Способ получения 2,3-дизамещенных 6-азаиндола Советский патент 1979 года по МПК C07D471/04 

изобретение относите к новому способу получения новых производных 6-азаиндола, которые могут найти при менение в качестве полупродуктов при синтезе биологически активных веществ . Известен спосЭб получения 2,3-дизамещенных 6-азаиндола общей формулы где RI - водород, метил, фенил; Rj - метил, фенил; заключающийся в таи, что 3-пиридилгидразоны подвергают термической циклизации до азаиндсльного цикла 1 В результате процесса образуется смесь изомерных 2,3-дизс1мещенных 4-азаиндола и соответственно б-азгшнд ла. Причем 2,3-дизамещенные 6-азаиндола получаются в качестве неосновного продукта с выходом 3-6%. Однако таким способом из-за высокой температуры невозможно получать производные 6-азаиндола, содержаицие в положениях две и три термолабильныа группировки. Цель изобретения - разработка нового способа получения соединений. Это достигается при реализации способа получения 2,3-дизамещенных 6-азаиндола общей форму.пы где R - низший алкил с Д-ЗС, гшкоксигруппа с 1-ЗС; R{ - низший алкил с 1-ЗС, фенил, заключающегося в том, что З-нитро-4-хлорпиридин подвергают взаимодействию с дикарбонильными соединениями общей форму.лы R - , где R и RI имеют указанные значения, в присутствии гидрида натрия в среде абсолютного диметилформамида при то«1пературе 20-50 С в токе инертного газа, например азота, полученное при этом соединение общей формулы ,

где R и R - имеют указанные значения обрабатывают цинком в уксусной кислоте при кипячении.

Предложенный способ позволяет получать соединения 1 в мягких условиях и с высокими выходами, используя легкодоступное сырье.

Строение синтезированных соединений доказано с использованием комплекса физико-химических методов: ПМР-, масс-, ИК-, УФ-спектроскопии. Все соединения имеют результаты элементного анализа, хорошо соответствующие вычисленным.

Пример 1. 2-фенил-З-этоксикарбонил-6-азаиндол. К суспензии 2,4 г (0,1 мол) гидрида натрия в 25 мл безводного диметилформамида постепенно прибавляют в токе азота при хорошем перемешивании 19,5 г (0,1 мол) бензоилуксусного эфира, не давая температуре подниматься выше БОс. После окончания выделения водорода смесь выдерживают 20 мин и прибавляют порциями 5,4 г (0,028 мол) гидрохлорида З-нитро-4-хлорпиридина, реакционную массу перемешивают 60 час при , затем приливают 25 мл воды и экстрагирую эфиром. Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют уксусной кислотой до рН.8 и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме Получают 8,1 г (93%) (3-нитропиридил.-4-бензоил) -уксусного .эфира в . виде кристаллов желтого цвета, т.пл. 114115°С (из циклогексана) . Вещество хорошо растворимо в обычных органических растворителях,- нерастворимо в воде.

Найдено, %: С 61,0; И 4,6; N 8,7.

CieHj NjOs

Вычислено, %: С 61,1; Н 4,5;N 8,9 Ик-спектр, см- : 1640 (СООС Hj) ; 1600; 1580; 1560; (С-С, € N; 1520 (Шо). ПМР -спектр (d ДМСО) : с 1,38; 6,59 (ОН); с 9,25; 9,10 (2-Н) g 8,85; 8,49 (6-Я); g 7,29; 7,02(5-Н) трет 1,18 (CHj); кв 4,18 (СН2);м 8,02 7,49; 7,29 (Ph).

К кипящему раствору 0,5 г (1,6ммол полученного (З-нитро-пиридил-4)-бензоилуксусного эфира в 30 мл уксусной кислоты прибавляют небольшими порциями 3,1 г (47 ммол) цинковой пыли, кипятят час, непрореагировавший цинк отфильтровывают. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры, отделяют от выкристаллизовавшегося ацетата цинка, упаривают в вакууме досуха. Остаток перетирают с 10 мл кипящей воды и отфильтровывают 0,39 г (93%) 2-фенил-З-этоксикарбонил-6-азаиндола в виде белых кристаллов, т.пл. 254-255 С, С разрушаются (из спирта). Вещество хорошо растворимо в спиртах, хлорофор Здесь и далее миллионные доли, шкала.

ме, плохо В бензоле, ацетоне, этилацетате, нерастворимо в эфире, гептане и воде.

Найдено, %: С 71,8; Н 5,4; N 10,6;

С,б Ни

Вычислено, %: С 72,2; Н 5,3; N 10,5. ИК-спектр, см- : 1700 (СООС;,Н 1610 ( CrN). ПМР-спектр (d ДМСО): с 12,9 (NH); с 8,78 (7-Н);д 8,28(5-Н) д,7,92 (4-Н); трет 1,26 (CHj) ; кв. 4,22 (СН); м 7,71; 7,51 (Ph); мол.в. (масс-спектрометрически) 266.

Пример 2. 2-метил-3-с1цетил-6-азаиндол. К суспензии 2,1 г (87 ммол) гидрида натрия в 20 мл безводного диметилформамида постепенно прибавляют в токе азота при хорошем перемешивании 9 мл (87 ммол) ацетилацетона, не давая температуре подниматься выше 50°С. После окончания выделения водорода смесь выдерживают 20 мин и прибавляют порциями 4,6 г (24 ммол) гидрохлорида 4-хлор-З-нитропиридина, реакционную массу перемешивают 60 час при 20°С, а затем приливают 25 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют уксусной кислотой до рН 8 и экстрагируют эфиром,эфирный экстракт сушат сульфатом магния, упаривают. Вещество растворимо в обычных органических растворителях и горячей воде, плохо растворимо в холодной воде и циклогексане-.

Найдено, %: С 54,1; Н 4,6; N 12,6;

Cw Н,о NjO .

Вычислено, %: С 54,1; Н 4,5; N 12, ИК-спектр, см- : 1600 (СО), 1510 (N0,) ПМР-спектр (СДС1 .) : с 13,5.(ОН); с 9,19 (2-Н); с 1,85 (СН,); g 8,85 (6-Н); g 7,33 (5-Н).

К кипящему раствору 0,37 г (1,7 ммол) полученного (З-нитро-пиридил-4-) -ацетилацетона в 20 мл уксусной кислоты прибавляют небольшими порциями 3,3 г (50 ммол) цинковой пыли, кипятят 2 час, непрореагировавший цинк отфильтровывают, фильтрат охлаждают до комнатной температуры, отделяют от неорганического остатка, упаривают в вакууме досуха, следы растворителя отгоняют при нагревании на кипящей водяной бане в течение 15 мин. Остаток перетирают с 5 мл кипящего 0,1% раствора поташа, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, высушивают в вакууме, получают 0,24 г (83%) 2-метил-З-ацетил-6-азаиндола в виде белых кристаллов, т.пл. 248-249 С, разрушаются (из спирта)..Вещество хорошо растворимо в спиртах, плохо - в бензоле,ацетоне, этилацетате и хлороформе, нерастворимо в эфире, гептане и воде.

Найдено, %: С 68,7; Н 5,7; N 16,0;

CwHjgNgO

Вычислено, %: С 69,0; Н 5,7; N 16,0. Ик-рпектр, :1640 (COCHj);