9,83.

Спектр 1^Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3Н, т.); 1,30-1,50 (2Н, м.); 1,65-1,80 (2Н, м.); 2,46 (2Н, т.); 3,97 (3Н, с.); 7,30 (1Н, т.); 8,10 (1Н, двойной дублет); 8,22 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 32. Метиловый эфир 2-[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты (3,9 г), бромистого 4-(2-цианофенил)бензила (3,8 г) и К₂СО₃ (2,1 г) в диметилформамиде (30 мл) перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают до сухого состояния, а остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных кристаллов (5,1 г, 78%), температура плавления 129-130^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₅N₃O₅.

Вычислено, С 68,78; Н 5,34; N 8,91.

Найдено, С 68,84; Н 5,43; N 8,87.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,85 (3Н, т.); 1,18-1,36 (2Н, м.); 1,61-1,76 (2Н, м.); 2,08-2,16 (2Н, м.); 3,67 (3Н, с.); 4,65 (1Н, д.); 4,96 (1Н, д. ); 7,20 (2Н, д.); 7,38-7,50 (4Н, м.); 7,56-7,68 (2Н, м.); 7,75 (1Н, д.); 7,98 (1Н, двойной дублет); 8,10 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 33. Метиловый эфир 2-бутил-1- [(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

К смеси метилового эфира 2-[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метилвалерил]амино-3-нитробензойной кислоты (5,14 г) в концентрированной HCl (4,0 мл) и метаноле (10 мл) при перемешивании порциями добавляют железный порошок (1,9 г). Эту смесь перемешивают при температуре 70-80^оС в течение 3 ч, затем нерастворимый материал отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. К концентрату добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Осаждающийся нерастворимый материал отфильтровывают. От фильтрата отделяют водный слой, который экстрагируют этилацетатом. Органические слои соединяют, сушат и концентрируют с образованием кристаллического остатка. Перекристаллизация из этилацетата позволяет получить бесцветные иглы (4,15 г, 90%), температура плавления 123-124^оС.

Элементный анализ для С₂₇H₂₅N₃O₂.

Вычислено, С 76,57; Н 5,95; N 9,92.

Найдено, С 76,44; Н 6,03; N 9,67.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3Н, т.); 1,38-1,57 (2Н, м.); 1,82-1,97 (2Н, м.); 2,92 (2Н, т.); 3,72 (3Н, с.); 5,82 (2Н, с.); 6,97 (2Н, д. ); 7,26 (1Н, д.); 7,39-7,46 (4Н, м.); 7,58-7,66 (2Н, м.); 7,75 (1Н, двойной дублет); 7,97 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2220, 1725, 1480, 1440, 1420, 1400, 1280, 1260, 1195, 1140, 1115, 765, 750, 745.

Следующие соединения были получены в соответствии с процедурой, описанной в контрольном примере 31.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 34. Метиловый эфир 2-бутирилиамино-3-нитробензойной кислоты.

Температура плавления 64-65^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,03 (3Н, т.); 1,57-1,97 (2Н, м.); 2,43 (2Н, т.); 3,97 (3Н, с.); 7,20-7,43 (1Н, м.); 8,07-8,27 (2Н, м.); 10,50 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектp (нуджол), см^-1: 3300, 1725, 1690, 1585, 1535, 1510, 1445, 1355, 1265, 1210, 1115.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 35. Метиловый эфир 2-гексаноиламино-3-нитробензойной кислоты.

Температура плавления 74-75^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,90 (3Н, т.); 1,23-1,90 (6Н, м.); 2,43 (2Н, т. ); 3,93 (3Н, с.); 7,27 (1Н, т.); 8,03-8,27 (2Н, м.); 10,30 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3320, 1725, 1675, 1635, 1505, 1270.

Следующие соединения были получены в основном так же, как в контрольном примере 32.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 36. Метиловый эфир 2-[N-бутирил-N-(2'цианобифенил-4-ил)метил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Температура плавления 150-151^оС (выход 78%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,50-1,90 (2Н, м.); 2,10 (2Н, т.); 3,67 (3Н, с.); 4,83 (2Н, кв.); 7,17-7,80 (9Н, м.); 7,93-8,17 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1740, 1670, 1530, 1445, 1430, 1390, 1345, 1290, 1280, 1250, 1125, 770.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 37. Метиловый эфир 2-[N- (2'-цианобифенил-4-ил)метил-N-гексаноил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Температура плавления 85-86^оС (выход 75%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,83 (3Н, т.); 1,07-1,37 (4Н, м.); 1,50-1,83 (2Н, м,); 2,10 (2Н, т.); 3,67 (3Н, с.); 4,83 (2Н, кв.); 7,17-7,80 (9Н, м.); 7,93-8,17 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1735, 1670, 1530, 1480, 1445, 1430, 1390, 1375, 1345, 1290, 1270, 1260, 1200, 1130, 775.

Следующие соединения были получены в основном так же, как в контрольном примере 33.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 38. Метиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-пропилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 130-131^оС (выход 78%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,07 (3Н, т.); 1,93 (2Н, широкий синглет); 2,90 (2Н, широкий синглет); 3,70 (3Н, с.); 5,83 (2Н, широкий синглет); 6,93-8,07 (11Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1710, 1450, 1400, 1290, 1270, 1265, 1200, 1125, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 39. Метиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-пептидбензимидазол-7-карбо новой кислоты
Температура плавления 109-110^оС (выход 75%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,90 (3Н, т.); 1,17-2,10 (6Н, м.); 2,90 (2Н, т.); 3,70 (3Н, с.); 5,83 (2Н, с.); 6,97 (2Н, д.); 7,13-8,00 (9Н, м.);
Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1710, 1450, 1430, 1280, 1260, 1190, 1120, 750.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 40. Метиловый эфир 3-нитро- 4-валериламинобензойной кислоты.

Дымящую азотную кислоту (1,4 мл) по каплям добавляют к уксусному ангидриду (12 мл) при охлаждении льдом, после чего к этой смеси добавляют концентрированную серную кислоту (0,1 мл). К перемешанной смеси при охлаждении льдом добавляют метиловый эфир 4-валериламинобензойной кислоты (2,3 г) и перемешивают в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют смесь воды со льдом, отделенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием желтых призм (2,14 г, 76%), температура плавления 106-107^оС.

Элементный анализ для C₁₃H₁₆N₂O₅.

Вычислено, С 55,71; Н 5,75; N 9,99.

Найдено, С 55,84; Н 5,80; N 10,01.

Спектр 1^Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (3Н, т.); 1,20-1,60 (2Н, м.); 1,70-1,85 (2Н, м.); 2,53 (2Н, т.); 3,96 (3Н, с.); 8,28 (1Н, двойной дублет); 8,91 (1Н, д.); 8,96 (1Н, д.); 10,60 (1Н, широкий синглет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 41. Метиловый эфир 4-[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-N-валериламино]-3-нитробензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 4-валериламино-3-нитробензойной кислоты (2,1 г), бромистого 4-(2-цианофенил)бензила (2,0 г) и К₂СО₃ (1,1 г) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом, после чего органический слой промывают водой. Полученный раствор сушат и концентрируют с образованием сиропа, который очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен желтый сироп (3,5 г, количественное определение).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,83 (3Н, т.); 1,15-1,33 (2Н, м.); 1,55-1,70 (2Н, м. ). 1,99-2,08 (2Н, м.); 3,98 (3Н, с.); 4,27 (1Н, д.); 5,5 (1Н, д. ); 7,07 (1Н, д.); 7,27 (2Н, д.); 7,42-7,56 (4Н, м.); 7,62-7,70 (1Н, м.); 7,77 (1Н, д.); 8,19 (1Н, кв.); 8,61 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1730, 1610, 1535, 1480, 1435, 1390, 1345, 1285, 1240, 765.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 42. Метиловый эфир 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

К смеси концентpированной HCl (4,0 мл) и метанола (10 мл) добавляют метиловый эфир 4-[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил- амино]-3-нитробензойной кислоты (3,5 г). К полученной смеси при перемешивании порциями добавляют железный порошок (1,3 г), перемешивание продолжают в течение 1 ч при 70-80^оС, после чего отфильтровывают нерастворимый материал, фильтрат концентрируют, растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. Полученный сироп очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием желтого сиропа (1,7 г, 53%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,45 (2Н, секстет); 1,79-1,94 (2Н, м.); 2,89 (2Н, т.); 3,94 (3Н, с.); 5,44 (2Н, с.); 7,15 (2Н, д. ); 7,27 (1Н, д.); 7,42-7,54 (4Н, м.); 7,65 (1Н, двойной триплет); 7,77 (1Н, двойной дублет); 7,97 (1Н, двойной дублет); 8,50 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1720, 1615, 1480, 1440, 1400, 1335, 1300, 1280, 1210, 755.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 43. Метиловый эфир 2-бутил-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол -5-карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 4-[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил- валериламино] -3-нитробензойной кислоты (1,7 г), азида натрия (3,9 г) и хлорида аммония (3,2 г) в диметилформамиде (17 мл) перемешивают при 115^оС в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду и нейтрализуют 1 н.раствором HCl с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. Концентрат очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего получены неочищенные кристаллы. Перекристаллизация из этилацетата привела к образованию бесцветных игл (0,77 г, 34%), температура плавления 134-136^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂ · 1/2 H₂O.

Вычислено, С 68,19; Н 5,72; N 17,67.

Найдено, С 68,46; Н 5,77; N 17,31.

Спектр 1^Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 0,83 (3Н, т.); 1,18-1,37 (2Н, м.); 1,50-1,65 (2Н, м.); 2,38 (2Н, т.); 3,90 (3Н, с.); 5,24 (2Н, с.); 6,68 (2Н, д. ); 6,91 (2Н, д.); 7,06 (1H, д.); 7,28-7,33 (1Н, м.); 7,54-7,69 (3Н, м.); 7,87 (1Н, двойной дублет); 8,00 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1720, 1615, 1435, 1410, 1340, 1300, 1280, 1220, 1085, 770, 750.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 44. 2-Бутил-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]бензимидазол-5- карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензи- мидазол-5- карбоновой кислоты (0,3 г) в метаноле (3 мл), содержащем 2 н. раствор NaOH (1 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния, а затем разбавляют водой. Водный раствор подкисляют с помощью 1 н. раствора НCl, в результате чего образовались кристаллы. Перекристаллизация из смеси ацетонитрила и метанола позволяет получить бесцветные кристаллы (0,23 г, 83%), температура плавления 180-182^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂.

Вычислено, С 68,16; Н 5,49; N 19,08.

Найдено, С 68,43; Н 5,27; N 18,88.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,88 (3Н, т.); 1,28-1,46 (2Н, м.); 1,63-1,78 (2H, м.); 2,89 (2Н, т.); 5,58 (2Н, с.); 7,07 (4Е, с.); 7,47-7,70 (5Н, м.); 7,86 (1Н, двойной дублет); 8,18 (1Н, с.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 45. Метиловый эфир 3-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 3-аминобензойной кислоты (6,0 г) и триэтиламинa (4,5 г) в метиленхлориде (90 мл) при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляют валерилхлорид (4,8 г). Эту смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, разбавляют хлористоводородной кислотой и водой с последующей сушкой и концентрацией до сухого состояния. Концентрат кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных призм (8,1 г, 87%), температура плавления 101-102^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,2-1,9 (4Н, м.); 2,37 (2Н, т.); 3,90 (3Н, с.); 7,36 (1Н, т.); 7,5 (1Н, широкий синглет); 7,70-7,95 (2Н, м.); 8,03 (1Н, т.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 46. Метиловый эфир 4-нитро-3-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 3-валериламинобензойной кислоты (2,3 г) в уксусном ангидриде (12 мл) по каплям добавляют дымящую азотную кислоту (1,4 мл), производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. К этой смеси добавляют одну каплю концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и воды, а затем высушивают. Растворитель выпаривают до сухого состояния, а остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля с образованием коричневого масла (1,0 г, 36%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3Н, т.); 1,1-1,9 (4Н, м.); 2,51 (2Н, т.); 3,96 (3Н, с.); 7,80 (1Н, двойной дублет); 8,26 (1Н, д.); 9,41 (1Н, д.); 10,23 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 3380, 1730, 1615, 1590, 1535, 1500, 1440, 1420, 1325, 1310, 1280, 1250, 1210, 1160, 1160, 1110, 1070, 845, 775, 740.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 47. Метиловый эфир 3-[N-(2'цианобифенил-4-ил)метил-N-валериламино]-4-нитробензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 4-нитро-3-валериламинобензойной кислоты (1,0 г), бромистого 4-(2-цианофенил) бензила (0,97 г) и карбоната калия (0,55 г) в диметилформамиде (10 мл) перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и высушивают. Растворитель отгоняют, а остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бледно-желтого масла (1,24 г, 73%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,84 (3Н, т.); 1,17-1,30 (2Н, м.); 1,56-1,71 (2Н, м.); 1,80-2,08 (2Н, м.); 3,92 (3Н, с.); 4,43 (1Н, д.); 5,37 (1Н, д. ); 7,26 (2Н, д.); 7,40-7,51 (4Н, м.); 7,60-7,69 (2Н, м.); 7,75 (1Н, д.); 7,97 (1Н, д.); 8,16 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1735, 1675, 1600, 1580, 1530, 1480, 1435, 1420, 1390, 1350, 1285, 1220, 1200, 1115, 1090, 825, 775, 765.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 48. Метиловый эфир 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-6-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-N- валериламино] -4-нитробензойной кислоты (1,2 г) в метаноле (10 мл), содержащем концентрированную HCl (1,3 мл), в условиях перемешивания при комнатной температуре порциями добавляют железный порошок (0,45 г). Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при 70-80^оС. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, а затем удаляют ее основной с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Отделенные после этого осадки фильтруют. Органический слой, отделенный от фильтрата, промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают до сухого состояния, а остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата с образованием бесцветных игл (0,5 г, 45%), температура плавления 166 -167^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₅N₃O₂.

Вычислено, С 76,57; Н 5,95; N 9,92.

Найдено, С 76,39; Н 6,05; N 9,79.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,35-1,54 (2Н, м.); 1,79-1,94 (2Н, м.); 2,88 (2Н, т.); 3,92 (3Н, с.); 5,47 (2Н, с.); 7,14 (2Н, д. ); 7,40-7,53 (4Н, м.); 7,60-7,68 (1Н, м.); 7,74-7,80(2Н, м.); 7,96-8,02 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2210, 1715, 1620, 1580, 1510, 1480, 1460, 1425, 1410, 1340, 1325, 1280, 1270, 1250, 1230, 1185, 1105, 1080, 770, 760, 745.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 49. Метиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол -6- карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[2'-(цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-6-кар- боновой кислоты (0,5 г), азида натрия и хлорида аммония (1,15 г ) в диметилформамиде (5 мл) перемешивают при 115^оС в течение 3,5 дней. К реакционной смеси добавляют воду и подкисляют ее с помощью 1 н.раствора НCl, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. Концентрат очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола с образованием бесцветных кристаллов (0,23 г, 41%), температура плавления 224-225^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂.

Вычислено, С 68,98; Н 5,66; N 17,88.

Найдено, С 68,89; Н 5,68; N 17,66.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,26-1,45 (2Н, м.); 1,63-1,78 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.); 3,85 (3Н, с.); 5,62 (2Н, с.); 7,00 (2Н, д.); 7,07 (2Н, д.); 7,48-7,70 (5Н, м.); 7,82 (1Н, двойной дублет); 8,14 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1725, 1460, 1450, 1435, 1340, 1265, 1235, 775, 760, 745.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 50. 2-Бутил-1-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-6-карбоновая кислота.

Раствор метилового эфира 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]бензи- мидазол-6- карбоновой кислоты (0,1 г) в метаноле (5 мл), содержащем 1 н.раствор NaOН (0,5 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают до сухого состояния, а к остатку добавляют 1 н. раствор HCl (0,5 мл) и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата с образованием бесцветных кристаллов (60 мг, 58%), температура плавления 258-259^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂ · 1/2 этилацетата.

Вычислено, С 67,73; Н 5,68; N 16,92.

Найдено, С 67,79; Н 5,50; N 16,89.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,27-1,45 (2Н, м.); 1,63-1,79 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.); 5,60 (2Н, с.); 7,00 (2Н, д.); 7,08 (2Н, д.); 7,48 (5Н, м.); 7,84 (1Н, двойной дублет); 8,11 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1730, 1460, 1410, 1335, 1285, 1265, 1225, 780, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 51. Метиловый эфир 2-амино-5-метилбензойной кислоты.

Смесь 2-амино-5-метилбензойной кислоты (10 г) в метаноле (50 мл), содержащем концентрированную серную кислоту (5,5 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 19 ч. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в воде. Этот раствор нейтрализуют водным раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют с образованием бледно-коричневого масла (8,1 г, 74%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 2,24 (3Н, с.); 3,89 (3Н, с.); 5,55 (2Н, с.); 6,59 (1Н, д.); 7,10 (1Н, двойной дублет); 7,68 (1Н, д.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 52. Метиловый эфир 5-метил-2-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 2-амино-5-метилбензойной кислоты (8,1 г) и триэтиламина (6,0 г) в метиленхлориде (50 мл) по каплям добавляют валерилхлорид (6,5 г), производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 2 ч, после чего ее промывают водным раствором карбоната натрия, разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, а затем сушат. Растворитель выпаривают до сухого состояния с образованием бледно-коричневого масла (12,8 г, 99%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,95 (3Н, т.); 1,2-1,9 (4Н, м.); 2,33 (3Н, с.); 2,43 (2Н, т.); 3,93 (3Н, с.); 7,34 (1Н, двойной дублет); 7,82 (1Н, д.); 8,62 (1Н, д.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 53. Метиловый эфир 5-метил-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты.

К смеси метилового эфира 5-метил-2-валериламинобензойной кислоты (12,8 г) в уксусном ангидриде (5,9 г) в условиях перемешивания при охлаждении льдом по каплям добавляют дымящую азотную кислоту (6,7 мл), после чего перемешивание продолжают в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат. Растворитель выпаривают до сухого состояния, а остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывают из изопропилового эфира с образованием бесцветных кристаллов (8,5 г, 60%), температура плавления 59-60^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,31-1,50 (2Н, м.); 1,63-1,78 (2Н, м.); 2,43 (2Н, т.); 3,95 (3Н, с.); 7,90 (1Н, д.); 8,00 (1Н, д.); 10,16 (2Н, с.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 54. Метиловый эфир 2-[[N-(2'- цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил]амино]-5-метил-3-нитробензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 5-метил-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты (5,89 г), бромистого 4-(2-цианофенил)бензила (5,44 г) и карбоната натрия (3,0 г) в диметилформамиде (50 мл) перемешивают в течение 15 ч при 50^оС. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом, а органический слой высушивают. Растворитель отгоняют, а остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных кристаллов (3,1 г, 32%), температура плавления 141-142^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,85 (3Н, т.); 1,17-1,36 (2Н, м.); 1,60-1,75 (2Н, м.); 2,05-2,15 (2Н, м.); 2,49 (3Н, с.); 3,64 (3Н, с.); 4,62 (1Н, д. ); 4,94 (1Н, д.); 7,21 (2Н, д.); 7,38-7,50 (4Н, м.); 7,59-7,68 (1Н, м.); 7,73-7,77 (3Н, м.); 7,89 (1Н, мультиплет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 55. Метиловый эфир 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-метилбензимидазол-7- карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 2-[[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-N- валерил]амино]-5-метил-3-нитробензойной кислоты (3,1 г) в смеси концентрированной HCl (4,4 мл) и метанола (22 мл) при перемешивании порциями добавляют железный порошок (1,6 г). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Нерастворимые материалы отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. К концентрату добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и воды, а потом сушат. Растворитель отгоняют, а остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля образованием бледно-коричневого масла (2,8 г, количественное определение).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,95 (3Н, т.); 1,37-1,56 (2Н, м.); 1,79-1,94 (2Н, м.); 2,47 (3Н, с); 2,90 (2H, т.); 3,71 (3H, c.); 5,79 (2Н,с. ); 6,96 (2Н, д.); 7,39-7,46 (5Н, м.); 7,58-7,66 (1Н, м.); 7,73-7,77 (2Н, м. ).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1720, 1520, 1480, 1435, 1410, 1305, 1245, 1215, 1195, 1110, 1040, 780, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 56. Этиловый эфир 2-амино-6- метилбензойной кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в контрольном примере 51.

Масло (выход 82%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,34 (3Н, т.); 2,43 (3Н, с.); 4,35 (2Н, кв.); 5,06 (2Н, широкий синглет); 6,50 (2Н, д.); 7,07 (1Н, т.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 57. Этиловый эфир 6-метил-2- валериламинобензойной кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в контрольном примере 52.

Температура плавления 56-57^оС (выход 70%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,39 (3Н, т.); 1,18-1,87 (4Н, м.); 2,37 (2Н, т.); 2,46 (3Н, с.); 4,41 (2Н, кв.); 6,94 (1Н, д.); 8,27 (1Н, д.); 7,32 (1Н, т.); 6,96 (1Н, широкий синглет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 58. Этиловый эфир 6-метил-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в контрольном примере 53.

Температура плавления 103-104^оС (выход 52%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,35 (3Н, т.); 1,17-1,85 (4Н, м.); 2,38 (2Н, т.); 2,49 (3Н, с.); 4,38 (2Н, кв.); 7,14 (1Н, д.); 7,97 (1Н, д.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 59. Этиловый эфир 6-метил-3- нитро-2-[[2'-(N-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил-N- валерил]аминобензойной кислоты.

Это соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в контрольном примере 54.

Масло (выход 80%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,86 (3Н, т.); 1,34 (3Н, т.); 1,20-1,45 (2Н, м.); 1,60-1,78 (2Н, м.); 2,14 (2Н, т.); 2,40 (3Н, с.); 4,09 (1Н, д.); 5,28 (1Н, д.); 4,23-4,42 (2Н, м.); 6,81-6,96 (10Н, м.); 7,19-7,53 (13Н, м.); 7,69 (1Н, д.); 7,88 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 60. Метиловый эфир 2-амино-5-хлорбензойной кислоты.

К раствору 2-амино-5-бензойной кислоты (25,5 г) в метаноле (300 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (12 мл). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют, добавляют воду (300 мл), а затем нейтрализуют карбонатом калия. Эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат, потом отгоняют растворитель, что позволило получить неочищенные кристаллы. Перекристаллизация из смеси изопропилового эфира и бензола привела к образованию бледно-желтых кристаллов (17,1 г, 63%), температура плавления 68-70^оС.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 61. Метиловый эфир 5-хлор-2-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (15 г) и триэтиламина (12 мл) в метиленхлориде (150 мл) по каплям добавляют валерилхлорид (10 мл), производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушат. Растворитель отгоняют с образованием бледно-желтых кристаллов (13,4 г, 61%), температура плавления 48-49^оС.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 62. Метиловый эфир 5-хлор-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 5-хлор-2-валериламинобензойной кислоты (13,4 г) в уксусном ангидриде (10 мл) по каплям добавляют дымящую азотную кислоту, производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. Эту смесь перемешивают в течение еще 1 ч при комнатной температуре, а затем добавляют смесь воды со льдом. Эту смесь оставляют для выстаивания, в результате чего образовываются кристаллы. Перекристаллизация из изопропилового эфира позволяет получить бледно-желтые кристаллы (9,5 г, 61%), температура плавления 84-85^оС.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 63. Метиловый эфир 5-хлор-2-[[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил]амино]-3-нит- робензойной кислоты.

Смесь метилового эфира 5-хлор-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты (3,15 г), бромистого 4-(2-цианофенил)бензила (2,8 г) и карбоната калия (1,8 г) в диметилформамиде (50 мл) перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния, а концентрат экстрагируют этилацетатом и Н₂О. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и бензола позволяет получить бесцветные кристаллы (4,0 г, 79%), 137-138^оС.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 64. Метиловый эфир 5-хлор-3-нитро-2- [[2'-(N-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил-N-валерил] аминобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 5-хлор-3-нитро-2-валериламинобензойной кислоты (0,93 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляют карбонат калия (0,5 г) и N-трифенилметил-5-[2'-(4-бромметил)бифенилметил] тетра- зол (1,84 г). Эту смесь перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат, после чего отгоняют растворитель. Остаток (3,8 г) очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля и образованием бледно-желтых кристаллов (1,89 г, 82%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,86 (3Н, т.); 1,17-1,35 (2Н, м.); 1,56-1,80 (2Н, м.); 2,03-2,10 (2Н, м.); 3,63 (3Н, с.); 4,41 (1Н, д.); 4,82 (1Н, д.); 6,76-6,98 (10Н. м.); 7,20-7,54 (12Н, м.); 7,88 (1Н, д.); 7,90-7,93 (1Н, м.); 7,98 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1750, 1690, 1555, 1295, 1270, 1225, 760, 710.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 65. Метиловый эфир 2-бутил-5-хлор-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 5-хлор-2-[N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-N-валерил] амино-3-нитро- бензойной кислоты (3,33 г) в смеси концентрированной HCl (4 мл) и метанола (50 мл) в условиях перемешивания при комнатной температуре порциями добавляют железный порошок (95% чистота, 1,1 г). Эту смесь перемешивают в течение 24 ч при 80^оС. После этого отфильтровывают нерастворимые материалы, а фильтрат концентрируют до сухого состояния. Концентрат экстрагируют смесью этилацетата и воды. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат и концентрируют. Растворитель отгоняют, а остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветных игл (1,83 г, 61%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3Н, т.); 1,38-1,57 (2Н, м.); 1,80-1,95 (2Н, м.); 2,92 (2Н, т.); 3,72 (3Н, с.); 5,79 (2Н, с.); 6,94 (2Н, д. ); 7,41-7,49 (4Н, м.); 7,59-7,63 (1Н, м.); 7,73-7,78 (1Н, м.); 7,61 (1Н, д.); 7,91 (1Н, д.).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 66. Этиловый эфир 2-карбокси-3-нитробензойной кислоты.

Раствор 3-нитрофталевой кислоты (35 г) в этаноле (300 мл), содержащем концентрированную серную кислоту (20 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель отгоняют, а остаток выливают в смесь воды со льдом (700 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и экстрагируют водным раствором карбоната калия. Водный слой делают кислотным с помощью хлористоводородной кислоты, а затем экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют с образованием твердого продукта (29 г, 74%), который используют в последующей реакции без очистки.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,43 (3Н, т.); 4,47 (2Н, кв.); 7,70 (1Н, т.); 8,40 (2Н, д.); 9,87 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1725, 1535, 1350, 1350, 1300, 1270.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 67. Этиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензойной кислоты.

Смесь этилового эфира 2-карбокси-3-нитробензойной кислоты (23,9 г) и тионилхлорида (12 мл) в бензоле (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный раствор концентрируют до сухого состояния с образованием хлорангидрида кислоты (26 г, количественный выход), который расстворяют в метиленхлориде (20 мл). Этот раствор по каплям добавляют к смеси азида натрия (9,75 г) в диметилформамиде (20 мл) производя интенсивное перемешивание. Реакционную смесь выливают в смесь простого эфира и гексана (3 мл 1200 мл) и воды, после чего всю эту смесь встряхивают. Органический слой промывают водой и сушат, а затем отгоняют растворитель. Остаток растворяют в трет-бутаноле (200 мл), при перемешивании постепенно поднимают температуру раствора, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получено масло (30 г).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,40 (3Н, т.); 1,53 (9Н, с.); 4,43 (2Н, кв. ); 7,23 (1Н, т.); 8,03-8,27 (2Н, м.); 9,70 (1Н, широкий синглет); 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 68. Этиловый эфир 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]аминонитробензойной кислоты.

К раствору этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензойной кислоты (20 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют гидрид натрия (60% масло, 2,8 г), производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. К этой смеси затем добавляют бромистый 4-(2-цианобифенил)метил (18 г) и йодистый калий (0,36 г) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель отгоняют, а остаток экстрагируют водой (250 мл) и простым эфиром (200 мл). Органический слой концентрируют с образованием желтого масла, которое растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (60 мл) и метиленхлорида (40 мл). Этот раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния и к концентрату добавляют простой этиловый эфир (200 мл), в результате чего образовываются кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат, что позволяет получить бледно-желтые кристаллы (22,1 г, 85%), температура плавления 119-120^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,37 (3Н, т.); 4,23 (2Н, с.); 4,37 (2Н, кв.); 6,37 (1Н, т.); 7,33-7,83 (9Н, м.); 7,97-8,20 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1125, 1105, 755.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 69. Этиловый эфир 3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]аминобензойной кислоты.

К раствору этилового эфира 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]амино-3-нитробензойной кислоты (5,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют скелетный никелевый катализатор гидрирования (5 г). Каталитическое восстановление производят при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют с образованием желтого масла (5 г, количественное определение).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-P₂O) δ: 1,30 (3Н, т.); 4,23 (2Н, с.); 4,27 (2Н, кв.); 6,87-7,03 (2Н, м.); 7,33-7,87 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 3435, 3350, 2980, 1690, 1615, 1465, 1365, 1280, 1240, 1215, 1190, 1065, 755.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 70. Этиловый эфир 2-бутил-1- [(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Раствор этилового эфира 3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензойной кислоты (0,31 г) и этиловый эфир бутироимидокислоты (0,18 г) в этаноле (2 мл) перемешивают при 70^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния, концентрат экстрагируют этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана позволяет получить бледно-желтые иглы (0,22 г, 60%), температура плавления 112-114^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 Мгц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,20 (3Н, т.); 1,33-2,07 (4Н, м. ); 2,90 (2Н, т. ); 4,20 (2Н, кв.); 5,87 (2Н, с.); 7,00 (2Н, д.); 7,17-8,03 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1725, 1480, 1450, 1420, 1400, 1285, 1255, 1245, 1190, 1110, 750.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 71. 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксиметилбензимидазол.

К раствору метилового эфира 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазо -7-карбоновой кислоты (10 г) и NaBH₄ (2,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 80 мин по каплям добавляют метанол (19 мл). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 27 ч, после чего реакционную смесь концентрируют до сухого состояния. К концентрату добавляют воду и нейтрализуют концентрированной HCl. Выделенные таким образом кристаллы собирают фильтрованием. Перекристаллизация из метанола позволяет получить бесцветные иглы (8,8 г, 93%), температура плавления 203-204^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₃O.

Вычислено, С 78,96; Н 6,37; N 10,62.

Найдено, С 79,24; Н 6,36; N +0,69.

Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,36-1,55 (2Н, м.); 1,79-1,95 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.); 4,66 (2Н, д.); 5,82 (2Н, с.); 7,04 (2Н, д.); 7,10 (1Н, двойной дублет); 7,18-7,26 (1Н, м.); 7,40-7,52 (4Н, м.); 7,64 (1Н, двойной триплет).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 3200, 2210, 1510, 1480, 1455, 1425, 1410, 1280, 1015, 765, 750.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 72. 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-хлорметилбензимидазол.

К раствору 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксибензимидазола (5,4 г) и тионилхлорида (8,3 г) в хлороформе (80 мл) добавляют каталитическое количество диметилформамида (одна капсуля), после чего эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат и концентрируют до сухого состояния. Концентрат кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных игл (5,3 г, 92%), температура плавления 144-145^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄ClN₃.

Вычислено, С 75,44; Н 5,84; N 10,15.

Найдено, С 75,29; Н 5,87; N 10,04.

Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3Н, т.); 1,38-1,57 (2Н, м.); 1,82-1,97 (2Н, м.); 2,88 (2Н, т.); 4,60 (2Н, с.); 5,78 (2Н, с.); 7,07 (2Н, д.); 7,14 (1Н, двойной дублет); 7,21 (1Н, д.); 7,41-7,54 (4Н, м.); 7,60-7,69 (1Н, м.); 7,75-7,84 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2210, 1515, 1480, 1450, 1425, 1400, 1350, 1280, 760, 745, 690.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 73. 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-цианометилбензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -7-хлорметилбензимидазола (0,83 г) и цианистого натрия (0,12 г) в диметилформамиде (10 мл) перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, а остаток кристаллизуют из этилацетата с образованием бесцветных призм (0,76 г, 94%), температура плавления 180-181^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₄N.

Вычислено, С 80,17; Н 5,98; N 13,85.

Найдено, С 80,22; Н 6,17; N 13,69.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 74. Этил[[2-бутил-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7-ил] ацетат.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-цианометилбензимидазола (0,76 г) в 3,5 н.растворе гидрохлорида в этаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, а затем делают основной с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, а остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного масла (0,9 г, количественное определение).

Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,23 (3Н, т.); 1,37-1,55 (2Н, м.); 1,80-1,95 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.); 3,65 (2Н, с.); 4,10 (2Н, кв.); 5,73 (2Н, с. ); 7,01-7,07 (3Н, м. ); 7,21 (1Н, т.); 7,74-7,68 (5Н, м.); 7,71-7,78 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2210; 1730; 1510, 1475, 1435, 1400, 1365, 1350, 1275, 1040, 760, 735.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 75. 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-метилбензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -7-хлорметилбензимидазола (0,62 г), гидрида трибутилолова (3,0 г) и надбензойной кислоты (каталитическоe количество) в толуоле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5,5 ч. Реакционную смесь концентрируют, очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных кристаллов (0,5 г, 88%), температура плавления 115-116^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₃.

Вычислено, С 82,29; Н 6,64; N 11,07.

Найдено, С 82,30; Н 6,74; N 10,94.

Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,35-1,53 (2Н, м.); 1,77-1,92 (2Н, м.); 2,51 (3Н, с.); 2,82 (2Н, т.); 5,64 (2Н, с.); 6,94 (1Н, д. ); 7,05 (2Н, д.); 7,15 (1Н, т.); 7,41-7,53 (4Н, м.); 7,60-7,68 (2Н, м.); 7,76 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 2210, 1595, 1480, 1460, 1415, 1400, 1345, 1280, 780, 760, 740.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 76. 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-гидроксибензимидазол.

К раствору 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-метоксибензимидазола (1,2 г) в метиленхлориде (5 мл) добавляют трехбромистый бор (1,7 г) в атмосфере азота при 72^оС. Эту смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре, добавляют воду, а затем перемешивают еще в течение 1 ч. Реакционную смесь делают основной при помощи 6 н. раствора NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Концентрат очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля.

Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных призм (0,69, 63%), температура плавления 185-186^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃N₃О.

Вычислено, С 78,71; Н 6,08; N 11,02.

Найдено, С 78,70; Н 6,07; N 11,01.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 Мгц, CDCl₃) δ: 0,81 (3Н, т); 1,22-1,42 (2Н, м.); 1,66-1,81 (2Н, м.); 2,80 (2Н, т.); 5,81 (2Н, с.); 6,71 (1Н, д.); 7,00 (1Н, т.); 7,19-7,26 (3Н, м.); 7,38-7,50 (4Н, м.); 7,61 (1Н, м.); 7,74 (4Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 2210, 1615, 1590, 1500, 1475, 1440, 1410, 1365, 1290, 1195, 1160, 1065, 780, 755, 725.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 77. 2-Метокси-6-нитроанилин.

Смесь 2-амино-3-нитрофенола (7,7 г) и карбоната калия (7,6 г) в диметилформамиде (15 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем добавляют йодистый метил (7,8 г). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, а затем сушат. Растворитель отгоняют с образованием неочищенных кристаллов, перекристаллизация которых из простого изопропилового эфира позволяет получить оранжевые призмы (6,9 г, 82%), температура плавления 76-77^оС.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 78. N-(2-метокси-6-нитрофенил)валероамид.

К смеси 2-метокси-6-нитроанилина (5,9 г) в валериановом ангидриде (14 г) добавляют каталитическое количество концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение 1,5 ч при 130-140^оС. К реакционной смеси добавляют воду, после чего делают ее основной при помощи 6 н. раствора NaOH. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют. Остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных кристаллов (3,2 г, 36%), температура плавления 113-114^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,95 (3Н, т.); 1,33-1,51 (2Н, м.); 1,64-1,79 (2Н, м.); 2,42 (2Н, т.); 3,94 (3Н, с.); 7,14 (1Н, двойной дублет); 7,26 (1Н, т.); 7,51 (1Н, двойной дублет); 7,64 (1Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 3300, 1670, 1600, 1590, 1545, 1520, 1485, 1460, 1430, 1360, 1275, 1055, 800, 735.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 79. N-(2'-цианобифенил-4-ил) метил-N-(2-метокси-6-нитрофенил)валероамид.

К раствору N-(2-метокси-6-нитрофенил)валероамида (3,2 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрид натрия (60% масло, 0,61 г) при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают в течение 20 мин и добавляют бромистый 4-(2-цианофенил)бензил (3,5 г), после чего продолжают перемешивание еще в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, а остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием желтого масла (5,8 г, количественное определение).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,84 (3Н, т.); 1,12-1,35 (2Н, м.); 1,56-1,70 (2Н, м.); 1,91-2,23 (2Н, м.); 3,61 (3Н, с.); 4,42 (1Н, д.); 5,20 (1Н, д. ); 7,03-7,12 (1Н, м.); 7,22 (2Н, д.); 7,34-7,49 (6Н, м.); 7,63 (1Н, м.); 7,74 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1670, 1535, 1480, 1390, 1275, 1050, 800, 760, 730.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 80. 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-метоксибензоимидазол.

К раствору N-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-N-(2-метокси-6-нитрофенил)ва- лероамида (5,8 г) в метаноле (50 мл) и концентрированной HCl (7 мл) порциями добавляют железный порошок (2,3 г), производя перемешивание при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего отгоняют растворитель. К остатку добавляют этилацетат и воду, а затем делают его основным с помощью 6 н. раствора NaOH. Нерастворимые материалы отфильтровывают, а фильтрат оставляют для образования двух слоев. Органический слой промывают водой и сушат, после чего удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных призм (4,1 г, 80%), температура плавления 126-128^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,91 (3Н, т.); 1,32-1,51 (2Н, м.); 1,73-1,89 (2Н, м.); 2,79 (2Н, т.); 3,83 (3Н, с.); 5,71 (2Н, с.); 6,60 (1Н, д.); 7,11-7,19 (3Н, м.); 7,38-7,51 (5Н, м.); 7,63 (1Н, м.); 7,76 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 2210, 1605, 1585, 1505, 1480, 1460, 1445, 1420, 1400, 1280, 1255, 1090, 770, 720.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 81. 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-метоксиметилбензимидазол.

Смесь 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -7-гидроксиметилбензимидазола (0,79 г), тионилхлорида (0,36 г) и диметилформамида (каталитическое количество) в хлороформе (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в метаноле (15 мл). К раствору добавляют метилат натрия (4,9 М раствор в метаноле, 2 мл), а затем нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель отгоняют. К остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат, после чего выпаривают растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием масла (0,48 г, 59%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,92 (3Н, т.); 1,20-2,05 (4Н, м.); 2,84 (2Н, т.); 3,30 (3Н, с.); 4,34 (2Н, с.); 5,74 (2Н, с.); 6,90-7,80 (11Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1520, 1480, 1460, 1440, 1425, 1280, 1190, 760.

Следующие соединения (контрольные примеры 82-84) были получены в соответствии с процедурой, описанной в контрольном примере 32.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 82. Этиловый эфир 2-[N-ацетил-N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Масло.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3Н, т.); 1,97 (3Н, с.); 4,17 (1Н, д.); 7,17-8,17 (11Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2985, 2230, 1730, 1675, 1600, 1540, 1390, 1365, 1285, 770.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 83. Этиловый эфир 2-[N-пропионил-N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Масло.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,13 (3Н, т.); 1,27 (3Н, т.); 2,17 (2Н, кв.); 4,13 (2Н, кв.); 4,77 (1Н, д.); 4,83 (1Н, д.); 7,10, 8,17 (11Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2985, 2220, 1730, 1675, 1600, 1535, 1480, 1445, 1390, 1350, 1290, 1265, 1210, 770.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 84. Этиловый эфир 2-[N-изобутил-N-(2'-цианобифенил-4-ил)метил]амино-3-нитробензойной кислоты.

Масло.

Спектр 1^Н-ЯМР (900 МГц, CDCl₃) δ: 1,07 (3Н, д.); 1,13 (3Н, д.); 1,30 (3Н, т.); 2,03-2,47 (1Н, м.); 4,20 (2Н, кв.); 4,70 (1Н, д.); 5,13 (1Н, д.); 7,17-8,27 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2980, 2220, 1730, 1670, 1590, 1530, 1480, 1390, 1350, 1285, 1260, 1240, 1205, 765.

Следующие соединения (контрольные примеры 85-87) были получены в соответствии с процедурой, описанной в контрольном примере 33.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 85. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 167-168^оС (выход 81%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т.); 2,63 (3Н, с.); 4,20 (2Н, кв.); 5,83 (2Н, с.); 7,00 (2Н, д.); 7,17-7,97 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1705, 1395, 1280, 1265, 1210.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 86. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-этилбензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 163-164^оС (выход 76%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т.) 1,47 (3Н, т.); 2,93 (2Н, кв.); 4,20 (2Н, кв.); 5,83 (2Н, с.); 6,97 (2Н, д.); 7,17-8,00 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1720, 1480, 1450, 1420, 1400, 1380, 1280, 1250, 1200, 1145, 1110.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 87. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-изопропилбензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Температура плавления 107-108^оС (выход 77%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,17 (3Н, т.); 1,43 (6Н, д.); 3,03-3,47 (1Н, м.); 4,17 (2Н, кв.); 5,87 (2Н, с.); 6,93 (2Н, д.); 7,17-7,80 (8Н, м.); 7,96 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2220, 1730, 1440, 1400, 1280, 1250, 1205, 1140, 1110, 765, 740.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 88. Этиловый эфир 2-хлорметил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

К охлажденному льдом раствору этилового эфира 3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]аминобензойной кислоты (1,0 г), триэтиламина (0,3 г) и метиленхлорида (10 мл) порциями добавляют хлорацетилхлорид (0,24 мл). Эту смесь перемешивают в течение 13 ч, а затем выпаривают до сухого состояния с образованием остатка. Остаток промывают Н₂О, сушат и растворяют в этаноле (10 мл). К этому раствору добавляют концентрированную HCl (1 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционный раствор выпаривают до сухого состояния с образованием остатка, который растворяют в метиленхлориде и воде. Раствор делают основным с помощью 1 н. раствора NaOH, органический слой промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния с образованием кристаллов.

Перекристаллизация из смеси этилацетата и изопропилового эфира позволила получить бесцветные кристаллы (0,88 г, 76%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,21 (3Н, т.); 4,21 (2Н, кв.); 4,83 (2Н, с. ); 6,02 (2Н, с.); 7,02 (2Н, д.); 7,28-7,49 (5Н, м.); 7,58-7,79 (3Н, м.); 8,00 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 89. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метоксиметилбензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Раствор этилового эфира 2-хлорметил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] бензимида- зол-7- карбоновой кислоты (0,8 г) и NaOMe (1,08 г, 28%-ный раствор в метаноле) в метаноле (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор выпаривают до сухого состояния с образованием остатка, который растворяют в CH₂Cl₂-H₂O. Органический слой промывают Н₂О, сушат и выпаривают до сухого состояния с образованием сиропа. Этот сироп очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен желтый сироп (0,4 г, 52%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,43 (3Н, с.); 3,72 (3Н, с.); 4,78 (2Н, с. ); 5,97 (2Н, с.); 6,99 (2Н, д.); 7,25-7,49 (5Н, м.); 7,55-7,77 (3Н, м.); 7,99 (1Н, двойной дублет).

Следующие соединения (контрольные примеры 90-93) были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в контрольном примере 89.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 90. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-этоксиметилбензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бледно-коричневый сироп (92%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,16 (3Н, т.); 1,23 (3Н, т.); 3,59 (2Н, кв. ); 4,21 (2Н, кв.); 4,82 (2Н, с.); 5,99 (2Н, с.); 6,99 (2Н, д.); 7,24-7,45 (5Н, м.); 7,55-7,75 (3Н, м.); 7,98 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 91. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилтиометилбензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бледно-желтый сироп (72%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т.); 2,18 (3Н, с.); 3,90 (2Н, с.); 4,20 (2Н, кв.); 5,96 (2Н, с.); 7,01 (2Н, д.); 7,23-7,35 (1Н, м.); 7,37-7,50 (4Н, м.); 7,59-7,80 (3Н, м.); 7,97 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 92. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-этилтиометилбензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бледно-коричневый сироп (88%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т.); 1,27 (3Н, т.); 2,62 (2Н, кв.); 3,96 (2Н, с.); 4,20 (2Н, кв.); 6,00 (2Н, с.); 7,01 (2Н, д.); 7,29 (1Н, т.); 7,38-7,49 (4Н, м.); 7,57-7,78 (3Н, м.); 7,96 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 93. Этиловый эфир 2-ацетоксиметил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бледно-коричневый сироп (99%).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 94. Метиловый эфир 3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]аминобензойной кислоты.

Смесь этилового эфира 3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]аминобензойной кислоты (5 г) и NaH (60% масло, 1,62 г) в метаноле (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния с образованием сиропа, который выливают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (100 мл). Эту смесь экстрагируют хлороформом, а органический слой промывают Н₂О, сушат и выпаривают до сухого состояния, в результате чего получен кристаллический продукт.

Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана привела к образованию бесцветных кристаллов (3,9 г, 82%), температура плавления 106-108^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,81 (3Н, с.); 3,97 (2Н, широкий синглет); 4,23 (2Н, с.); 6,40 (1Н, широкий синглет); 6,88-6,91 (2Н, м.); 7,34-7,55 (7Н, м.); 7,64 (1Н, двойной триплет); 7,77 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 95. Метиловый эфир 2-(2-хлорэтил)-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

К холодному раствору метилового эфира 3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] ами- нобензойной кислоты (0,5 г) в CH₂Cl₂ (5 мл) по каплям добавляют 3-хлорпропионилхлорид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрируют до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяют в метаноле (5 мл), содержащем концентрированную HCl (0,5 мл), после чего этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрируют до сухого состояния с образованием остатка, который растворяют в CH₂Cl₂-H₂O. Водный слой делают основным, а затем экстрагируют. Органический слой промывают Н₂О, сушат и выпаривают до сухого состояния с образованием бледно-коричневого сиропа (0,7 г, 100%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 мГц, CDCl₃) δ: 3,37 (2Н, т.); 3,74 (3Н, с.); 4,09 (2Н, т. ); 5,87 (2Н, с.); 7,00 (2Н, д.); 7,29 (1Н, т.); 7,39-7,81 (7Н, м.); 7,97 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 96. Метиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-(2-метоксиэтил)бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-(2-хлорэтил)-1-[(2'-цианобифенил-4-ил) метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,0 г) и К₂СО₃ (0,25 г) в метаноле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяют в СН₂Cl₂, а нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до сухого состояния, а полученный сироп очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего получен бледно-желтый сироп (0,45 г, 59%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,19 (2Н, т.); 3,34 (3Н, с.); 3,72 (3Н, с. ); 3,92 (2Н, т. ); 5,88 (2Н, с.); 7,00 (2Н, д.); 7,26 (1Н, т.); 7,40-7,48 (4Н, м.); 7,56-7,76 (3Н, м.); 7,95 (1Н, двойной дублет).

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 97. Метиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-(2-метилтиометил)бензимидaозол-7- карбоновой кислоты.

Это соединение было получено в соответствии со способом, аналогичным описанному в контрольном примере 96.

Бесцветный порошок (1,1 г, 93%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,14 (3Н, с.); 3,02-3,11 (2Н, м.); 3,16-3,25 (2Н, м.); 3,74 (3Н, с.); 5,86 (2Н, с.); 7,00 (2Н, д.); 7,28 (1Н, т.); 7,39-7,49 (4Н, м.); 7,58-7,78 (3Н, м.); 7,97 (1Н, двойной дублет).

К о н т p о л ь н ы й п р и м е р 98. 2-Бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-(N,N-диметиламиноэтил) бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -7-хлорметилбензимидазола (0,65 г) и диметиламина (50-ный водный раствор, 1,5 мл) в этаноле (3 мл) нагревают в запаянной трубке в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрируют до сухого состояния и полученный сироп растворяют в этилацетате. Этот раствор промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния с образованием сиропа, который очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволяет получить бесцветный сироп (0,4 г, 63%).

Спектр 1^H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,92 (3Н, т.); 1,35-1,53 (2Н, м.); 1,71-1,94 (2Н, м.); 2,16 (6Н, с.); 2,80 (2Н, т.); 3,34 (2Н, с.); 6,00 (2Н, с. ); 6,95-7,01 (3Н, м.); 7,16 (1Н, т.); 7,39-7,50 (4Н, м.); 7,62 (1Н, м.); 7,73-7,77 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2210, 1515, 1480, 1460, 1440, 1405, 1360, 1330, 1275, 1005, 840, 785, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 99. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил-2-вторбутилбензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 3-амино-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] аминобензойной кислоты (1,1 г) и ангидрида 2-метилмасляной кислоты (0,56 г) в пиридине (2 мл) нагревают при 115^оС в течение 15 ч. Реакционную смесь варят с этилацетатом (50 мл), после чего раствор промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния с образованием сиропа. Этот сироп растворяют в этаноле (15 мл), содержащем концентрированную HCl (0,5 мл), и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После удаления растворителя полученный сироп очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего получен бледно-желтый сироп (1,2 г, 92%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,90 (3Н, т.); 1,20 (3Н, т.); 1,40 (3Н, д. ); 1,50-2,10 (1Н, м. ); 4,17 (2Н, кв.); 5,86 (2Н, с.); 6,97 (2Н, д.); 7,17-8,03 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2975, 2930, 2875, 2220, 1480, 1445, 1410, 1370, 1280, 1200, 1140, 1110, 1035, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 100. Этиловый эфир 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-изобутилбензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Это соединение было получено в соответствии со способом, аналогичным описанному в контрольном примере 99.

Бледно-желтый (количественный выход).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,03 (6Н, д.); 1,20 (3Н, т.); 2,07-2,53 (1Н, м. ); 2,80 (2Н, д. ); 4,17 (2Н, кв.); 5,83 (2Н, с.); 6,93 (2Н, д.); 7,13-8,00 (9Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2960, 2215, 1710, 1480, 1400, 1280, 1255, 1200, 1120, 760.

К о н т р о л ь н ы й п р и м е р 101. 2-Бутил-1-[[2'-(N-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол -7- карбоновая кислота.

Смесь 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7- карбоновой кислоты (3,0 г), хлористого трифенилметила (1,96 г) и триэтиламина (1,0 мл) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор промывают Н₂О, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют до сухого состояния с образованием твердого остатка. Этот остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего получен бесцветный порошок (4,25 г, 91%), температура плавления 120-123^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,88 (3Н, т.); 1,26-1,45 (2Н, м.); 1,72-1,88 (2Н, м.); 2,81 (2Н, т.); 5,72 (2Н, с.); 6,63 (2Н, д.); 6,92-6,97 (8Н, м.); 7,12-7,43 (13Н, м.); 7,68 (1Н, д.); 7,78-7,83 (1Н, м.); 7,92 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 3050, 2950, 2925, 1690, 1595, 1510, 1490, 1440, 1405, 1275, 1240, 1180, 740, 690.

Р а б о ч и й п р и м е р 1. 2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (3,2 г), азида натрия (7,4 г) и хлорида аммония (6,1 г) в диметилформамиде (30 мл) перемешивают при 115^оС в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляют воду и с помощью 1 н. раствора HCl доводят показатель рН до 3-4. Полученные неочищенныe кристаллы (1) очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола с образованием бесцветных призм (2,27 г, 63%), температура плавления 168-169^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·H₂O.

Вычислено, С 66,37; Н 5,57; N 17,86.

Найдено, С 66,04; Н 5,69; N 17,58.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,88 (3Н, т.); 1,28-1,46 (2Н, м.); 1,65-1,80 (2Н, м.); 2,82 (2Н, т.); 5,85 (2Н, с.); 6,79 (2Н. д.); 7,00 (2Н, д.); 7,24 (1Н, т.); 7,45 (5Н, м.); 7,83 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1720, 1600, 1510, 1455, 1285, 1255, 1240, 775, 755, 745.

Р а б о ч и й п р и м е р 2. 2-Бутил-1-[[2'-(N-метилтетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Неочищенные кристаллы (1), полученные в рабочем примере 1, очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, в результате чего получают бесцветные иглы (0,17 г, 4,7%), температура плавления 133-135^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂.

Вычислено, С 69,51; Н 5,62; N 18,01.

Найдено, С 69,47; Н 5,66; N 17,92.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,35-1,55 (2Н, м.); 1,78-1,93 (2Н, м.); 2,96 (2Н, т.); 3,15 (3Н, с.); 5,82 (2Н, с.); 6,81 (2Н, д. ); 6,97 (2H, д.); 7,25 (1Н, т.); 7,48-7,67 (4Н, м.); 7,80 (1Н, двойной дублет); 7,95 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1715, 1520, 1415, 1290, 1260, 1200, 1125, 780, 750.

Р а б о ч и й п р и м е р 3. 2-Бутил-N-изопропил-1-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксамид.

Раствор 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол- 7-карбоновой кислоты (0,71 г) и диэтилцианофосфата (чистота 90% 0,82 г) в диметилформамиде (6 мл) перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. К этому раствору затем добавляют гидрохлорид изопропиламина (0,14 г) и триэтиламин (0,61 г), после чего эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и нейтрализуют 1 н. раствором HCl с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. Перекристаллизация полученных таким образом неочищенных кристаллов из смеси метанола и этилацетата позволила получить бесцветные призмы (0,31 г. 41%), температура плавления 247-249^оС.

Элементный анализ для C₂₉H₃₂N₇O · 1/5 H₂O
Вычислено, С 69,91; Н 6,55; N 19,68.

Найдено, С 69,91; Н 6,30; N 19,87.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 0,93 (6Н, д.); 1,26-1,44 (2Н, м.); 1,62-1,77 (2Н, м.); 2,80 (2Н, т.); 3,85-3,95 (1Н, м.); 5,67 (2Н, с.); 6,84 (2Н, д.); 6,99 (2Н, д.); 7,16-7,24 (2Н, м.); 7,44 (1Н, д.); 7,51-7,72 (4Н, м.); 8,27 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1640, 1540, 1510, 1455, 1415, 755, 740.

Р а б о ч и й п р и м е р 4. 2-Натриевая соль 2-бутил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

2-Бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метилбензимидазол-7- карбоновую кислоту (0,2 г) добавляют к метанолу (15 мл), содержащую NaOCH₃ (46 мг), после чего эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют толуол (30 мл) и концентрируют при пониженном давлении с образованием кристаллов. Выделенные кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получены бесцветные порошкообразные кристаллы (0,14 г, 62%), температура плавления 255-257^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₂N₆Na₂O₂·2H₂O
Вычислено, С 58,64; Н 4,92; N 15,78.

Найдено, С 58,98; Н 4,60; N 15,66.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,85 (3Н, т.); 1,27-1,39 (2Н, м.); 1,59-1,74 (2Н, м.); 2,69 (2Н, т.); 6,10 (2Н, с.); 6,81 (2Н, д.); 6,98-7,07 (3Н, м.); 7,19-7,53 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1610, 1410, 1360, 760.

Р а б о ч и й п р и м е р 5. Бутиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,47 г) и концентрированной серной кислоты (0,1 мл) в бутаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 66 ч. Растворитель удаляют выпариванием. К остатку добавляют воду и показатель рН смеси доводят до 3-4 с помощью 1 н. раствора NaOH, после чего эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. После удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана позволила получить бесцветные призмы (0,15 г, 29%), температура плавления 192-193^оС.

Элементный анализ для C₃₀H₃₂N₆O₂.

Вычислено, С 70,84; Н 6,34; N 16,52;
Найдено, C 70,99; Н 6,46; N 16,25.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,83 (3Н, т.); 0,85 (3Н, т.); 1,18-1,39 (4Н, м.); 1,45-1,64 (4Н, м.); 2,38 (2Н, т.); 3,99 (2Н, т.); 5,50 (2Н, с. ); 6,47 (2Н, д.); 6,79 (2Н, д.); 6,93 (1Н, д.); 7,04 (1Н, т.); 7,27-7,32 (1Н, м.); 7,50 (1Н, двойной дублет); 7,56-7,68 (2Н, м.); 7,97-8,01 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1710, 1465, 1455, 1415, 1280, 1265, 1125, 760.

Р а б о ч и й п р и м е р 6. (4-Пиридил)метиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Раствор (4-пиридил)метилового эфира 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,61 г) и азида триметилолова (0,75 г) в толуоле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 дней. После удаления растворителя образовавшийся остаток растворяют в этаноле (5 мл). К этому раствору добавляют 1 н. раствор HCl (8 мл), после чего эту смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем нейтрализуют 1 н. раствором NaOH и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния. Образовавшийся остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана позволили получить бесцветные призмы (0,54 г, 83%), температура плавления 179-180^оС.

Элементный анализ для C₃₂H₂₉N₇O₂.

Вычислено, С 70,70; Н 5,38; N 18,04.

Найдено, С 70,96; Н 5,45; N 18,02.

Спектр 1^Н-ЯМР (200, CDCl₃) δ: 0,80 (3Н, т.); 1,18-1,36 (2Н, м.); 1,53-1,68 (2Н, м.); 2,49 (2Н, т.); 5,19 (2Н, с.); 5,51 (2Н, с.); 6,44 (2Н, д.); 6,79 (2Н, д. ); 7,15-7,31 (4Н, м.); 7,47-7,61 (3Н, м.); 7,67 (1Н, двойной дублет); 7,92 (1Н, двойной дублет); 8,35 (2Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1720, 1600, 1410, 1280, 1250, 1120, 760, 750, 740.

Р а б о ч и й п р и м е р 7. 2-Пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислотa.

Смесь метилового эфира 2-пропил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (2,5 г), азида натрия (3,9 г) и хлорида аммония (3,2 г) в диметилформамиде (30 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду, этот раствор подкисляют (рН 3-4), а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. После удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси диметилформамида и этанола позволила получить бесцветные кристаллы (0,8 г, 23%), температура плавления 275-276^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂·1/2H₂O
Вычислено, С 67,10; Н 5,18; N 18,78.

Найдено, С 67,19; Н 4,95; N 18,84.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃ CF₃COOH) δ: 1,10 (3Н, т.); 1,70-2,20 (2Н, м. ); 5,23 (2Н, т,); 5,97 (2Н, с.); 6,90 (2Н, д.); 7,13 (2Н, д.); 7,47-7,80 (5Н, м.); 8,03-8,17 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 3070, 2720, 2440, 1700, 1450, 1410, 1405, 1285, 1235, 1200, 1190, 1120, 755.

Р а б о ч и й п р и м е р 8. 2-Пентил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2- пентилбензимидазол-7-карбоновой кислоты (3,25 г), азида натрия (2,6 г) и хлорида аммония (2,1 г) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду, делают ее кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. После удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и этанола с последующей обработкой горячей водой позволили получить бесцветные порошкообразные кристаллы (1,0 г, 29%), температура плавления 205-207^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/5H₂O
Вычислено, С 68,98; Н 5,66; N 17,88.

Найдено, С 69,14; Н 5,60; N 17,90.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,13-1,53 (4Н, м. ); 1,67-2,10 (2Н, м.); 3,27 (2Н, т.); 6,00 (2Н, с.); 6,93 (2Н, д.); 7,17 (2Н, д.); 7,47-7,90 (5Н, м.); 8,07-8,20 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3040, 2775, 1695, 1485, 1450, 1425, 1410, 1290, 1240, 1200, 755.

Р а б о ч и й п р и м е р 9. Метиловый эфир 2-бутил-5-метил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)- метил]-5-метилбензимидазол-7-карбоновой кислоты (2,8 г), азида натрия (6,2 г) и хлорида аммония (5,1 г) в диметилформамиде (25 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют водой, делают кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. После удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и метанола позволила получить бесцветные призмы (0,72 г, 24%), температура плавления 144-145^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₆O₂·0,1H₂O
Вычислено, С 69,72; Н 5,89; N 17,42.

Найдено, С 69,58; Н 5,89; N 17,28.

Спектр 1^Н-ЯМР (20 МГц, CDCl₃) δ: 0,82 (3Н, т.); 1,17-1,37 (2Н, м.); 1,45-1,60 (2Н, м.); 2,26 (3Н, м.); 2,34 (2Н, т.); 3,56 (3Н, с.); 5,23 (2Н, с. ); 6,43 (2Н, д. ); 6,60 (1Н, с.); 6,76 (2Н, д.); 7,28-7,32 (2Н, м.); 7,59-7,69 (2Н, м.); 7,9-8,0 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1715, 1515, 1455, 1440, 1410, 1315, 1255, 1225, 1050, 785, 765.

Р а б о ч и й п р и м е р 10. 2-Бутил-5-метил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь метилового эфира 2-бутил-5-метил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,15 г) в 1 н. растворе NaOH (1,2 мл) и метанола (2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, промывают простым эфиром и делают кислотой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl. Выделенные кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата с образованием бесцветных кристаллов (0,1 г, 71% ), температура плавления 175-178^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/2H₂O.

Вычислено, С 68,19; Н 5,72; N 17,67.

Найдено, С 68,25; Н 5,66; N 17,59.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,25-1,44 (2Н, м.); 1,63-1,77 (2Н, м.); 2,41 (3Н, с.); 2,79 (2Н, т.); 5,82 (2Н, с.); 6,76 (2Н, д.); 6,99 (2Н, д.); 7,45-7,49 (2Н, м.); 7,55-7,69 (4Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 3440, 1700, 1600, 1515, 1450, 1410, 1310, 1240, 765.

Р а б о ч и й п р и м е р 11. Этиловый эфир 2-бутил-6-метил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 6-метил-3-нитро-[N-(2'-(N-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил-N-ва лероловой кислоты (2,1 г) и железного порошка (0,73 г) в концентрированной HCl (2,1 мл) и этаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Нерастворимые материалы в реакционной смеси отфильтровывают. Затем фильтрат концентрируют до сухого состояния. Остаток растворяют в 1 н.растворе NaOH, а образовавшиеся осадки отфильтровывают через целит. Фильтрат подкисляют с помощью концентрированной НCl.Масляный продукт отделяют и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и концентрируют до сухого состояния. Полученный таким образом сиропообразный продут очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллического продукта. Перекристаллизация из смеси этилацетата и изопропилового эфира позволила получить бледно-коричневые призмы (0,8 г, 59%), температура плавления 164-165^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,84, 1,06 (каждый 3Н, т.); 1,20-1,39 (2Н, м.); 1,48-1,63 (2Н, м.); 2,32 (3Н, с.); 2,38 (2Н, т.); 3,88 (2Н, кв.); 5,28 (2Н, с. ); 6,56 (2Н, д.); 6,74 (1Н, д.); 6,86 (3Н, двойной дублет); 7,28-7,33 (1Н, м.); 7,58-7,63 (2Н, м.); 7,91-7,97 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 12. Метиловый эфир 2-бутил-5-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесью метилового эфира 5-хлор-3-нитро-2-[N-[2'-(N-трифенилметил- 1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -N-валерилантра- ниловой кислоты (1,26 г), концентрированной HCl (1,6 мл) и железного порошка (95% чистота, 0,45 г) в метаноле (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые материалы отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Концентрат экстрагируют этилацетатом и водой. К органическому слою добавляют водный раствор бикарбоната натрия и образовавшиеся при этом нерастворимые материалы отфильтровывают. Фильтрат промывают водой, сушат и концентрируют. Концентрат очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов, перекристаллизация которых из смеси этилацетата и бензола позволила получить бесцветные кристаллы (0,59 г, 74%), температура плавления 132-133^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₅N₆O₂Cl.

Вычислено, С 64,73; Н 5,03; N 16,77.

Найдено, С 64,49; Н 5,06; N 16,50.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,84 (3Н, т.); 1,23-1,41 (2Н, м.); 1,52-1,68 (2Н, м.); 2,50 (2Н, т.); 3,62 (3Н, с.); 5,48 (2Н, с.); 6,46 (2Н, д. ); 6,83 (2Н, д. ); 6,93 (1Н, м.); 7,31-7,36 (1Н, м.); 7,49 (1Н, д.); 7,63-7,68 (2Н, м.); 7,98-8,00 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 2960, 2875, 1720, 1510, 1460, 1430, 1400, 1280, 1230, 1190, 750.

Р а б о ч и й п р и м е р 13. 2-Бутил-5-хлор-1-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Раствор метилового эфира 2-бутил-5-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,28 г) в 1 н. растворе NaOH (2 мл) и метаноле (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, концентрат растворяют в воде (10 мл) и этот раствор подкисляют с помощью 1 н. раствора HCl. Выделенные таким образом кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанола и хлороформа с образованием бесцветных кристаллов (0,2 г, 72%), температура плавления 232-234^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₃N₆O₂Cl·1/2H₂O
Вычислено, С 62,99; Н 4,88; N 16,94.

Найдено, С 63,01; Н 4,81; N 16,87.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,26-1,45 (2Н, м.); 1,64-1,79 (2Н, м.); 2,82 (2Н, т.); 5,81 (2Н, с.); 6,78 (2Н, д.); 7,00 (2Н, д.); 7,45-7,69 (5Н, м.); 7,91 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 2975, 2930, 2875, 1705, 1480, 1460, 1400, 1270, 1240, 1220, 1190, 870, 780, 740.

Р а б о ч и й п р и м е р 14. Этиловый эфир 2-бутил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,21 г), азида натрия (1,3 г) и хлорида аммония (1,07 г) в диметилформамиде (8 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 60 ч. К этой смеси добавляют воду и делают ее кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. К концентрату добавляют простой эфир, образовавшиеся неочищенные кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получены бесцветные кристаллы (0,95 мг, 41%), температура плавления 138-139^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,80 (3Н, т.); 1,07-1,77 (7Н, м.); 2,37 (2Н, т. ); 4,07 (2Н, кв. ); 5,50 (2Н, с.); 6,47 (2Н,д.); 6,80 (2H, д,), 7,00-7,10 (2Н, м.); 7,23-7,73 (4Н, м.); 7,90-8,10 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1715, 1410, 1290, 1260, 1125, 1040, 750.

Р а б о ч и й п р и м е р 15. 2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь этилового эфира 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол- 6-карбоновой кислоты (80 мг) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) и 2 н. растворе NaOH (1,5 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют 2 н. раствором HCl, а затем концентрируют до сухого состояния. Концентрат растворяют в хлороформе. После удаления нерастворимых материалов фильтрованием фильтрат концентрируют до сухого состояния. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из водного этанола с образованием бесцветных кристаллов (60 мг, 77%).

Температура плавления, данные спектра 1^Н-ЯМР и инфракрасного спектра соответствуют аналогичным показателям, полученным в рабочем примере 1.

Р а б о ч и й п р и м е р 16. 2-Бутил-7-гидроксиметил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -7-гидроксиметилбензимидазола (0,4 г), азида натрия (0,98 г) и хлорида аммония (0,8 г) в диметилформамиде (4 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. После удаления растворителя остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и метанола с образованием бесцветных игл, температура плавления 152-153^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆O·1/2C₄H₈O₂ · 1/10H₂O
Вычислено, С 69,43; Н 6,28; N 17,35.

Найдено, С 69,14, Н 6,22; N 17,59.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,86 (3Н, т.); 1,26-1,44 (2Н, м.); 1,63-1,78 (2Н, м. ); 2,76 (2Н, т.); 4,47 (2Н, с.); 5,47 (1Н, широкий синглет); 5,76 (2Н, с. ); 6,81 (2Н, д.); 7,04 (2Н, д.); 7,08-7,16 (2Н, м.); 7,49-7,70 (5Н, мю).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1510, 1450, 1405, 1020, 755, 740.

Р а б о ч и й п р и м е р 17. Этиловый эфир [[2-бутил-1-(2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-ил)уксусной кислоты.

Смесь этилового эфира 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,86 г), азида натрия (0,5 г) и хлорида аммония (1,6 г) в диметилформамиде (10 мл) перемешивают в диметилформамиде при 110-120^оС в течение 4,5 дней. К реакционной смеси добавляют воду и делают ее кислой (рН 3-4) с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат, после чего отгоняют растворителем. Остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из этилацетата позволили получить бесцветные иглы (0,53 г, 56%), температура плавления 129-130^оС.

Элементный анализ для C₂₉H₃₀N₆O₂·0,4H₂O
Вычислено, С 69,41; Н 6,19; N 16,75.

Найдено, С 69,50; Н 5,94; N 17,03.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,83 (3Н, т.); 1,12-1,33 (5Н, м.); 1,48-1,63 (2Н, м.); 2,24 (2Н, т.); 3,41 (2Н, с.); 4,03 (2Н, кв.); 5,46 (2Н, с. ); 6,55-6,66 (3Н, м.(; 6,87 (2Н, д.); 6,93-6,99 (2Н, м.); 7,28-7,32 (1Н, м.); 7,55-7,68 (2Н, м.); 7,95-7,99 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1740, 1720, 1510, 1410, 1280, 1255, 1145, 755, 740.

Р а б о ч и й п р и м е р 18. 2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-уксусная кислота.

Смесь этилового эфира 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил- 4-ил]метил]бензимидазол-7-уксусной кислоты (0,28 г) в 1 н. растворе NaOH (1,5 мл) и метанола (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и нейтрализуют 1 н. раствором HCl. Выделенные кристаллы собирают фильтрованием и очищают посредством хроматографии на колонках силикагеля, в результате чего получены бесцветные кристаллы (0,12 г, 46%), температура плавления 170-171^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆О₂.

Вычислено, С 69,51; Н 5,62; N 18,01.

Найдено, С 69,60; Н 5,78; N 17,90.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,27-1,44 (2Н, м.); 1,64-1,75 (2Н, м.); 2,79 (2Н, т.); 3,58 (2Н, с.); 5,62 (2Н, с.); 6,80 (2Н, д.); 6,98-7,16 (4Н, м.); 7,49-7,71 (5Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 3430, 1720, 750.

Р а б о ч и й п р и м е р 19. Натриевая соль 2-бутил-7-метоксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5- ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазола.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-метоксиметилбензимидазола (0,6 г) и азида триметилолова (1,2 г) в толуоле (12 мл) нагревают с обратным холодильником в толуоле (12 мл) в течение 3 дней. Растворитель отгоняют. К остатку добавляют 1 н. раствор HCl (8 мл), эту смесь перемешивают в течение некоторого времени, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат, после чего отгоняют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием масла. Этот продукт растворяют в этилацетате и добавляют метанольный раствор натриевой соли 2-этилгексановой кислоты (0,25 г). Эту смесь концентрируют. Выделенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси толуола и этилацетата, в результате чего получены бесцветные кристаллы (0,22 г, 31%), температура плавления 175-178^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₇N₆ONa·H₂O.

Вычислено, С 65,84; Н 5,93; N 17,06.

Найдено, С 65,94; Н 5,81; N 17,06.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,70 (3Н, т.); 1,06-1,25 (2Н, м.); 1,50-1,65 (2Н, м.); 2,49 (2Н, т.); 2,86 (3Н, с.); 4,21 (2Н, с.); 5,27 (2Н, с. ); 6,41 (2Н, д.); 6,73-6,77 (3Н, м.); 6,92-7,00 (2Н, м.); 7,19-7,30 (2Н, м.); 7,37 (1Н, д.); 7,62 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1510, 1455, 1420, 1405, 1350, 1280, 1080, 740.

Р а б о ч и й п р и м е р 20. Гидрохлорид 2-бутил-7-метокси-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазола.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -7-метоксибензимидазола (0,8 г) и азида триметилолова (1,6 г) в толуоле (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 44 ч. Выделенные кристаллы собирают фильтрованием и растворяют в метаноле (20 мл). К этому раствору добавляют 1 н. раствор HCl (8 мл), после чего эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, а остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и метанола позволила получить бесцветные призмы (0,83 г, 87%), температура плавления 189-190^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆O · HCl
Вычислено, С 65,75; Н 5,73; N 17,69.

Найдено, С 65,46; Н 5,85; N 17,44.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,26-1,44 (2Н, м.) 1,61-1,76 (2Н, м.); 3,14 (2Н, т.); 3,83 (3Н, с.); 5,82 (2Н, с.); 7,07-7,18 (5Н, м.); 7,38 (1Н, д.); 7,45-7,73 (5Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1615, 1550, 1490, 1455, 1440, 1355, 1275, 1260, 1130, 1100, 1060, 990, 870, 850, 775, 750, 730.

Р а б о ч и й п р и м е р 21. 2-Бутил-6-метил-1-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь этилового эфира 2-бутил-6-метил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,55 г) в 5 н. водном растворе гидроокиси натрия (5 мл) и этанола (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 100 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния, растворяют в воде и с помощью концентрированной HCl делают этот раствор кислым. Выделенные осадки собирают фильтрованием и промывают смесью дихлорметана и метанола. Осадки растворяют в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. После удаления нерастворимых материалов фильтрованием фильтрат подкисляют концентрированной HCl. Выделенные осадки собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси диметилформамида и воды с образованием бесцветных кристаллов (0,22 г, 42%), температура плавления 298-299^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,85 (3Н, т.); 1,23-1,43 (2Н, м.); 1,58-1,75 (2Н, м.); 2,38 (3Н, с.); 2,70 (2Н, т.); 5,47 (2Н, с.); 6,87, 7,02 (каждый 2Н, д.); 7,07 (1Н, д.); 7,45-7,71 (5Н, м.).

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/10H₂O.

Вычислено, С 69,24.

Найдено, С 68,97; Н 5,85; N 17,81.

Р а б о ч и й п р и м е р 22. 2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5- ил)бифенил-4-ил]метил]-7-метилбензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-7-метилбензимидазола (0,5 г), азида натрия (1,3 г) и хлорида аммония (1,1 г) в диметилформамиде (5 мл) перемешивают при температуре 110-120^оС в течение 3,5 дней. К реакционной смеси добавляют воду и подкисляют (рН 3-4) 1 н. раствором HCl, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, а остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата и метанола позволила получить бесцветные кристаллы (0,36 г, 62%), температура плавления 222-224^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆·1/4C₄H₈O₂.

Вычислено, С 72,95; Н 6,35; N 18,90.

Найдено, С 72,80; Н 6,35; N 19,02.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,80 (3Н, т.); 1,14-1,32 (2Н, м.); 1,44-1,59 (2Н, м.); 2,14 (2Н, т.); 2,26 (3Н, с.); 5,32 (2Н, с.); 6,48-6,56 (3Н, м. ); 6,83-6,89 (4Н, м. ); 7,29-7,34 (1Н, м.); 7,55-7,68 (2Н, м.); 7,92-7,97 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1510, 1450, 1410, 780, 750, 740.

Р а б о ч и й п р и м е р 23. Этиловый эфир 2-изопропил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-изопропилбензимидазол- 7-карбоновой кислоты (2,12 г), азида натрия (3,9 г) и хлорида аммония (3,2 г) в диметилформамиде (15 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду (150 мл) и подкисляют (рН 3-4) разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. Концентрат кристаллизуют из этанола с образованием бесцветных призм (1,2 г, 52%), температура плавления 144-146^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂ · 1/4C₂H₅OH · H₂O.

Вычислено, C 66,58; Н 5,99; N 16,94.

Найдено, С 66,38; Н 5,74; N 16,69.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ: 1,30 (3Н, т.); 1,53 (6Н, д.); 3,37-3,80 (1Н, м.); 4,30 (2Н, кв.); 5,97 (2Н, с.); 6,90 (2Н, д.); 7,13 (2Н, д.); 7,43-8,10 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1730, 1450, 1285, 1270, 750.

Р а б о ч и й п р и м е р 24. Этиловый эфир 2-метил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазол- 7-карбоновой кислоты (2,5 г), азида натрия (3,9 г) и хлорида аммония (3,2 г) в диметилфорамиде (30 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 4 дней. Реакционную смесь обрабатывают в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 23, в результате чего были получены кристаллы. Перекристаллизация из этанола привела к образованию бесцветных призм (1,36 г. 49%), температура плавления 205-206^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂ · 2/5 этанола.

Вычислено, С 67,82; Н 5,38; N 18,39.

Найдено, С 67,64; Н 5,38; N 18,24.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ: 1,27 (4Н, т.); 2,90 (3Н, с.); 3,87 (1Н, кв.); 4,30 (2Н, кв.); 5,93 (2Н, с.); 6,93 (2Н, д.); 7,10 (2Н, д.); 7,40-7,80 (5Н, м.); 8,00 (2Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1725, 1410, 1290, 1260, 1220, 1115, 1040, 750.

Р а б о ч и й п р и м е р 25. Этиловый эфир 2-этил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-этилбензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,55 г); азида натрия (2,6 г) и хлорида аммония (2,14 г) в диметилформамиде (15 мл) перемешивают при 110-120^оС в течение 5 дней. Реакционную смесь обрабатывают в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 23, в результате чего были получены кристаллы. Перекристаллизация из этанола привела к образованию бесцветных призм (0,68 г, 40%), температура плавления 188-189^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·2/5H₂O.

Вычислено, С 67,93; Н 5,44; N 18,28.

Найдено, С 67,76; Н 5,36; N 18,54.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, СDCl₃ -CF₃COOH) δ: 1,33 (3Н, т.); 1,50 (3Н, т.); 3,27 (2Н, кв.); 4,33 (2Н, кв.); 5,97 (2Н, с.); 6,93 (2Н, д.); 7,17 (2Н, д.); 7,40-8,07 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1710, 1285, 1265, 755.

Р а б о ч и й п р и м е р 26. 2-Метил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Этиловый эфир 2-метил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол- 7- карбоновой кислоты (0,64 г) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч в смеси метанола (10 мл) и 2 н. раствора NaOH. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния, концентрат растворяют в воде, а затем нейтрализуют 1 н. раствором HCl с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси диметилформамида, этанола и воды позволила получить бесцветные призмы (0,3 г, 49%), температура 283-284^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₃H₁₈N₆O₂·1/5H₂O.

Вычислено, С 66,72; Н 4,48; N 20,30.

Найдено, С 66,96; Н 4,40; N 20,25.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ: 2,97 (3Н, с.); 5,97 (2Н, с.); 6,97 (2Н, д.); 7,17 (2Н, д.); 7,50-7,90 (5Н, м.); 8,10 (1Н, д.); 8,20 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2470, 1700, 1455, 1410, 1240, 1220, 990, 750.

Р а б о ч и й п р и м е р 27. 2-Этил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь этилового эфира 2-этил-1-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил- 4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,5 г) в метаноле (10 мл) и 2 н. растворе NaOH нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния. Концентрат растворяют в воде, а затем нейтрализуют 1 н. раствором HCl с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси диметилформамида, этанола и воды позволила получить бесцветные призмы (0,27 г, 58%), температура плавления 261-262^оС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₆O₂.

Вычислено, С 67,63; Н 4,70; N 19,45.

Найдено, С 67,91; Н 4,75; N 19,80.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ: 1,50 (3Н, т.); 3,20 (2Н, кв.); 5,97 (2Н, с.); 6,93 (2Н, д.); 7,13 (2Н, д.); 7,37-8,17 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3070, 2720, 1700, 1450, 1410, 1290, 1250, 1210, 755.

Р а б о ч и й п р и м е р 28. 2-Изопропил-1-[[2'-(1Н-тетразол- 5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь этилового эфира 2-изопропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,2 г) в метаноле (5 мл) и 2 н. растворе NaOH (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния, растворяют в воде, а затем нейтрализуют 1 н. раствором HCl с образованием кристаллов. Перекристаллизация из смеси диметилформамида и 50% этанола позволила получить бесцветные призмы (0,8 г, 71%), температура плавления 265-267^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂·3/10H₂O.

Вычислено, С 67,65; Н 5,13; N 18,93.

Найдено, С 67,64; Н 5,07; N 19,00.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃-CF₃COOH) δ: 1,67 (6Н, д.); 3,40-3,83 (1Н, м. ); 6,00 (2Н, с.); 6,90 (2Н, д.); 7,13 (2Н, д.); 7,43-7,83 (5Н, м.); 8,07 (2Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2620, 1695, 1285, 1260, 1245, 1205, 760.

Р а б о ч и й п р и м е р 29. 2-калиевая соль 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол- 7-карбоновой кислоты.

К раствору 2-бутил-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,2 г) и 2-этилгексаноата калия (1,3 г) в этаноле (50 мл) добавляют толуол (50 мл), а этанол удаляют выпариванием. Выделенные таким образом кристаллы собирают фильтрованием и промывают простым эфиром, в результате чего получены бесцветные кристаллы (1,1 г, 79%), температура плавления 355-358^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₂K₂N₆O₂·H₂O.

Вычислено, С 57,12; Н 4,42; N 15,37.

Найдено, С 56,93; Н 4,26; N 15,01.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,86 (3Н, т.); 1,22-1,43 (2Н, м.); 1,60-1,76 (2Н, м.); 2,70 (2Н, т.); 6,06 (2Н, с.(; 6,79 (2Н, д.); 6,94-7,03 (3Н, м.); 7,20-7,34 (4Н, м.); 7,40 (1Н, двойной дублет); 7,53-7,58 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 3350, 1600, 1570, 1515, 1460, 1400, 1360, 1315, 1280, 1005, 825, 785, 760.

Р а б о ч и й п р и м е р 30. 2-Бутил-7-гидрокси-1-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -7-гидроксибензимидазола (0,69 г) и азида триметилолова (1,1 г) в толуоле (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 дней. Выделенные кристаллы собирают фильтрованием и перемешивают в смеси 1 н. раствора HCl (10 мл) и метанола (15 мл) в течение 10 дней при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 1 н. раствор NaOH для доведения показателя рН до 3-4 в результате чего образуются кристаллы. Неочищенные кристаллы очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволяет получить кристаллы. Перекристаллизация из ацетона привела к образованию бесцветных кристаллов, температура плавления 186-188^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₄N₆O·1/2H₂O
Вычислено, С 69,27; Н 5,81; N 19,39.

Найдено, С 69,60; Н 5,69; N 19,26.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,84 (3Н, т.); 1,23-1,41 (2Н, м.); 1,55-1,70 (2Н, м.); 2,71 (2Н, т.); 5,68 (2Н, с.); 6,60 (1Н, д.); 6,95 (1Н, т.); 7,02-7,06 (5Н, м.); 7,48-7,70 (4Н, м.); 10,00 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1620, 1490, 1460, 1350, 1295, 780, 755, 730.

Р а б о ч и й п р и м е р 31. Метиловый эфир 2-пропил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь 2-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол- 7-карбоновой кислоты (465 мг) и концентрированной серной кислоты (7,2 г) в метаноле (60 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После удаления растворителя остаток суспендируют в воде и добавляют 1 н. раствор NaOH для доведения показателя рН до 3-4, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат, после чего выпаривают растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Перекристаллизация из этанола позволила получить бесцветные призмы (310 мг), температура плавления 195-196^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·2/5H₂O
Вычислено, С 67,93; Н 5,44; N 18,28.

Найдено, С 68,02; Н 5,33; N 18,33.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,37-1,80 (2Н, м.); 2,30 (2Н, т. ); 3,60 (3Н, с. ); 5,47 (2Н, с.); 6,47 (2Н, д.); 6,80 (2Н, д.); 6,93-8,00 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1730, 1440, 1290, 1230, 1270, 760.

Следующие соединения (рабочие примеры 32-33) получены в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 5.

Р а б о ч и й п р и м е р 32. Метиловый эфир 2-этил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Температура плавления 185-186^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂·1/2C₄H₈O₂ · H₂O.

Вычислено, С 66,70; Н 5,47; N 17,29.

Найдено, С 66,70; Н 4,26; N 17,49.

Р а б о ч и й п р и м е р 33. Метиловый эфир 2-изопропил-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Р а б о ч и й п р и м е р 34. Метиловый эфир 2-бутил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (1,8 г) в метаноле (18 мл) и концентрированной серной кислоты (14,4 г) нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После удаления растворителя выпариванием остаток суспендируют в воде, показатель рН которой доводят до 3-4 с помощью 1 н. раствора NaOH, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель удаляют выпариванием, а остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля. Перекристаллизация из этанола позволила получить бесцветные призмы (1,05 г), температура плавления 153-155^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·2/5H₂O.

Вычислено, С 68,45; Н 5,70; N 17,74.

Найдено, С 68,63; Н 5,61; N 17,72.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,80 (3Н, т.); 1,00-1,73 (4Н, м.); 2,37 (2Н, т. ); 3,60 (3Н, с. ); 5,47 (2Н, с.); 6,47 (2Н, д.); 6,80 (2Н, д.); 6,97-8,00 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 1720, 1450, 1430, 1290, 1280, 1270, 755.

Р а б о ч и й п р и м е р 35. Этиловый эфир 2-втор-бутил-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Это соединение получено в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 14.

Температура плавления 128-130^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₆O₂·2/5C₄H₈O₂ · 2/5H₂O.

Вычислено, С 67,98; Н 6,06; N 16,07.

Найдено, С 68,10; Н 6,07; N 15,94.

Р а б о ч и й п р и м е р 36. Пивалоилоксиметиловый эфир 2- бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол 7-карбоновой кислоты.

Раствор 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (3,0 г), хлористого трифенилметила (1,96 г) и триэтиламина (1,0 мл) в метиленхлориде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают водой и сушат. После удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного порошка (4,25 г). Полученные таким образом N-тритильное соединение растворяют в диметилформамиде (5 мл). К этому раствору добавляют карбонат калия (0,2 г) и йодистый пивалоилоксиметил (0,35 г), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют. К концентрату добавляют воду и этилацетат, а затем экстрагируют. Органический слой промывают водой и сушат. После удаления растворителя выпариванием остаток растворяют в метаноле (10 мл). К раствору добавляют 1 н. раствор HCl (3 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния, а концентрат очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветных порошкообразных кристаллов (0,43 г, 74%), температура плавления 102-105^оС.

Элементный анализ для C₃₂H₃₄N₆O₄·1/2H₂O.

Вычислено, С 66,77; Н 6,13; N 14,60.

Найдено, С 66,76; Н 6,09; N 14,45.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,16 (9Н, с.); 1,23-1,42 (2Н, м.); 1,57-1,72 (2Н, м.); 2,53 (2Н, т.); 5,60 (2Н, с.); 5,70 (2Н, с. ); 6,60 (2Н, д. ); 6,89 (2Н, д.); 7,11 (1Н, т.); 7,25-7,27 (1Н, м.); 7,33-7,38 (1Н, м.); 7,58-7,63 (3Н, м.); 7,97-8,02 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 2975, 1750, 1730, 1480, 1450, 1410, 1280, 1260, 1150, 1100, 1010, 950, 760, 750.

В соответствии со способом, представленным в рабочем примере 36, получены следующие соединения.

Р а б о ч и й п р и м е р 37. 1-(Циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Выход 74%
Температура плавления 102-105^оС.

Элементный анализ для C₃₅H₃₈N₆O₅·1/5CHCl₃.

Вычислено, С 65,39; Н 5,95; N 13,00.

Найдено, С 65,18; Н 5,99; N 12,86.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,17-1,87 (18Н, м.); 2,53 (2Н, т.); 4,45-4,58 (1Н, м.); 5,52-5,75 (2Н, м.); 6,60 (2Н, д.); 6,73 (1Н, кв.); 6,89 (2Н, д.); 7,12 (1Н, т.); 7,27-7,35 (2Н, м.); 7,57-7,66 (3Н, м.); 7,98-8,08 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 2950, 2875, 1760, 1740, 1450, 1420, 1280, 1250, 1080, 1000, 910, 760.

Р а б о ч и й п р и м е р 38. 1-(Этоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Выход 75%
Температура плавления 92-95^оС.

Элементный анализ:
Вычислено, С 64,46; Н 5,76; N 14,55.

Найдено, С 64,56; Н 5,69; N 14,52.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,86 (3Н, т.); 1,21 (3Н, т.); 1,27-1,43 (2Н, м.); 1,42 (3Н, д.); 1,46-1,69 (2Н, м.); 2,50 (2Н, т.); 4,13 (2Н, двойной квартет); 5,48-5,73 (2Н, м.); 5,56 (2Н, д.); 6,72 (1Н, кв.); 6,86 (2Н, д. ); 7,09 (1Н, т.); 7,19-7,23 (1Н, м.); 7,29-7,34 (1Н. м.); 7,55-7,64 (3Н, м.); 7,97-8,01 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1760, 1730, 1410, 1375, 1275, 1245, 1070, 990, 760.

Р а б о ч и й п р и м е р 39. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил)метиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил] метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Выход 71%
Температура плавления 123-125^оС.

Элементный анализ для C₃₁H₂₈N₆O₅·1/2H₂O.

Вычислено, С 64,91; Н 5,10; N 14,65.

Найдено, С 64,79; Н 4,82; N 14,34.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,84 (3Н, т.); 1,22-1,40 (2Н, м.); 1,53-1,68 (2Н, м.); 2,16 (3Н, с.); 2,46 (2Н, т.); 4,81 (2Н, с.); 5,54 (2Н, с. ); 6,53 (2Н, д.); 6,86 (2H, д.); 7,08-7,22 (2Н, м.); 7,43-7,38 (1Н, м.); 7,58-7,65 (3Н, м.); 7,95-8,00 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1820, 1720, 1400, 1300, 1275, 1250, 1220, 1185, 1105, 1000, 745.

Р а б о ч и й п р и м е р 40. 2-Гидроксиэтиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,72 г) в этиленгликоле (15 мл) добавляют гидрид натрия (60% масло, 0,25 г), производя перемешивание при комнатной температуре, после чего эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют смесь воды со льдом (100 мл) и подкисляют муравьиной кислотой. Образовавшиеся осадки растворяют в этилацетате (100 мл), раствор промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния с образованием кристаллического продукта. Эти кристаллы перекристаллизовывают из ацетона, в результате чего получены бесцветные кристаллы (0,49 г, 68%), температура плавления 145-147^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₆O₃ · 1/2 C₃H₆O
Вычислено, С 67,41; Н 5,94; N 15,99.

Найдено, С 67,19; Н 5,84; N 15,79.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,23-1,97 (4Н, м.); 2,13 (3Н, с.); 2,87 (2Н, т.); 3,77 (2Н, т.); 4,23 (2Н, т.); 5,73 (2Н, с.); 6,77 (2Н, д.); 7,00 (2Н, д.); 7,20 (1Н, т.); 7,43-7,93 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 3340, 1715, 1410, 1290, 1265, 1035, 755.

Р а б о ч и й п р и м е р 41. 2-(4-Морфолино)этиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол- 7-карбоновой кислоты.

К холодному раствору 2-бутил-1-[[2'-(N-трифенилметилтетразол-5- ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,4 г), 4-(2-гидроксиэтил)морфолина (0,15 г) и диэтилового эфира фосфоциановой кислоты (0,1 г) в диметилформамиде (2 мл) добавляют раствор триэтиламина (0,06 г) в диметилформамиде (1 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния с образованием остатка, который очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего получен бесцветный порошок (0,3 г, 65%). Этот продукт растворяют в метаноле (7 мл) и к этому раствору добавляют 1 н. раствор HCl (1,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционный раствор концентрируют до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяют в CH₂Cl₂-H₂O и водный слой делают основным с помощью водного раствора NaHCO₃. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂, соединенный раствор CH₂Cl₂ промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния, что позволило получить остаток. Этот остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветных мелких кристаллов (0,19 г, 87%), температура плавления 98-110^оС.

Элементный анализ для C₃₂H₃₅N₇O₃·3/5H₂O.

Вычислено, С 66,67; Н 6,33; N 17,01.

Найдено, С 66,41; Н 6,15; N 16,89.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, т.); 1,34-1,52 (2Н, м.); 1,71-1,88 (2Н, м.); 2,58 (4Н, широкий триплет); 2,85 (2Н, т.); 2,94 (2Н, широкий триплет); 3,39 (2Н, широкий триплет); 4,10 (2Н, широкий триплет); 5,65 (2Н, с. ); 6,63 (2Н, д.); 6,96 (2Н, д.); 7,25 (1Н, т.); 7,40-7,61 (4Н, м.); 7,77 (1Н, двойной дублет); 7,83 (1Н, д.).

Следующие соединения (рабочие примеры 42 и 43) получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 41.

Р а б о ч и й п р и м е р 42. 2-(1-Пиперидино)этиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол- 7-карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (55%), температура плавления 210-213^оС.

Элементный анализ для C₃₃H₃₇N₇O₂·3/5H₂O.

Вычислено, С 68,99; Н 6,70; N 17,07.

Найдено, С 68,93; Н 6,59; N 16,94.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3Н, т.); 1,27-1,58 (8Н, м.); 1,79-1,94 (2Н, м.); 2,72-2,85 (4Н, м.); 2,93 (2Н, т.); 3,20-3,31 (2Н, м.); 4,10-4,27 (2Н, м. ); 5,63 (2Н, широкий синглет); 6,59-6,70 (2Н, м.); 7,04 (2Н, д. ); 7,26 (2Н, т.); 7,36-7,50 (4Н, м.); 7,72-7,77 (1Н, м.); 7,98 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 43. 2-(Диметиламино)этиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (91%), температура плавления 206-208^оС.

Элементный анализ для C₃₀H₃₃N₇O₂·2,1H₂O.

Вычислено, С 64,18; Н 6,68; N 17,46.

Найдено, С 64,31; Н 6,40; N 17,16.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 MГц, CDCl₃) δ: 0,96 (3Н, т.); 1,39-1,57 (2Н, м.); 1,79-1,94 (2Н, м. ); 2,34 (6Н, с.); 2,94 (2Н, т.); 3,10 (2Н, широкий триплет); 4,19 (2Н, широкий триплет); 5,66 (2Н, с.); 6,63 (2Н, д.); 7,03 (2Н, д. ); 7,27 (1Н, т.); 7,39-7,54 (4Н, м.); 7,73-7,78 (1Н, м.); 7,97 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 44. Метиловый эфир 2-метоксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метоксиметилбензи- мидазол-7-карбоновой кислоты (0,4 г) и азида триметилолова (1,0 г) в толуоле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 49 ч. Реакционный раствор концентрируют до сухого состояния с образованием остатка, после чего этот остаток растворяют в метаноле (6 мл) и 1 н. растворе HCl (6 мл). Раствор перемешивают в течение 3 ч и концентрируют до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяют в CH₂Cl₂H₂O и смесь нейтрализуют 1 н. раствором NaOH. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния с образованием остатка, который очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего получен кристаллический продукт.

Перекристаллизация из смеси этилацетата и изопропилового эфира привела к образованию бесцветных игл (0,3 н. 68%).

Температура плавления 191-194^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₃·3/5H₂O.

Вычислено, С 64,53; Н 5,03; N 18,06.

Найдено, С 64,57; Н 4,94; N 17,97.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,27 (3Н, с.); 3,66 (3Н, с.); 4,21 (2Н, с. ); 5,62 (2Н, с. ); 6,59 (2Н, д.); 6,87 (2Н, д.); 7,16 (1Н, т.); 7,30-7,36 (2Н, м.); 7,55-7,63 (3Н, м.); 7,93-7,99 (1Н, м.).

Следующие соединения (рабочие примеры 45-47) получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 44.

Р а б о ч и й п р и м е р 45. Этиловый эфир 2-этоксиметил-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,14 (3Н, т.); 1,21 (3Н, т.); 3,45 (2Н, кв. ); 4,20 (2Н, кв.); 4,85 (2Н, с.); 5,89 (2Н, с.); 6,95 (2Н, д.); 7,10-7,40 (3Н, м.); 7,56-7,70 (3Н, м.); 7,96 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 46. Этиловый эфир 2-этилтиометил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-ка рбоновой кислоты.

Бесцветный порошок.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,12 (3Н, т.); 1,23 (3Н, т.); 2,46 (2Н, кв.); 4,11 (2Н, кв.); 3,36 (2Н, с.); 5,63 (2Н, с.); 6,58 (2Н, д.); 6,87 (2Н, д.); 7,10-7,36 (3Н, м.); 7,56-7,64 (3Н, м.); 7,97-8,04 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 47. Этиловый эфир 2-метилтиометил-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазола-7-карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (56%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,21 (3Н, т.); 2,03 (3Н, с.); 4,11 (2Н, кв. ); 5,63 (2Н, с.); 6,60 (2Н, д.); 6,91 (2Н, д.); 7,15-7,40 (3Н, м); 7,55-7,68 (3Н, м.); 8,00-8,10 (1Н, м.);
Р а б о ч и й п р и м е р 48. Этиловый эфир 2-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Это соединение получено в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 44, из этилового эфира 2-ацетоксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бледно-желтый порошок (80%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т.); 4,17 (2Н, кв.); 4,82 (2Н, широкий синглет); 5,56 (2Н, широкий синглет); 6,65 (2Н, д.); 6,86 (2Н, д. ); 6,82-6,95 (1Н, м.); 7,21-7,54 (4Н, м.); 7,62 (1Н, д.); 7,75-7,82 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 49. 2-Метоксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновая кислота. 2-Метоксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновая кислота.

Раствор метилового эфира 2-метоксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,2 г) в метаноле (10 мл) и 1 н. растворе NaOH (1,5 мл) нагревают при 80^оС в течение 20 ч. Этот раствор концентрируют до сухого состояния с образованием остатка. Остаток растворяют в воде и подкисляют, в результате чего получен кристаллический продукт. Перекристаллизация из смеси диметилформамида, метанола и воды позволила получить бесцветные призмы (0,16 г, 80%).

Температура плавления 272-274^оС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₆O₃ (молекулярная масса 440,46).

Вычислено, С 6,5; Н 4,58; N 19,08.

Найдено, С 65,32; Н 4,47; N 18,95.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 Гц, ДМСО-d₆) δ: 3,28 (3Н, с.); 4,68 (2Н, с.); 5,87 (2Н, с. ); 6,80 (2Н, д.); 6,98 (2Н, д.); 7,29 (1Н, т.); 7,45-7,70 (5Н, м.); 7,91 (1Н, двойной дублет).

Следующие соединения (рабочие примеры 50-54) получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 49.

Р а б о ч и й п р и м е р 50. 2-Этоксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол- 5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (80%), температура плавления 243-245^оС.

Элементный анализ (молекулярная масса 463,50).

Вычислено, С 64,78; Н 5,00; N 18,13.

Найдено, С 64,99; Н 4,97; N 18,26.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 Гц, ДМСО-d₆) δ: 1,01 (3Н, т.); 3,48 (2Н, кв.); 4,72 (2Н, с. ); 5,89 (2Н, с. ); 6,81 (2Н, д.); 6,99 (2Н, д.); 7,29 (1Н, т.); 7,44-7,70 (5Н, м.); 7,91 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 51. 2-Метилтиометил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол- 7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (82%), температура плавления 270-272^оС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₆O₂S·1/2H₂O (молекулярная масса 465,54).

Вычислено, С 61,92; Н 4,55; N 18,05.

Найдено, С 61,94; Н 4,44; N 18,20.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДСМО-d₆) δ: 2,09 (3Н, с.); 3,98 (2Н, с.); 589 (2Н, с. ); 6,80 (2Н, д.); 7,00 (2Н, д.); 7,27 (1Н, т.); 7,45-7,69 (5Н, м.); 7,87 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 52. 2-Гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (65%), температура плавления 292-294^оС.

Элементный анализ для C₂₃H₁₈N₆O₃·3/10H₂O (молекулярная масса 431,84).

Вычислено, С 63,97; Н 4,34; N 19,46.

Найдено, С 64,01; Н 4,29; N 19,49.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 4,72 (2Н, с.); 5,92 (2Н, с.); 6,83 (2Н, д.); 6,98 (2Н, д.); 7,27 (1Н, т.); 7,45-7,68 (5Н, м.); 7,88 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 53. 2-Этилтиометил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветные кристаллы (76%), температура плавления 157-160^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂S·9/10H₂O.

Вычислено, С 61,69; Н 4,93; N 17,26.

Найдено, С 61,75; Н 4,91; N 17,26.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,18 (3Н, т.); 2,54 (2Н, кв.); 4,01 (2Н, с. ); 5,89 (2Н, с. ); 6,80 (2Н, д.); 7,00 (2Н, д.); 7,27 (1Н, т.); 7,45-7,68 (5Н, м.); 7,87 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 54. 2-Метиламинометил-1-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (48%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 2,66 (3Н, с.); 4,42 (2Н, с.); 5,84 (2Н, с.); 6,79 (2Н, д.); 7,00 (2Н, д.); 7,27-7,68 (6Н, м.); 7,87 (1Н, д.).

Следующие соединения (рабочие примеры 55-58) получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 31.

Р а б о ч и й п р и м е р 55. Метиловый эфир 2-метилтиометил-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (54%), температура плавления 186-188^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₂N₆O₂S·1/2H₂O.

Вычислено, С 62,61; Н 4,83; N 17,52.

Найдено, С 62,82; Н 4,63; N 17,69.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,03 (3Н, с.); 3,70 (3Н, с.); 3,36 (2Н, с. ); 5,63 (2Н, с. ); 6,64 (2Н, д.); 6,94 (2Н, д.); 7,18 (1Н, т.); 7,30-7,40 (2Н, м.); 7,57-7,66 (3Н, м.); 8,02-8,07 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 56. Метиловый эфир 2-этилтиометил-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бледно-желтый порошок (49%).

Элементный анализ для C₂₆Н₂₄N₆O₂S·1/2H₂O.

Вычислено, С 63,27; Н 5,11; N 17,03.

Найдено, С 63,42; Н 4,87; N 16,92.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,09 (3Н, т.); 2,42 (2Н, кв.); 3,22 (2Н, с. ); 3,64 (3Н, с.); 5,57 (2Н, с.); 6,53 (2Н, д.); 6,84 (2Н, д.); 7,13 (2Н, д.); 7,31-7,38 (1Н); 7,56-7,65 (3Н, м.); 7,89-7,98 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 57. Метиловый эфир 2-гидроксиметил-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бесцветный порошок (30%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 3,63 (3Н, с.); 4,77 (2Н, с.); 5,75 (2Н, с. ); 6,76 (2Н, д.); 6,99 (2Н, д.); 7,23 (1Н, т.); 7,39-7,62 (5Н, м.); 7,90 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 58. Метиловый эфир 2-этоксиметил-1- [[2'-(1Н, тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бесцветные иглы (61%), температура плавления 214-217^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₃·1/5H₂O.

Вычислено, С 66,08; Н 5,18; N 17,87.

Найдено, С 66,15; Н 5,21; N 17,80.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,14 (3Н, т.); 3,44 (2Н, кв.); 3,68 (3Н, с. ); 4,13 (2Н, с.); 5,63 (2Н, с.); 6,61 (2Н, д.); 6,89 (2Н, д.); 7,16 (1Н, т.); 7,19-7,39 (2Н, м.); 7,57-7,64 (3Н, м.); 7,97-8,02 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 59. Этиловый эфир 2-хлорметил-1-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-к арбокислоты (0,2 г) в CH₂Cl₂ (3 мл) по каплям добавляют тионилхлорид (0, 3 мл), после чего эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом, органический слой промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния, в результате чего получен бледно-желтый аморфный порошок (0,2 г, 96%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,29 (3Н, т.); 4,19 (2Н, кв.); 4,63 (2Н, с. ); 5,77 (2Н, с. ); 6,75 (2Н, д.); 7,03 (2Н, д.); 7,28 (1Н, т.); 7,35-7,39 (1Н, м.); 7,56-7,72 (4Н, м.); 8,06-8,11 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 60. Этиловый эфир 2-метиламинометил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-хлорметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты (0,2 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляют раствор 40% метиламина в метаноле (0,33 г), после чего эту смесь нагревают при 60^оС в течение 77 ч. Реакционный раствор охлаждают с образованием бледно-желтых призм (0,12 г, 61%), температура плавления 248-250^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,14 (3Н, т.); 2,62 (3Н, с.); 4,16 (2Н, кв. ); 4,39 (2Н, с. ); 5,71 (2Н, с.); 6,73 (2Н, д.); 7,03 (2Н, д.); 7,27-7,46 (4Н, м.); 7,54-7,63 (2Н, м.); 7,94 (1Н, двойной дублет).

Следующие соединения (рабочие примеры 61 и 62) получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 1.

Р а б о ч и й п р и м е р 61. Этиловый эфир 2-изобутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7- карбоновой кислоты.

Бесцветные призмы (71%).

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (6Н, д.); 1,13 (3Н, т.); 1,23 (1Н, т. ); 1,83-2,40 (1Н, м.); 2,00 (1Н, с.); 2,27 (2Н, д.); 4,03 (2Н, кв.); 4,13 (1Н, кв.); 5,47 (2Н, с.); 6,43 (2Н, д.); 6,73 (2Н, д.); 6,87-7,70 (6Н, м.); 7,90-8,00 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 62. Этиловый эфир 2-втор-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол- 7-карбоновой кислоты.

Бесцветные призмы (43%), температура плавления 128-130^оС.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,00-1,17 (6Н, м.); 1,23 (1Н, т. ); 1,50-1,90 (2Н, м.); 2,03 (1Н, с.); 2,63-3,03 (1Н, м.); 4,00 (2Н, кв.); 4,13 (1Н, кв.); 5,57 (1Н, д.); 5,77 (1Н, д.); 6,50 (2Н, д.); 6,77 (2Н, д.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2720, 1730, 1450, 1280, 1265, 1200, 760, 765.

Следующие соединения (рабочие примеры 63 и 64) получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 49.

Р а б о ч и й п р и м е р 63. 2-Изобутил-1-[[2'-(1Н-тетразол- 5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветный порошок (62%), температура плавления 205-207^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂·2/5H₂O.

Вычислено, С 67,93; Н 5,44; N 18,23.

Найдено, С 67,98; Н 5,63; N 18,43.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,57 (6Н, д.); 3,40-3,83 (1Н, м.); 6,00 (2Н, с. ); 6,90 (2Н, д.); 7,13 (2Н, д.); 7,43-7,83 (5Н, м.); 7,97-8,12 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2460, 1690, 1410, 1290, 1245, 1200, 1120, 760.

Р а б о ч и й п р и м е р 64. 2-Втор-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол- 5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветные призмы (79%), температура плавления 184-186^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂ · 1/2 этанола.

Вычислено, С 68,20; Н 5,72; N 17,67.

Найдено, С 67,96; Н 5,71; N 17,46.

Спектр 1^Н-ЯМР (90 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,83 (3Н, т.); 1,17 (1Н, т.); 1,30 (3Н, д.); 1,53-2,13 (2Н, м.); 2,77-3,13 (1Н, м.); 3,63 (1Н, кв.); 5,90 (2Н, с.); 6,80 (2Н, д.); 7,03 (2Н, д.); 7,23 (1Н, т.), 7,33-7,97 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол), см^-1: 2600, 1700, 1450, 1410, 1275, 1230, 1200, 1140, 750.

Следующие соединения (рабочие примеры 65 и 66) получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в рабочем примере 19.

Р а б о ч и й п р и м е р 65. Метиловый эфир 2-(2-метоксиэтил)- 1-[[2'-(2Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бледно-желтый порошок (35%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,60 (2Н, т.); 3,61 (2Н, т.); 3,19 (3Н, т. ); 3,63 (3Н, т. ); 5,60 (2Н, с.); 6,56 (2Н, д.); 6,85 (2Н, д.); 7,07-7,12 (2Н, м. ); 7,30-7,35 (1Н, м. ); 7,51-7,65 (3Н, м.); 7,96 (1Н, двойной дублет).

Р а б о ч и й п р и м е р 66. Метиловый эфир 2-(2-метилтиоэтил)-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Бледно-желтый порошок (16%).

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,09 (3Н, т.), 3,63 (3Н, с.); 2,72-2,96 (4Н, м.); 5,65 (2Н, с.); 6,60 (2Н, д.); 6,87 (2Н, д.); 7,06-7,20 (2Н, м.); 7,29-7,34 (1Н, м.); 7,54-7,63 (3Н, м.); 7,99-8,05 (1Н, м.).

Р а б о ч и й п р и м е р 67. Метиловый эфир 2-бутил-1- [[2'-(1-метилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол- 7-карбоновой кислоты и метиловый эфир 2-бутил-1-[[2'-(2-метилтетразол-5-ил)бифенил- 4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Смесь 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоново й кислоты (2,0 г), NaHCO₃ (1,1 г) и йодистого метила (1,5 г) в диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого состояния. Полученный остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием 1-метильного производного (0,95 г, 45%) и 2-метильного производного (0,36 г, 17%).

1-метильное производное (67а):
Температура плавления 200-201^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₆O₂.

Вычислено, С 69,98; Н 5,87; N 17,49.

Найдено, С 69,67; Н 5,80; N 17,36.

Спектр 1^Н-ЯМР 200 МГц, CDCl₃) δ: 0,97 (3Н, т.); 1,39-1,58 (2Н, м.); 1,81-1,97 (2Н, м.); 2,91 (2Н, т.); 3,16 (3Н, с.); 3,74 (3Н, с.); 5,72 (2Н, с. ); 6,77 (2Н, д.); 7,00 (2Н, д.); 7,25 (1Н, т.); 7,48-7,69 (5Н, м.); 7,95 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 1725, 1520, 1460, 1435, 1400, 1360, 1280, 1265, 1220, 1200, 1125, 760.

Р а б о ч и й п р и м е р 68. 2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил] -7-формиламинобензимидазол и 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-7- этоксикарбониламинобензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол- 7-карбоновой кислоты (0,94 г), азида дифенилфосфорила (0,61 г) и триэтиламина (0,61 г) в диметилформамиде (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч, после чего реакционную смесь концентрируют до сухого состояния с образованием кристаллического остатка. Этот остаток хроматографируют на колонке из силикагеля, что позволило получить два бесцветных кристаллических продукта (68а и 68b).

Формиламинопроизводное (68а):
Бесцветные кристаллы (0,26 г, 29% ), температура плавления 290-292^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₇O.

Вычислено, С 69,16; Н 5,58; N 21,71.

Найдено, С 69,29; Н 5,51; N 21,94.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,84 (3Н, т.); 1,22-1,40 (2Н, м.); 1,56-1,71 (2Н, м.); 2,70 (2Н, т.); 5,55 (2Н, с.); 6,79 (16, д.); 6,89 (2Н, д.); 6,98-7,07 (3Н, м.); 7,43 (2Н, д.); 7,51-7,70 (3Н, м.); 8,27 (1Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 3340, 1630, 1530, 1510, 1420, 1400, 750, 730.

Этоксикарбониламинопроизводное (68b):
Бесцветные кристаллы (0,31 г, 31% ); температура плавления 190-194^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₈H₂₉N₇O₂·0,1H₂O.

Вычислено, С 67,62; Н 5,92; N 19,71.

Найдено, С 67,43; Н 5,81; N 19,70.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (3Н, т.); 1,18 (3Н, т.); 1,25-1,39 (3Н, м.); 1,56-1,71 (2Н, м.); 2,50 (2Н, т.); 3,99 (2Н, кв.); 5,37 (2Н, с. ); 6,07 (1H, c.); 6,66 (2Н, д.); 6,90-7,05 (5Н, м.); 7,34 (1Н, двойной дублет); 7,55-7,64 (2Н, м.); 8,00 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1700, 1520, 1250, 750.

Р а б о ч и й п р и м е р 69. 2-Бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол- 5-ил)бифенил-4-ил]метил]-7-(N,N-диметиламинометил)бензимидазол.

Это соединение получено способом, аналогичным описанному в рабочем примере 44.

Бесцветные кристаллы (56%), температура плавления 178-180^oС (разложение).

Элементный анализ для C₂₈H₃₁N₇· 2HCl·2H₂O·1/2 этилацетат.

Вычислено, С 58,25; Н 6,68; N 15,85.

Найдено, С 58,42; Н 6,42; N 15,61.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,91 (3Н, т.); 1,33-1,51 (2Н, м.); 1,71-1,86 (2Н, м.); 2,50 (6Н, с.); 3,17 (2Н, т.); 4,32 (2Н, с.); 5,92 (2Н, с. ); 7,07 (2Н, д.); 7,14 (2Н, д.); 7,49-7,72 (5Н, м.); 7,80 (1Н, д.); 7,92 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 3400, 1500, 1470, 1435, 1420, 750.

Следующие соединения (рабочие примеры 70 и 71) получены способом, аналогичным описанному в рабочем примере 44.

Р а б о ч и й п р и м е р 70. 2-Бутил-1-[[2'-(1-метилтетразол- 5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветные призмы (78%), температура плавления 213-214^оС.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·1/2H₂O
Вычислено, С 68,19; Н 5,72; N 17,67.

Найдено, С 68,52; Н 5,55; N 17,62.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,95 (3Н, т.); 1,38-1,57 (2Н, м.); 1,80-1,95 (2Н, м.); 2,99 (2Н, т.); 3,18 (3Н, с.); 5,82 (2Н, с.); 6,80 (2Н, д. ); 6,97 (2Н, д.); 7,27 (1Н, т.); 7,48-7,68 (4Н, м.); 7,80 (1Н, д.); 7,98 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1700, 1520, 1470, 1445, 1435, 1410, 1290, 1280, 1230, 1185, 1145, 1120, 1100, 820, 770, 760, 745, 730.

Р а б о ч и й п р и м е р 71. 2-Бутил-1-[[2'-(2-метилтетразол- 5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Бесцветные иглы (71%), температура плавления 226-228^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₇H₂₆N₆O₂·,7H₂O.

Вычислено, С 67,68; Н 5,76; N 17,54.

Найдено, С 67,48; Н 5,51; N 17,26.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 1,38-1,56 (2Н, м.); 1,79-1,94 (2Н, м.); 3,07 (2Н, т.); 4,22 (3Н, с.); 5,84 (2Н, с.); 6,81 (2Н, д.); 7,06 (2Н, д.); 7,25-7,55 (4Н, м.); 7,74 (1Н, д.); 7,81 (1Н, двойной дублет); 8,00 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1700, 1510, 1450, 1430, 1410, 1360, 1290, 1240, 1190, 1150, 1120, 1100, 1080, 1035, 1000, 820, 760, 750, 740, 720.

Р а б о ч и й п р и м е р 72. 2-Бутил-1-[[2'-(N-пивалоилоксиметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновая кислота.

Смесь 2-бутил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоново й кислоты (0,71 г), К₂СО₃ (0,21 г) и йодметилового эфира пивалиновой кислоты (0,36 г) в диметилформамиде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь варят в воде и подкисляют (рН 3-4) 1 н. раствором HCl. Эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния, в результате чего получен остаток. Этот остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного порошка (0,2 г, 23%), температура плавления 188-191^оС (разложение).

Элементный анализ для C₃₂H₃₄N₆O₄·0,6H₂O.

Вычислено, С 66,56; Н 6,14; N 14,55.

Найдено, С 66,82; Н 6,28; N 14,13.

Спектр 1^Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т.); 0,96 и 1,18 (9Н, с.); 1,36-1,55 (2Н, м.); 1,77-1,93 (2Н, м.); 2,90-2,97 (2Н, м.); 5,39 (1,5Н, с.); 5,81 (2Н, с. ); 6,36 (0,5 Н. с.); 6,76-6,83 (2Н, м.); 6,96-7,03 (2Н, м.); 7,20-7,29 (1Н, м.); 7,38-7,97 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (КВr), см^-1: 1760, 1600, 1460, 1410, 1275, 1240, 1125, 1100, 760.

Следующие соединения (рабочие примеры 73-76) получены в соответствии с процедурой, описанной в рабочем примере 36.

Р а б о ч и й п р и м е р 73. Пивалоилоксиметиловый эфир 2-этил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол- 7-карбоновой кислоты.

Р а б о ч и й п р и м е р 74. Пивалоилоксиметиловый эфир 2-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]бензимидазол- 7-карбоновой кислоты.

Р а б о ч и й п р и м е р 75. 1-(Циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир 2-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Р а б о ч и й п р и м е р 76. 1-(Циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир 2-этил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Э к с п е р и м е н т а л ь н ы й п р и м е р 1. Ингибирование связывания ангиотензина II с рецептором ангиотензина.

М е т о д.

Эксперимент по ингибированию связывания ангиотензина II (А-П) с рецептором А-П приводят с использованием модификации метода Дугласа и др. (Эндокринология, 102, 685-696 (1978)). Рецептор А-П получают на мембранной фракции коры надпочечников быка.

Соединение по этому изобретению (10^-6 или 10^-5 моль и ¹²⁵J-А-П (1,85 кВq (50 мкл) добавляют к мембранной фракции рецептора и эту смесь инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Связанный с рецептором ангиотензин II и свободный ¹²⁵J-ангиотензин II разделяют с помощью фильтра (стекловолоконный биологический фильтр Ватмана) и измеряют радиоактивность ¹²⁵J-ангиотензина II, связанного с рецептором.

Р е з у л ь т а т ы.

Результаты, характерные для соединений по этому изобретению, представлены в таблице.

Э к с п е р и м е н т а л ь н ы й п р и м е р 2. Ингибирующее действие соединения по предлагаемому изобретению в отношении прессорного действия ангиотензина II.

М е т о д.

Условия эксперимента. Используют крыс с допустимыми отклонениями (9-недельный возраст, самцы). Накануне экспеpимента у этих животных производят канюлирование в бедренную артерию и вену под анестезией из пентобарбитала натрия. Животным не дают есть, но обеспечивают свободный доступ к питьевой воде до начала эксперимента. В день проведения эксперимента артериальный катетер соединяют с датчиком кровяного давления и с помощью полиграфа регистрируют среднее кровяное давление. До введения лекарственного средства производят контрольное измерение повышения кровяного давления, вызванного внутривенным введеним ангиотензина II (100 нг/кг). Лекарственные средства вводят через рот, а затем на каждом этапе измерения производят внутривенное введение ангиотензина II и аналогичным образом измеряют прессорное действие. Сравнивая прессорное действие до и после введения лекарственного средства, определяют процентное значение ингибирования лекарственным средством прессорного действия, вызванного ангиотензином II.

Р е з у л ь т а т ы.

Результаты, характерные для соединений по предлагаемому изобретению, приведены в таблице.

Использование: в качестве гипотензивного средства. Сущность изобретения: производные бензимидазола ф-лы I при соответствующих значениях радикалов R₁ - R₃ и способ их получения взаимодействием соединения ф-лы II с соединением R^' - Y. Структура соединений формул I и II приведена в описании изобретения. 2 с. и 39 з. п. ф-лы.

1. Производные бензимидазола общей формулы I

где R₁ - замещенная алкильная группа;
R₁ и R₃ - независимо друг от друга группа, способная образовывать анион, или группа, которая может быть преващена в такую группу;
кольцо A - бензольное кольцо, которое, кроме группы, обозначенной символом R₂, необязательно включает другие заместители;
X - прямая связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает два;
или его соль. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₁ - низшая C₁ - C₈- алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, которая может быть замещена гидроксильной группой, при необходимости замещенной аминогруппой, галогеном, низшей C₁ - C₄-алкилтиогруппой или низшей C₁ - C₄-алкоксильной группой. 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что замещенная аминогруппа представляет аминогруппу, N-низшую C₁ - C₄-алкиламиногруппу или N,N-низшую C₁ - C₄-диалкиламиногруппу. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ - низшая C₂ - C₅-алкильная группа, которая может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей C₁ - C₄-алкоксильной группой. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ - группа формулы
-(CH₂)_nCO-D,
где D - водород, гидроксильная группа, замещенная аминогруппа, галоген или, при необходимости, алкоксильная группа;
n - целое число от 0 до 1,
цианогруппа, замещенный тетразолил, фосфорная кислота, сульфоксилота, фенольная гидроксильная группа, замещенная алкоксильная группа, амид трифторметансульфокислоты или низшая C₁ - C₃-алкильная группа, которая может быть замещена гидроксильной группой или, при необходимости, замещенной аминогруппой. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что замещенная аминогруппа, обозначенная символом D, или заместитель низшей C₁ - C₃-алкильной группы представляет аминогруппу, N-низшую C₁ - C₄-алкиламиногруппу или N, N-низшую C₁ - C₄-диалкиламиногруппу. 7. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что замещенная алкоксильная группа, обозначенная символом R₂ или D, представляет низшую C₁ - C₆-алкоксильную группу, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, N-низшей C₁ - C₄-алкиламиногруппой, N, N-низшей C₁ - C₄-диалкиламиногруппой, галогеном, низшей C₂ - C₆-алканоилоксигруппой,низшей C₁ - C₆-алкоксильной, низшей C₁ - C₆-алкилтиогруппой или низшей C₁ - C₆-алкоксикарбонилоксигруппой. 8. Соединение по п.5, отличающееся тем, что, при необходимости, защищенный тетразолил представляет тетразолил, который может быть защищен алкилом или ацилом. 9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что ацил является низшим C₂ - C₅-алканоилом или бензоилом. 10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что алкил является низшим C₁ - C₄-алкилом. 11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ - группа формулы
-(CH₂)_n - CO-D,
где D - водород, гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая C₁ - C₄-алкиламиногруппа, N, N-низшая C₁ - C₄-диалкиламиногруппа или низшая C₁ - C₆-алкоксильная группа, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей C₂ - C₆-алканоилоксигруппой, низшей C₁ - C₆-алкоксильной группой, низшей C₁ - C₆-алкилтиогруппой или низшей C₁ - C₆-алкоксикарбонилоксигруппой,
n представляет целое число от 0 до 1,
или тетразолил, который может быть защищен низшим C₁ - C₄-алкилом, низшим C₁ - C₅-алканоилом или бензоилом. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ - группа формулы
-CO-D′,
где D′ - гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая C₁ - C₄-алкиламиногруппа, N, N-низшая C₁ - C₄-диалкиламиногруппа или низшая C₁ - C₆-алкоксильная группа, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей C₂ - C₆-алканоилоксигруппой, низшей C₁ - C₆-алкоксильной группой, низшей C₁ - C₆-алкилтиогруппой или низшей C₁ - C₆-алкоксикарбонилоксигруппой, либо тетразолил, который может быть защищен низшим C₁ - C₄-алкилом, низшим C₅ - C₅-алканоилом или бензоилом. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что D′ - гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая C₁ - C₄-алкиламиногруппа, N, N-низшая C₁ - C₄-диалкиламиногруппа или низшая C₁ - C₄-алкоксильная группа, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей C₁ - C₄-алкоксильной группой. 14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ - карбоксил, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты, фосфорная кислота, сульфокислота, цианогруппа или низший C₁ - C₄-алкоксикарбонил, причем каждый из этих элементов может быть защищен алкилом или ацилом. 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что алкилом является низший C₁ - C₄-алкил. 16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что ацилом является низший C₂ - C₅-алканоил или бензоил. 17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ - карбоксил или тетразолил. 18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, включающее заместители, отличающиеся от группы, обозначенной символом R₂, причем указанные заместители выбирают из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, при необходимости замещенной аминогруппы и группы формулы
Y-R,
где Y - связывающая группа атомов, -0-, -S, или
R - водород, замещенная низшая алкильная группа или группа формулы
-CO-D′′,
где D′′ - водород, замещенная алкоксильная группа, замещенная аминогруппа, галоген или гидроксильная группа. 19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что, при необходимости, замещенная аминогруппа представляет аминогруппу, N-низшую C₁ - C₄-алкиламиногруппу, N, N-низшую C₁ - C₄-диалкиламиногруппу, N-ариламиногруппу или алициклическую аминогруппу. 20. Соединение по п.18, отличающееся тем, что, при необходимости, замещенная низшая алкильная группа представляет низшую C₁ - C₄-алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, N-низшей C₁ - C₄-алкиламиногруппой, N, N-низшей C₁ - C₄-диалкиламиногруппой, N-ариламиногруппой, алициклической аминогруппой, галогеном или низшей C₁ - C₄-алкоксильной группой. 21. Соединение по п.18, отличающееся тем, что, при необходимости, замещенная алкоксильная группа представляет низшую C₁ - C₄-алкоксильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, N-низшей C₁ - C₄-алкиламиногруппой, N, N-низшей C₁ - C₄-диалкиламиногруппой, N-ариламиногруппой, алициклической аминогруппой, галогеном или низшей C₁ - C₄-алкоксильной группой. 22. Соединение по пп. 19 - 21, отличающееся тем, что алициклическая аминогруппа представляет морфолино, пиперидино или N-фенилпиперазино. 23. Соединение по пп.19 - 21, отличающееся тем, что N-ариламиногруппа представляет фениламиногруппу. 24. Соединение по п.18, отличающееся тем, что заместители выбирают из класса элементов, включающего галоген, низший C₁ - C₄-алкил, низшую C₁ - C₄-алкоксильную группу, нитрогруппу, группу формулы
-CO-D′′,
где D′′ - гидроксильная группа или низший C₁ - C₂-алкил,
и аминогруппа, которая может быть замещена низшим C₁ - C₄-алкилом. 25. Соединение по п.18, отличающееся тем, что заместители выбирают из класса элементов, включающего галоген и низший C₁ - C₄-алкил. 26. Соединение по п.18, отличающееся тем, что заместители представляют группу формулы
Y-R,
где Y - связывающая группа атомов;
R - водород. 27. Соединение по п.1, отличающееся тем, что пространственная группа, цепь атомов которой не превышает два, представляет двухатомную цепь, выбираемую из группы, включающей низший C₁ - C₄-алкилен,



28. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X - прямая связь фенилина и фенила. 29. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет соединение формулы

где R₁ - низший C₂ - C₅-алкил, который может быть замещен гидроксилом, аминогруппой, галогеном или низшей C₁ - C₄-алкоксильной группой;
R₂ - группа формулы
-CO-D′,
где D′ - гидроксил, аминогруппа, N-низшую C₁ - C₄-алкиламиногруппа, N, N-низшая C₁ - C₄-диалкиламиногруппа или низшая C₁ - C₄-алкоксильная группа, которая может быть замещена гидроксилом, аминогруппой, галогеном или низшей C₁ - C₄-алкоксильной группой, или тетразолил, который может быть защищен низшим C₁ - C₄-алкилом, низшим C₂ - C₅-алканоилом или бензоилом, представляет карбоксил или тетразолил, который может быть защищен низшим C₁ - C₄-алкилом, низшим C₂ - C₅-алканоилом или бензоилом;
R₃ - водород, галоген, низший C₁ -C₄-алкил, низшая C₁ - C₄-алкоксильная группа, нитрогруппа, группа формулы
-CO-D′′,
где D′′ - гидроксил или низшая C₁ - C₂-алкоксильная группа или аминогруппа, которая может быть замещена низшим C₁ - C₄-алкилом. 30. Соединение по п.29, отличающееся тем, что R₁ - водород, низший C₁ - C₄-алкил или галоген. 31. Соединение по п.29, отличающееся тем, что R₁ - водород. 32. Соединение по п.29, отличающееся тем, что R₂ - группа формулы
-CO-D′,
где D′ - гидроксил, аминогруппа, N-низшая C₁ - C₄-алкиламиногуппа, N, N-низшая C₁ - C₄-диалкиламиногруппа или низшая C₁ - C₄-алкоксильная группа, которая может быть замещена гидроксилом, аминогруппой, галогеном или низшей C₁ - C₄-алкоксильной группой. 33. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ - тетразолил. 34. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его соль представляет фармацевтически приемлемую соль. 35. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет 2-бутил-1-[[ 2′- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] бензимидазол-7-карбоновую кислоту. 36. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет пивалоилоксиметиловый эфир 2-бутил-1-[[ 2′- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил -4-ил]метил] бензимидазол -7-карбоновой кислоты. 37. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-бутил-1-[[ 2′- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты. 38. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет метиловый эфир 2-бутил-1-[[ 2′- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол -7-карбоновой кислоты. 39. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет 2-пропил-1-[[ 2′- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновую кислоту. 40. Способ получения производных бензимидазола, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где каждый символ имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
R - Y,
где R₁ имеет указанные значения;
Y - карбоксил, альдегид, иминоэфир, иминотиоэфир, амидин или цианогруппа,
и, при необходимости, если в полученном соединении R₃ представляет цианогруппу, ее посредством азидирования превращают в тетразолил, или, если R₃ в полученном соединении формулы I представляет сложноэфирную группу, указанную группу превращают в карбоксильную группу гидролизом, или, если R₃ и/или R₂ в соединении формулы I представляет карбоксил, указанную группу превращают в сложноэфирную группу этерификацией. 41. Фармацевтический состав, проявляющий антагонизм в отношении ангиотензина II, содержащий активное вещество, представляющее собой производное бензимидазола и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, отличающийся тем, что в качестве производного бензимидазола используют соединение формулы II (по п.1) или его соли в эффективном количестве.