Способ получения производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами Советский патент 1981 года по МПК C07D401/04 A61K31/4523 A61K31/517 A61P9/12 

38 где значения X и R приведены выше, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой или, если необходимо, при R-бензил, бензильную группу удаляют гидри рованием, и полученное соединение об щей формулы I, в которой R обозначае атом водорода, подвергают взаимодейс вию с галоидным алкилом формулы R-Hal, где Hal - атомы хлора, брома или иода и R-C j-алкил или (С,-ци R-C. . -алкил или .X 4„ э-« лоалкил -метил, и полученный целевой продукт выделяют. Целевые продукты могут быть вьщелены в виде гидрохлорида, гидроброми да, сульфата или бисульфата, фосфата или кислого фосфата, ацетата, малеата, фумарата, лактата, тартрата, цит рата, клюконата, сахарата или п-толу олсульфоната. Соединения формулы I, содержащие один или более асимметричныхцентров существуют в виде одной или более пар энантиомеров и такие пары или ин дивидуальные энантиомеры могут отделяться с помощью физических методов, например, путем фракционной кристаллизации подходящих солей. Изобретение включает отдельные пары, а также смеси их, рацемические смеси или отделенные d- и 1-оптически активные изомерные формы. Взаимодействие соединений общих формул II и III проводят в органическом растворителе при 70-130 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Соединения общей формулы I могут вводиться людям для лечения повышенного кровяного давления или оральным, или парэнтеральным методом и могут назначаться орально в дозах приблизительно от 1 до 50 мг/день для среднего взрослого пациента (70 кг), вводимой в виде единичной дозы или до 3 раздельных доз. Внутривенные дозировки составляют около 1/5-1/10 от суточ ной оральной дозы. Таким образом, для среднего взрослого пациента индивидуальные оральные дозировки в виде таблеток или капсул обычно составляют 1-50 мг активного соединения в зависи мости от веса пациента -и от конкретного способа назначения, который выбирается известным путем специалиста ми в данной области. Соединения общей формулы I могут также применяться для лечения животных 1 Пример I. Гидрохлорид 4-амино 6, 7-диметокси-2- 4- 2-этокси-1 -фенилэтокси)пиперидино хиназолина. 4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (2,6 г) и 4-(2-этокси-1-фенилэтокси)пиперидин (3,0 г в Ц-бутаноле (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. Раствор охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают дважды из изопропанола. Выход гидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси-2- 4-(2-этокси-1-фенилзтокси)пиперидино хиназолина 2,0 г т. пл. 229-230°С, Найдено, %: С 61,0; Н 6,9; N- 11,5 НС1Вычислено, %: С 61,4; Н 6,8; N 11,5 Пример 2. Гидрат гидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси-2- 4-(2-фенокси-1-фенилэтокси)пиперидино хиназолина. 4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (1,44 г) и 4-(2-фенокси-1-фенилэтокси)пиперидин (2,0 г) в Н бутаноле (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растирают с эфиром и кристаллизуют из изопропанола. К твердому веществу водный раствор карбоната натрия и хлороформ, хлороформный экстракт сушат (MgSO и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (100 г) с элюированием хлороформом с последующим элюированием смесью хлороформа и метанола (20:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, растворитель от гоняют в вакууме и остаток переводят в гидрохлорид с помощью обработки хлороформного раствора эфирным раствором хлористого водорода. Гидрохлорид собирают и перекристаллизовьшают из изопропанола, выход гидрата гидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси-2 4-(2-фенокси-1-фенилэтокси)пиперидино хиназолина 0,85 г, т. пл. 202-204 с. Найдено, %: С 62,8; Н 6,1; N 10,0 С1 2° Вычислено, С 62,8; Н 6,4; N 10,1 Примеры 3-6. Следующие соединения получают аналогично описанному в предьщущих примерах, исходя из 4-амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназоли58952916

на и соответствующего пиперидина (см. продукты примеров 4-6 - аналогично таблицу, а именно: продукт примера примеру 2, но продукт примера 5 не пе3 получают аналогично примеру 1, а реводят в гидрохлорид.

OCHj-C

N/

Пример 7, 4-Амино-6-циклопропилметокси-2- 4-(2-этокси-1-фенилэтокси)пиперидине -7-метоксихиназолин, Д(+)-тартрат, Гидрохлорид 4-амино-2-{ 4-(2-этокси-1-фенилэтокси)-пиперидино 3-6-окси-7-метоксихиназолина (0,75 г) в диметилформамиде (50 мл)и раствор гидроокиси натрия (1 мл, 5н) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 40 мин в темноте, добавляют циклопропилметилбромид (0,27 г) и раствор перемешивают в атмосфере азота еще в течение 20 ч. Затем добавт ляют иодид калия (5 мг) и циклопропил метилбромид (0,27 г) и перемешивание продолжают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток взвешивают в воду (50 мл), подщелачивают до рН 12 с помощью. 2 н.раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом (3x100 мл). Объединенные хлороформные слои сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме, получают полутвердое вещество. Продукт кромфгографируют на силикагеле (7 г) с элюированием хлороформом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток превращают в тартратную соль с помощью обработки хлороформного раствора полученного продукта раствором Д(+)-винной кислоты в эфире. Твердое вещество отфильтровыгают, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении, выход Д(+)-тартрата 4-амино-6-циклопропилметокси-2- 4-(2-этокси- -1-фенилэтокси)пиперидино -7метоксихиназолина 115 мг, т, пл. 142-145 С. Найдено, %: С 59,8; Н 6,5; ,N 8,9 C2gH 6N404C Вычислено, %: С 59,8; Н 6,6; N 8,7 Пример 8. 4-Амино-6-этокси-2- 4- (2-ЭТОКСИ-1 -фенилэтокси) пиперидино 2-7-метоксихиназолин. Названное соединение получают аналогично опи.санному в примере 7, исходя из 4-амино-2-| 4-(2-этокси-1-фенилэтокси) пиперидино -6-окси-7-метоксихиназолина и йодистого эфира в присутствии гидроокиси натрия, т, пл, 227228°С. Ьайдено, %: С 52,1; Н 5,8; N 9,4 789 Вычислено, %: С 52,5;.Н 5,9; N 9,4 Пример 9. Гидрохлорид 4-амино-6-бензилокси-2- 4-(2-этокси-1-фенил эток си) пиперидино - 7 -метокси хина зо лин. 4-Амино-6-бензилокси-2-хлор-7-метоксихиназолин (0,72 г) и А-(2-этокси-1-фенилэтокси)пиперидин (0,57 г) в Н-бутаноле (50 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 30 ч. Растворитель отгоняют г вакууме и остаток растирают с эфиром, получают твердое вещество, которое перекристал лизовывают из смеси изопропанола и ди изопропилового эфира, выход гидрохлорида 4-амино-6-бензилокси-2-| 4-(2-это кси-1-фенилэтокси)пиперидино -7-метоксихииазолина 740 мг. Образец, перекристаллизовпнный из этанола, имеет т. пл. 238-240С. Вычислено, %: С 65,5; Н 6,5; N4О,О С31ЧЛ04- Вычислено, %: С 65,9; Н 6;6; N9,9. Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых исходных веществ. А. Получение 4-(2-оксифенэтилокси) пиперидина, Ы-Лцетил-4-оксипиперидин (5,0 г) в тетрагидрофуране (ТГФ, 50 мл) добав ляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,84 г, 50%-ная дисперсия в минеральном масле) в тетрагидро фуране (ТГФ, 25 мл) в атмосфере азота После того как бурное выделение газа прекращается, добавляют окись стирола (4,6 г) в ТГФ (25 мл), затем реакционную смесь разбавляют диметилформами дом (ДМФ, 25 мм) и перемешивают при 60°С в течение 18 ч. После добавления к охлажденному раствору изопропанола растворитель отгоняют в вакууме, оста ток растирают с водой, доводят до рН 4 с помощью 2 Н,соляной кислоты и : экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме, получая N-a4eTHn-4-(2-оксифенэтилокси пиперидин. Полученный продукт растворяют в этаноле (50 мл) и 5 н. растворе гидроокиси натрия (100 мл), нагревают при температуре дифлегмации в течение 3 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток переносят в воду, экстрагируют хлороформом, сушат и растворитель отгоняют в вакууме. Продукт в хлороформе переводят в гидрохлорид с помощью обработки эфирным раствором хлористого водорода и растворитель отгойяют. Остаток переносят в метанол, обрабатывают эфиром и выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола, получают гидрохлорид 4-(2-оксиФенэтилокси)пиперидина (о,6 г), т. пл. 174-175 с. Найдено, %: С 60,1; Н 7,8; N 5,2 C H 9 i-HCl Вычислено, %: С 60,6; Н 7,8; N 5,4 B.Получение 4-(2-этоксифенэтилокси)пиперидина. Н-Ацетил-4-(2-оксифенэтилокси)пиперидин (8,0 г), полученный, как описано в А, и 1,2-диметоксиэтан (0,3 г) в сухом ДМФ (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (2,96 г, 50%-ная дисперсия в минеральном масле) в ,сухом ДМФ (50 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. охлаждают до , затем добавляют по каплям раствор этилиодида (8,6 г) в ДМФ (25 мл). Смесь подогревают до комнатной температуры (20 С), затем перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Добавляют изопропанол Л 75 мл), растворитель удаляют в ваку уме, остаток распределяют между хлороформом и водой. Хлороформный слой сушат и растворитель упаривают в ва|кууме, получая Ы-ацетил-4-(2-этокси1фенэтилокси)пиперидин (5,2 г. Данный продукт в этаноле(50 мл) и растворе гидроокиси натрия (50 мл, 5н,}нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме , а водный остаток экстрагируют хлороформом. Органический экстракт сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, затем остаг ток распределяют между 2 н.раствором соляной кислоты и эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме, затем остаток берут в эфир и превращают в оксалатную соль. Перекристаллизация из изопропанола дает оксалатную соль 4-(2-этоксифенэтилокси)пиперидина (1,6 г), т. пл. 136137°С. Найдено, %: С 60,3; Н 7,4; N 4,1 с.еНгзЮ -с НгОд Вычислено, %: С 60,2; Н 7,4; N 4,1 C.Получение 4-(2-этокси-1-фенилэтокси) пиперидина, 1), Этиловый эфиро -(М-ацетил-4--пиперидинокси)фенилуксусной кислоты.

9895

N-Aдeтил-4-oкcипипepидин (27,5 г в сухом ДМФ ( 100 млМобавляют медленно к перемешанной суспензии гидрата натрия (25 г, 50%-ная дисперсия в минеральном масле) в ДМФ (150 мл и 1, 2-диметоксиэтана (Ю мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем медленно при .охлаждении смесью льда с водой добавляют об -бромфенилуксусную кислоту (45 г) и ДМФ (250 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляют изопропанол и растворитель упаривают в вакууме. Остаток вьшивают в воду, подкисляют до рН 1 с помощью 2 н.соляной кислоты и экстрагируют четыре раза хлороформом (300 мл). Объединенные хлороформные экстракты промьшают водой и солевым раствором, сушат сульфа том магния и растворитель упаривают в вакууме. Остаток в безводном этаноле ( 450 мл ) с концентрированной серной кислотой (9 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Охлажденный раствор осторожно нейтрализуют водным раствором карбоната натрия, и органический растворитель упаривают в вакууме. Водный остаток доводя± до рИ 10 с помощью раствора кар боната натрия и органический растворитель упаривают в вакууме. Водный остаток доводят до рН 10 с помощью раствора карбоната натрия и экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Перегонка остатка дает этиловый эфир я1-(Ы-ацетил-4-пиперидинокси)фенилуксуснойкислоты (37,2 г), т. кип. 190-194С/0,18 мм.

Найдено, %: С 66,4; Н 7,8; N 4,5

Вычислено, %: С 66,9; Н 7,6; N 4,6

2). М-Ацетил-4-(2-окси-1-фенилэтокси)пиперидин.

Боргидрид лития (3,24 г) добавляется порциями к раствору этилового эфира oL-(Н-ацетил-4-пиперидинокси) фенилуксусной кислоты (11,2 г) в сухом ТГФ (200 мл). Когда вьщеление водорода прекращается, реакционная смес нагревается при температуре дефлегмации в течение 4 ч, К охлажденному раствору добавляется вода, растворитель упаривается в вакууме, затем остаток переносится в хлороформ (200 мл и промывается разбавленной соляной

10

кислотой, водой и солевым раствором. Хлороформный экстракт сушится сульфа-том магиия и растворитель упаривается в вакууме. Анализ тонкослойной хроматографии продукта показал, что восстановление было неполным, поэтому продукт в ТГФ (100 мл) обрабатьшается дополнительным количеством боргидрида лития (3,24 г) и нагревается при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Реакционная смесь обрабатывается как описано выше, давая Ы-ацетил-4-(2-окси-1-фенилэтокси)пиперидин (9,5 г) в виде масла, которое затвердевает при стоянии. Образец, кристаллизованный из эфира, имеет т. пл. 92-94 С.

НаГщено, %: С 68,1; Н 8,1; N 5,7

C.

Вычислено, %: С 68,4; Н 8,1; N 5,3

3). 4-(2-Этокси-1-фенилэтокси)пиперидин.

Данное соединение получают аналогично описанному в приготовлении В, исходя из -ацетил-4-(2-ОКСИ-1-фенилэтокси) пиперидина (полученного, как описано в части 2), и этилиодида с последукхцим основным гидролизом N-ацетильной группы. Образец характеризуется в виде оксалатной соли, т. пл. 137-139°С.

найдено, %: С 59,9; Н 7,4; N 4,0

C, СгИг04

Вычислено, %: С 60,2; Н 7,4; N 4,1

D. 4-(2-Фенокси-1-фенилэтокси)пиперидин,

М-Ацетил-4-(2-окси-1-фенилэтокси) пиперидин(5,25г) (полученный, как в С 2), диэтил-азодикарбоксилат (4,2 г) трифенилфосфинСб,3 г) и фенол (2,25 г в сухом тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают при О С в течение 2 ч, затем оставляют при комнатной температуре на 48 ч. Растворитель упаривают в вакууме остаток растворяют при нагревании в диэтиловом эфире (50 мл) и оставляют в холодильнике на ночь. Выпавш1е в осадок побочные продукты удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают досуха. Остаток снова растворяют в эфире, охлаждают и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Эфирный фильтрат упаривают досуха и остаток в метаноле (50 мм) и растворе гидроокиси натрия (30 мл, 5 н) нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме, водный остаток подкисляют до рН 3 2 н.соля1189ной кислотой и экстрагируют дважды эфиром, при этом органические экстрак ты удаляют. Водная фаза дводится до рН 12 раствором гидроокиси натрия, экстрагируется эфиром (3 х 100 мл), эфирные экстракты объединяют сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме, давая 4- 2-фенокси-1-фенилэтокси)пиперидин г) в виде масла. Образец превращается в оксалатную соль, которая перекристаллизовывается из изопропанола, т. пл. 170-172с. Найдено, %: С 64,9; Н 6,6; N 3,8 C IL NO -qHjO Вычислено, %: С 65,1; Н 6,5;N 3,6 Е. Получение 4-(2-окси-2-фенил-н-пропокси)пиперидина. 1 . М-Ацетил-4-(2-фенилаллилокси)-пиперидин. М-Ацетил-4-оксипиперидин (13,6 г) в ДМФ (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (Ю г, 50%-ная дисперсия в минеральном масле) в ДМФ (50 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем по каплям добавляют cL -бромметилстирол (20 г) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляют во дой и экстрагируют хлороформом (3 х X 200 мл). Объединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом натрия, упа ривают в вакууме и перегоняют, давая Ы-ацетил-4-(2-фенилаллилокси)-пиперидин (25 г), т. кип. 170-180°С (0,3 мм спектр ЯМР соответствует данной.струк туре) . 2). 4-(2-Окси-2-фенил-й-пропокси)-пиперидин. Ы-Ацетил-4-(2-фенилаллилокси)-пиперидин (4,0 г) в сухом ТГФ (60 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору ацетата ртути (6,35 г) в воде 60мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. Затем К перемешиваемому раствору добавляют по каплям при О С раствор гидроокиси натрия (40 мл,3н.) и боргид РИД натрия (0,75 г) в растворе гидроокиси натрия (40 мл, Зн.) . Серая суспензия перемешивается при 0®С в течение 1 ч, добавляется до рН 6 ледяная уксусная кислота, затем суспензия фильтруется и фильтрат экстрагируется хлороформом (3 X 150 мм). Объединенные хлороформные экстракты сушат суль 112 фатом натрия и упаривают в вакууме, давая N-aцeтил-4-(2-окси-2-фенил-н-пропокси)-пиперидин (2,1 г), Данный продукт в метаноле (30 мл) и раствор гидроокиси натрия (20 мл, 5н.) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Органический растворитель упаривают и водный раствор экстрагируют хлороформом (3 X 20 мл), сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме, давая 4(-2-окси-2-фенил-н-пропокси)-пиперидин (1,8 г) в виде масла. Образец характеризуется в виде оксапатной соли, которая перекристаллизовывается из этилацетата, т. пл. 132-134с. Найдено, %: С 68,8; Н 7,1; N 4,8 , Вычислено, %: С 59,1; Н 7,1; N4,3 F. Получение 4-(2-этокси-2-фенил-н-пропокси)-пиперидина. Ы-Ацетил-4-(2-фенилаллилокси)-пи- . перидин (7,0 г) (полученный, как описано в Е) в этаноле (10 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии ацетата ртути (9,2 г) в этаноле (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до . К перемешиваемой суспензии добавляют раствор гидроокиси натрия (200 мл, 5 Н.) с последуюш,им добавлением боргидрида натрия, 1,03 г в растворе гидроокиси, натрия (20 мл, 5н.), а через 10 мин добавляют ледяную уксусную кислоту до рН 6. Суспензию фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме. Анализ газожидкостной хроматографии (ГЖХ) продукта показ:1л неполное превращение в целевой продукт, поэтому процесс оксимеркурирования повторяют, как описано вьшге, давая Н-ацетил-4-(2-этокси-2-фенил-н-пропокси)пиперидин (7,7 г) 84%-ная чистота по ГЖХ. Продукт в этаноле (100 мл) и раствор гидроокиси натрия (30 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 11 ч. Органический растворитель упаривают и водный раствор экстрагируют хлороформом (3 х X 30 мл). Объединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме, давая 4-(2-этокси-2-фенил-н-пропокси) пиперидин в виде масла Г3,8 г). Образец превращается в оксалатную соль,