Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли Советский патент 1993 года по МПК C07D233/64 A61K31/415 

Изобретение касается способа получения замещенных производных имидазола, их нетоксичных имидазола, их нетоксичных, фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты.

Производные имидазола по настоящему изобретению имеют общую формулу (I):

N

( CHRrCH(V(CH2VCHrCH-XI Y

,«1

I

R

г

в которой Ri, R2. Ri и Rz , имеющие одинаковые или различные значения, представляют Н, СНз. С2Н5, СзН, ОСНз, N02, CF3, CHF2. CH2F или галоген; R представляет Н или

-СН;

где RS является Н, СНз или галогеном, RH представляет Н и RS представляет Н или ОН, либо элементы R4 и RS образуют общую связь, X и Y, имеющие одинаковые или различные значения, представляют связь, Ci-2 алкил с прямой цепью, а 2 является целым числом от 0 до 2.

00

CJ

о

СА СП СП

со

Было установлено, что соединения по настоящему изобретению в зависимости от заместителей Ri, Ra, Ri и Ra1 в различной степени обладают свойствами, ингибирую- щими ароматазу и дёсмолазу. Среди них имеются соединения, ингибирующие ароматазу, которые характеризуются высоким избирательным действием в отношении ферментов, что является ценным качеством при лечении болезней, вызываемых эстрогенами, например, рака молочной железы.

Цель изобретения - получения соединений в ряду имидазолов, обладающих вышеуказанной активностью.

Поставленная цель достигается тем, что 4(5)-имидазолальдегид (Л) подвергают взаи-; модействию с реактивом Гриньяра (III), что позволяет получить соединение формулы (I), в которой Re представляет ОН (IV). Реактивы Гриньяра получают путем взаимодействия соответствующего галогенированного угле- .родорода со стружками магния в соответствии с обычным способом. Соединение (IV) далее дегидратируют путем нагрева с КНЗСм, что позволяет получить соединения формулы (I), в которой R4 и RS образуют общую связь (V).

Ненасыщенные производные затем гидрогёнизируют с образованием соединений формулы (I), в которой R4 и RS представляют водород.

Это изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Спектры 1Н ЯМР определяли при помощи аппарата Брукера WP 80DS (80 .мГц). Вещество, выбранное для сравнения, представляло тетраметилсилан. Масс-спектры определяли при помощи аппарата Кратоса М 80PF с автоматическим пультом.

Пример 1.

4-(4,4-дифенилбутил)-1 Н-имидазол.

а) 1-бензил-5-(1-окси-4,4-дифенилбу- тил)-1Н-имидазол.

2,0 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. К этой смеси затем по каплям добавляли раствор 1-бром- 3,3-дифёиилпропана (22,9 г) в 20 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, которая обеспечивала равномерное протекание реакции. После окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем по каплям добавляли к раствору 1-бензил-5-имидазол- карбальдегида (7,35 г) а 80 мл тетрагидрофурана при температуре 60°С. После окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали и выливали в холодную воду, Тетрагидрофуран выпаривали и к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Этот раствор охлаждали и путем фильтрова- ния удаляли осадок, содержащий целевой продукт в виде хлористоводородной соли, промывали его водой и высушивали. Выход 14,1 г. Температура плавления 160-168°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводо- родной соли, MeOH-cto): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,82 (2s, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,05- 7,50 (m, 16Н), 8,62(d, 1H).

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, 5 входящие в объем этого изобретения:

1-бензил-5- 1-окси-4-(2-метилфенил)-4- -фени.лбутилТ-1 Н-имидазо.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2.40 (m, 4H), 0 2,21 и 2,15(23, ЗН), 4.07 (t,1H), 4,70 (m, 1H), 5,49 и 5,46 (2s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (s,1H).

1-бензил-5- 1-окси-4-(3-метилфенил)-4- -фенилбутил1-1 Н-имидазол. 5. Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCIs): 1,35-2,25 (m, 4H), 2,26 . (s, ЗН), 3,73 (t. 1Н), 4,62 (т, 1Н), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (т, 15Н), 8,51 (s, 1 Н).

1-бензил-5- 1-окси-4-(4-метилфенил)-4- 0 -фен ил бутил -1 Н-имидазол,,

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCto): 1,40-2,40 (m, 4H). 2,23 и 2,24 (2s, ЗН), 3,74 (t, 1Н), 4.65 (широкий t. 2Н), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (s, 5 Ж).

1-бензил-5- 1-окси-4,4-бис(4-метилфен- ил)бутил -1 Н-имидазол. Температура плавления хлористоводородной соли 155-158°С.

1-бензил-5-(1-окси-4,5-дифенилпентил)- 0 1 Н-имидазол.

Спектр 1Н ЯМР (в виде кислой сернокислой соли, MeOH-d-i): 1,35-1,90 (m, 4H), 2,82 (широкий s, ЗН). 4,54 (t, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (s, 1H). 5 1-бензил-5- 1-окси-4-(4-метоксифенил)- -4-фе нил бутил -1 Н-имидазол.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-di): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,70 (s, ЗН), 3,79 (t, 1H). 4.69 (t, 1Н), 5.46 (s, 0 2Н), 6,79 (t,2H), 7,0-7,55 (s. 13H),8,85(d, 1H).

1-бензил-5- 1-окси-4,4-бис(4-метокси- фенил)бутил -1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, Ме- OH-d4): 1,50-2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1 Н), 3.74 (s, 5 6Н), 4,50 (t. 1H), 5,24 (s, 2H), 6,70-7,60 (m. 15Н).

1-бензил-5- 4-(2-фторфенил)-1-окси-4- фенилбутил -1 Н-имидазол.

Температура плавления хлористоводородной соли 160-1 63°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCb): 1,45-2.45 (m, 4H), 4,17 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,43 (s, 2H). 6,80-7,50 (т. 15Н), 8,43 (s, 1H).

1-бензил-5- 4-(2-фторфенил)-1-окси-4- фенилбутил -1 Н-имидазол. Температура плавления хлористоводородной соли 168- 17ГС.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,84 (t, 1H),4,68(t. Ж), 5,49 (s, 2H), 6,80-7,55 (m. 15H).8,87(d, Ж).

1-бензил-5-(1-окси-5,5-дифенилпентил) -1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, CDCb): 1.2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t. 1H). 4,54 (t, 1 Н). 5,46 (s, 2Н), 6,8-7.3 (т, 16H).8.58(s, 1H).

1-бензил-5-(1-окси-6,6-дифенилгексил)- -1 Н-имидазол. Температура плавления хлористоводородной соли 147-149°С.

. Спектр 1НТ ЯМР (в виде хлористоводородной соли. МеОН-сМ): 1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, 1H). 4,60 (t, Ж), 5,53 (s, 2H). 7,0-7.4 (т, 15Н), 7,47 (s, Ж), 8,90 (s, 1H),

1-бензил-5- 4-(4-этил фенил)-1-ОКСИ-4- фенилбутил -Ж-имидазол.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1.71 (t, 3H), 1,50- 2,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H), 3.78 (t, 1 Н), 4,68 (t. 1 Н), 5,46 (s, 2H), 6,9-7.5 (m, 15H), 8,82 (d, 1 Н).

1-бензил-5- 4,4-бис-(4-фторфенил)-1-ок- сибутил}- Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d/i): 1.50-2,00 (m, 4H), 3.86(t, Ж). 4.70 (t, Ж), 5,52 {s, 2H). 6,80-7,50 (m, 14H).8.89(d, Ж).б) 1-бензил-5-(4,4-дифенил-1-бутенил)- 1 Н-имидазол.

Хлоргидрат 1-бензил-5-(1-окси-4,4-ди- фенилбутил)-1Н-имидазола (5,0 г) и 30.0 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150°С в течение 4 часов. Эту смесь охлаждали, и по каплям добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Эту смесь затем фильтровали, а фильтрат выпаривали до незначительного объема. Добавляли воду и смесь подщелачивали с помощью гидроокиси натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Полученный продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для достижения этого сухую хлористоводородную кислоту в сухом зтилацетате. Выход составил 2,9 г. Температура плавления 204-206°С.

Спектр Н (в виде хлористоводородной соли. MeOH-do): 2,88-3.05 (m, 2H). 4,08 {t.

1 Н), 5,29 (s, 2H), 6.22-6,32 (m. 2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, Ж).

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, 5 входящие в объем этого изобретения:

1-бензил-5- 4,4-бис(3-метилфенил}-1-бу- тенил -1 Н-имидазол.

Температура плавления хлористоводородной соли 152-156°С.

0 Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,26 (s, 6H), 2,85- 3,05 (m, 2Н), 3,99 (t, Ж), 5,27 (s. 2Н), 6,21-6,31 (m, 2H), 76,80-7.50 (m, 14Н), 8,86 (d, 1H).

5 1-бензил-5- 4-(3,5-диметилфенил)-4-(3- метилфенил-1-бутенил}-1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2.22 (s, ЗН), 2.23 (s, ЗН). 2.26 (S, ЗН), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,94 (t. 0 1 Н), 5,26 (s. 2H), 6,20-6.30 (m, 2H), 6,75-7.50 (m, 13H). 8,84 (d. Ж).

1-бензил-5- 4-(3,5-диметилфенил}-4-фе- нил-1-бутенил -1 Н-имидазол. Температура плавления 110-112°С.

5 Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,22 (S, 6H), 2.85- 3,05(m.2H),3,98(t, Ж).5.26(s,2H),7,20-6,30 (m. 2H), 6,75-7.5 (m, 14H), 8,87 (d, Ж).

1 -бензил-5- 4-(2-метилфенил)-4-фенил- 0 1-бутенил -Ж-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде бисульфата, Ме- OH-d4): 2,19(s, ЗН). 2.80-3,05{m, 2H),4,28(t, 1 Н). 5.29 (s, 2H), 6,0-6.60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14Н), 7,52 (d, 1H), 8,85 (d. Ж). 51-бензил-5- 4-(3-метилфенил)-4-фенил1-бутенил -Ж-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, CDCb): 2,27 (s. ЗН), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, Ж), 4,89 (s. 2H), 5.70-6,10 (m, 2H), 6,80-7,40 0 (m, 16H)..

1-бензил-5- 4-(4-метилфенил)-4-фенил- 1-фенил-1-бутенил -1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, CDCb): 2.27 (s, ЗН). 2.70-2.95 (m, 2H), 3,93 (t, 5 1 Н), 2,89 (s. 2H), 5,60-6.20 (m. 2H), 6.80-7,50 (m;16H).

1-бензил-5- 4,4-бис(4-метилфенил)-1-бу- тенил -Ж-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 128-132°С. 01 -бензил-5- 4-(4-метоксифенил)-4-фенил-1-бутенил -1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCb): 2.70-2,95 (m. 2H), 3,95 (t, 1H), 5,16 (s, 2H), 5.70-6,20 (m, 2H), 6,70- 5 7.40 (m, 15H), 8,99 (s, 1H).

1-бензил-5- 4,4-бис(4-метоксифенил)-1- -бутенил -1 Н-имидазол. Спектр н ЯМР (в виде основания. CDCb): 2,60-2,90 (m, 2Н), 3,74 (s, 6H), 3,78 (t, Ж), 4,92 (s, 2H), 5,80-6.00 (m, 2H). 6,65-7.50 (m. 15H).

1-бензил-5-(4,5-дифенил-1-пентенил)- 1 Н-имидазол.

Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCIs): 2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4.93 (s, 2И), 5,5-6,1 (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H).

1-бензил-5- 4-(2-фторфенил)-4-фенил-1 -бутенил 1 Н-имидазол.

Температура плавления хлоргидрата 195-201°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, ): 2,75-3,00 (т, 2Н), 4,34 (t, 1Н), 5,97 (s, 2Н), 5,80-6,10 (т, 2Н). 6,75-7,50 (т, t6H).

1-бензил-5- 4-(4-фторфенил)-4-фенил-1- бутенил -1 Н-имидазол, Спектр Н ЯМР (в виде основания, CDCb): 2,60-2,95 (m,-2H.), 3,96 (t, 1Н), 4,93 (s, 2Н), 5,80-6,05 (т, 2Н), 6,75- 7,50 (т, 16Н).

1-бензил 5-(6,6-дифенил-1-гексенил)- 1 Н-имидазол. Температура плавления хлор- гидрата 184-186°С.

1-бензил-5- 4-(4-эт.илфенил)-4-фенил- 1- Јутенил -1 Н-имидазол.

Спектр 1Н (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1.17 (t, ЗН), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m. 2Н). 4.03 (t. 1H), 5,28 (s. 2H). 6,20-6,34 (m,2H). 7,08-7,41 (m, 14H),7,52(d, 1.H), 8,87 (d, 1H).

1-бензил-5- 4,4-бис(4-фторфенил)-1-бу- тенил -1 Н-имидазол.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCb): 2,78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 5,82-6,34 (т, 2Н), 6,83- 7,40 (т, 14Н),9,21 (d, 1H).

в) 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н- имидазол.

Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенил-1- бутенил)-1Н-имидазола (2,0 г) растворяли в этаноле и добавляли каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Затем смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток, который представлял целевой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, осуществляя элюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил 1,3 г, Температура плавления хлористоводородной соли 200-202°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,83 (t, 1H), 5,35 (s,2H), 7,05-7.50 (m, 16H), 8,89 (s. 1H).

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:

1-бензил-5- 4-(2-метилфенил)-4-фенил- бутил -1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 200-205°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCb): 1,30-1,80 (m, 2H), 1,80- 2,15 (m, 2H), 2.22 (s, ЗН), 2,48 (t. 2H), 4,02 (t, 1 Н), 5,31 (s,2H), 6,96 (s. 1 Н), 7,0-7,5 (m, 14H), 9.28(S, 1H).

1-бензил-5- 4-(3-метилфенил)-4-фенил- бутил -1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 148-158°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо0 родной соли, CDCb): 1,30-1.80 (m, 2H), 1,802,25 (m, 2H), 2,30 (s, ЗН), 2,49 (t, 2H), 3,78 (t,

1Н), 5,29 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H). 9,24 (s.

1Н).

1-бензил-5- 4-(4-метилфенил)-4-фенил- 5 бути Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 164-170°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCb): 1,25-1,75 (m,2H), 1,80- 2,25 (m, 2H), 2,29 (s, ЗН), 2,48 (t, 2H), 3,78 (t, 0 1Н), 5,31 (s, 2Н), 6,80-7.50 (m, 15H), 9,35 (s. 1H).

1-бензил-5-(4,5-дифенилпентил)-1Н- имидазол. Температура плавления хлоргидрата 166-170°С.

5Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной-соли, MeOH-d4): 1,15-1,90 (m, 4H), . 2.49(t.2H),2,81 (m,ЗН).5,30(s,2H),6,90-7,50 (m, 16H), 8.82 (s, 1H).

1-бензил-5- 4-(4-метоксифенил)-4-фе- 0 нилбутил -1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 180-187°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,25-1,70 (m, 2H), 1,85-2,20(m.2H),2,62(t,2H),3,74(s,3H),3,78 5 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.81 (d. 2H), 7,0-7.5 (m, 13Н), 8,84 (d, 1H).

1-бензил-5- 4-(2-фторфенил)-4-фенилбу- Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 185-196°С.

0 Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25(m, 2H), 2,65(t, 2H), 4.18(t, 1H), 5,37 (s, 2H), 6.80-7,5 (m, 15H), 8,89 (d, 1H).

1-бензил-5- 4-(4-фторфенил)-4-фенилбу- 5 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 172-174°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОНчМ): 1,25-1.70 (m, 2H), 1,80-2,25(m,2H),2,64(t,2H),3,85(t, 1H),5.37 0 (s.2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d. IH).

1-бензил-5-(5.5-дифенилпентил)-1Н- имидазол.

Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, Ме- OH-d): 1,1-1,6 (m. 4H). 1,8-2,1 (m, 2H), 2,37 5 (t. 2H), 3,72 (t, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6.9-7,3 (m, 15H), 7,59 (s. 1H).

1-бензил-5- 4-(4-этилфенил)-4-фенилбу- Н-имидазол.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,17 (t, ЗН). 1,401.70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,00-7,50 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).

1-бензил-5-{4,4-бис(4-фторфенил)бутил - 1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m. 2H), 1,80-2,25(m, 2Н), 2,64 (t, 2Н), 3,87(t, 1H). 5,40 (s, 2Н), 6,80-7,50 (m, 14Н), 8,92 (d. 1H).

д) 4-(4,4-дифен ил бутил)-1 Н-имидазол.

Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенилбу- тил)-1Н-имидазола(0,6 г), гидрогенизирова- ли в смеси 20 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл этанола при температуре 80°С и использовании в качестве катализатора Pd/C (10%). После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и смесь подщелачивали с помощью гидроокиси натрия. Полученный продукт затем экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток представлял целевой продукт в виде основания, которое превращали в хлоргидрат в этилацетате, используя для этого сухую хлористоводородную кислоту. Выход составил 0,2 г. Температура плавления 204-206°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1.40-1,90 (m. 2H), 1.90-2,30 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 3,95 (t, 1H), 7,00-7,40 (m, 11 Н), 8,72 (d. 1 Н).

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:

,4-бис(3-метилфенил)бутил -1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 122-129°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-do): 1,40-1,90 (m. 2H), 1,90-2.30 (m, 2 Н). 2,26(s, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 (d, 1H).

(3,5-диметилфенил}-4-(3-метилфе- нил)бутил -1 Н-имидазол.

Температура плавления хлоргидрата 75-82°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d/i): 1,40-1,90 (m, 2H), . 1,90-2.30 (m, 2Н). 2,22 (s, ЗН), 2,23 (s, ЗН), 2,27(S, ЗН). 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, 1 Н), 6.75-7,30 (m, 8H), 8,72 (d, 1H).

4-{4-{3,5-диметилфенил)-4 фенилбутил}- 1 Н-имидазол. Температура плавления хлор- гидрата 104-106°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30(m, 2H), 2,23(s, 6H). 2,74(t, 2H),3.85 (t, 1H), 6,84 (m, ЗН), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1H).

(3,4-диметилфенил)-4 фенилбутил - -1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 118-121°С.

(2-метилфенил)-4-фенилбутил -1Н- имидазол. Температура плавления хлоргидрата 151-154,5°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCb): 1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (s, ЗН), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, 1H), 6.81 (s. 1H), 7.0-7,4 (т, 9Н). 9,04 (s, 1H).

(3-метилфенил)-4-фенилбутил -Ж- имидазол. Температура плавления хлоргидрата 140-153°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо- родной соли, MeOH-d4): 1,40-1,85 (m, 2H), 1,85-2,25(m, 2H), 2,27(s, ЗН), 2,74ft. 2H),3,90 (t, 1H), 6,80-7,30 (m, ЮН), 8.69 (d, 1H).

(4-метилфенил)-4-фенилбутил -Ж- имидазол. Температура плавления хлоргид- рата 173-177°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, + 2 капли MeOH-d4): 1,40-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, ЗН), 2,71 (t, 2H). 3,87 (t, 1 Н), 6,86 (d, 1 Н), 7,09 (s. 4H), 7,21 (m, 5H), 8,71 (d, 1H).

(4-метоксифенил)-4-фенилбутил - 1 Н-имидазол. Температура плавления хлор- гидрата 156-159°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, ): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,902,30 (т, 2Н), 2.71 (t, 2H), 3,76 (s, ЗН), 3,87 (t,

1 Н), 6.82 (d. 2H). 6.90 (s,1H), 7,13 (d,2H), 7.21

(т, 5Н), 8,68 (s, 1H).

4-{4,4-бис(4-метоксифенил)бугил}-1Н- имидазол. Температура плавления хлоргидрата 138-142°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCIa): 1.40-1,25 (m. 4H). 2,71 (t, 2H), 3,75 (s, 6H), причем в этом случае имеет место (t, 1 Н), 6,78 (d. 4H), 6,83 (s, 1 Н), 7,08 (d, 4H), 9,02 (s. Ж).

4-(4,5-дифенилпентил)-1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли. CDCIa): 1,20-1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H). 2,83 (т, ЗН), 6,71 (s, 1 Н). 6,80-7,40 (т, ЮН), 8,84 (s. Ж).

4-(5.5-дифенилпентил)-1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо- родной соли, MeOH-d4): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,5- 1,7(m, 2H), 1,8-2.3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H), 3,746 (t, Ж), 7,06-7.2 (m, 11H), 8,716 (d, 1H). 4-(6,6-дифенилгексил)-1 Н-имидэзол, Спектр Н ЯМР (в виде основания, CDCI3): 1.1-1.7 (т. 6Н). 1,8-2,2 (т, 2Н). 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, 1 Н), 6,685 (s, 1 Н), 7,2 (s, ЮН), 7,470(s, 1H), 9,6 (широкий s, Ж).

4-{4,4-бис(4-метилфенил)бутил -1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 176-179°С.

(4-фторфенил)-4-фенилбутил -1 Н- имидазол. Температура плавления хлоргид- рата 175 182°С.

(2-фторфенил)-4-фенил бутил J-1H- имидазол. Температура плавления хлоргид- рата 182-190°С.

4- 4-{4-этилфенил)-4-фен ил бутил -1Н- имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли MeOH-do): 1,18 (t,3H), 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (t, 2HJ, 3,91 (t, 1H), 6,95-7.30 (m, ЮН), 8,73 (d, 1H),

,4-6ис(4-фторфенил)6утил -1 Н-ими- дазол.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-сМ): 1,40-1.85 (m, 2H), 1,90-2.20 (т, 2Н), 2,77 (t, 2H), 3.98 (t, 1H), 6,80-7,40 (т. 9Н), 8.72 (d, 1H).

П р и м е р 2.(4-фторфенил)-4-фенил- бутил}-1 Н-имидазол. . 1 Концентрированный водный раствор Формиата аммония (0,98 г, 15.6 ммолей) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бен- зил-5- 4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил -1 Н- имидазола (1,5 г, 3,9 ммолей) и 10% Pd/C (0,156 г) в 16 мл 50% этанола. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали. Добавляли 2М раствор NaOH и полученный продукт после этого экстрагировали в этилацетате. Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой .продукт. Выход составил 1,02 г. Температура плавления хлористоводородной соли (из этилацетата) равнялась 175- 182°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли. MeOH-d/i): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t. 2H). 3.96 (t. 1H), 6,85-7,36 (m, ЮН), 8,74 (d. 1H).

В соответствии с вышеуказанной1 процедурой было получено следующее замещенное производное:

(2-фторфенил)-4-фенилбутил -1Н- имидазол. Температура плавления хлоргид- рата 182-190°С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d/j): 1,45-1,95 (m, 2H), 1,95-2,30 (m. 2H), 2.77 (t, 2H), 4,29 (t, 1H), 6,85-7,45 (m, ЮН), 8,74 (d, 1H).

П р и м е р 3. 4-(4,4-дифенил-1-бутенил)- 1 Н-имидазол.

а) 4-(1-окси-4,4-дифенилбутил)-1 Н-имидазол..

Концентрированный водный раствор формиата аммония (4,0 г) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил 5-(1-окси- 4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (4,5 г) и

10% Pd/C (0,5 г) в 50 мл 50% этанола. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали.

Добавляли 2М раствор NaOH и полученный продукт экстрагировали в этилэцетате. Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой продукт, который использо0 вали на следующей стадии б).

б) 4-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1 Н-имидазол.

4-(1-Окси-4,4-дифенилбутил)-1 Н-имидазол (3,0 г) и 20 г безводного бисульфата

5 калия нагревали при температуре 150°С в течение 2 часов. Эту смесь охлаждали и добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт

0 экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Целевой продукт превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлороводород в этилацетате.

5 Температура плавления выше 240°С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводо- . родной соли. ): 2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1Н), 6,05-6,35 (т, 2Н), 6.998 (d, 1Н), 7,22-7,25 (т, ЮН), 8,719 (d. 1H).

0 Соединение по настоящему изобретению являются особенно полезными в качестве ингибиторов ароматазы и поэтому успешно применяются при лечении болезней, вызываемых эстрогенами, например,

5 рака молочной железы.

Эстрогены являются важными стероидами в физиологии и нормальном развитии молочной железы и половых органов у женщин. С другой стороны, эстрогены стимули0 руют рост злокачественных опухол-ей, вызываемых эстрогенами, в частности злокачественных опухолей молочной железы и матки, причем они могут увеличивать опасность развития злокачественной опухоли

5 молочной железы при введении в виде фармацевтических доз в течение длительного периода времени. Избыточное образование эстрадиола также может вызывать другие доброкачественные нарушения в гормоно0 зависимых органах. Важное значение эстрогенов в качестве стимуляторов и/или регуляторов роста злокачественных опухолей подчеркивается тем фактом, что антиэстрогены занимают центральное место

5 при лечении злокачественных опухолей молочной железы, имеющей многочисленные рецепторы эстрогена. Действие антиэстрогенов выражается в связывании рецепторов эстрогена, в результате чего ингибируется биологическое воздействие эстрогенов.

Другим подходом, направленным на блокирование действия эстрогенов, является ин- гибирование синтеза эстрогенов. Это было достигнуто в клинических условиях с помощью аминоглютетимида, ингибирующего синтез вредных стероидов. Синтез эстрогенов можно блокировать путем ингибирова- ния ароматазы фермента, которая является ключевым ферментом в биохимическом синтезе эстрогенов. Ингибирование ароматазы имеет важное значение потому, что некоторые опухоли молочной железы синтезируют эстрадиол и эстрон в этом месте, в результате чего стимулируется постоянный рост опухоли.

Способность соединений по этому изобретению ингибировать ароматазу фермента испытывалась в лабораторных условиях.

В ходе исследования использовали фермент с ароматазой человека. Этот фермент готовили из плаценты человека, которая отличается большим содержанием этого фермента. Микросомную фракцию (100000 х г осадка) готовили центрифугированием. Ферментный препарат использовали без дальнейшей очистки. Испытуемые соединения добавляли вместе с 1,2 (3Н)-андростен- 3.17-дионом, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту, и системой генерации NADPH. Концентрации испытуемых соединений равнялись 0,001; 0,01; 0,1 и 1,0 ммоль. Инкубацию произво- лили при температуре 37°С в течение 40 минут. Ароматизация 1,2 ( Н)-андростен- 3,17-диона привела к образованию 3Н20. Насыщенную тритием воду и насыщенный тритием субстрат легко разделяли при помощи миниколонны ер-РАК , в которой происходило поглощение стероида и элюи- рование свободной воды. Счет радиоактивности вели при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень инги- бировакия ароматазы определяли при сравнении радиоактивности 3.Н20 у образцов, обработанных ингибитором, и у контрольных образцов, не содержащих ингибитора. Значения средней концентрации ингибиро- вания (1С-50) высчитывали в виде концентраций, ингибирующих активность фермента на 50%. Эти концентрации представлены в -таблице 2.

Активность в отношении расщепления боковой цепи холестерина (С5СС)(десмола- за) измеряли по методу Пазанена и Пелко- нена (Стероиды) (43: 517-527, 1984). Инкубацию производили в 1,5 мл пластиковых пробирках Эппендорфа с использованием в качестве единого устройства вибратора Эппендорфа, центрифуги и термостата. В 300 мл инкубационном обьеме

готовили субстрат (5 ммолей) по методу Ха- нукоглу и Джефкоута, в который затем добавляли радиоактивный ЗН-4-холестерин, скорость распада которого составляли

100000 распадов в минуту, (чистоту этого соединения проверяли с помощью тонкослойной хроматографии) в 0,5% Твине 20, 10 ммоль MgCte, 5 мкмолей цианокетона и 2 ммоля NADPH. Контрольные образцы со0 держали все вышеуказанные вещества, но ферментный препарат инактивировали до инкубации посредством добавления 900 мкл метанола. В качестве источника фермента использовали митохондриальную

5 фракцию (1 мг белка) из плаценты человека или надпочечников коров. После инкубации в течение 30 минут при температуре 37°С реакцию завершали путем добавления 900 мкл метанола; в каждый термостат до0 бавляли маркер, представляющий 14С-4- прегненолон со скоростью распада 1500 распадов в минуту, после чего пробирка интенсивно встряхивали. После достижения равновесного состояния в течение 10 минут

5 осажденные метанолом белки отделяли путем центрифугирования (8000 х г в течение 2 минут), а всплывающий слой засасывали в 1 мл пластиковый шприц и переносили в предварительно уравновешенную (75% ме0 танол) миниколонну. Эту колонну промывали одним мл 75% метанола, а затем 3 мл 80% этанола. Элюат80% метанола помещали в счетную пробирку и добавляли 10 мл сцинтилляционной жидкости. Счет радиоак5 тивности вели с использованием программы с двумя метками в жидкостном сцинтилляционном счетчике (LKB Rack Beta). Типичные значения активности для ферментного препарата плаценты человека

0 и надпочечников коровы соответственно представляли 0,5-3 и 50-100 ммолей пре- гненолона, образованного на мг белка в минуту.

В экспериментах по ингибированию

5 полученное вещество (в интервале концентраций от 1 до 100 мкмолей) добавляли к инкубационной смеси в обьеме 10-20 мкл обычно в виде раствора в метаноле или этаноле. Такой же объем растворенного

0 вещества добавляли в контрольную инку- бационнуюю пробирку. Значения средней концентрации ингибирования (концентрация, вызывающая 50% ингибирование)определяли графически, а полученные

5 результаты представлены в таблице 2.

Противоопухолевое действие исследовали в живом организме в отношении аде- нокарциномы молочной железы у крыс, вызванной ДМБА, в соответствии со следующим методом. Аденокарциному молочной

железы вызывали введением ДМБА у стенок крыс в возрасте 50 ±2 дней. Лечение испытуемым соединением начинали после появления пальпируемых опухолей. Размер опухоли и количество опухолей определяли один раз в неделю. Размеры опухолей в контрольной группе, лечение в кбторой проводили растворителем, сравнивали с аналогичными показателями в испытуемых группах. Схема ежедневного введения лекарственного препарата была рассчитана на пять недель, после чего животных умерщвляли. Определяли изменение размеров опухолей.

Результаты определяли в виде изменений размеров опухолей и делили на три группы, а именно увеличивающиеся, стабильные и уменьшающиеся размеры опухолей. Проводили испытание противоопухолевого действия 4 -(4,4 - д и фенилбутил}-1 Н-имидазола (соединение 9 в таблице 2), результаты которого представлены в таблице 3.

Острую токсичность, среднюю летальную дозу, определяли с использованием молодых взрослых самок мышей вида МР1. Введение испытуемых соединений производили перорально. Значения средней летальной дозы испытуемых соединений формулы (1) равнялись 350 мг/кги или больше.

Суточная доза для больного изменяется от 20 до 200 мг при введении пероральным способом.

Это изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Спектры Н ЯМР определяли при помощи аппарата Брукера WP 80DS (80 мГц). Вещество, выбранное для сравнения, представляло тетраметилсилан. Масс-спектры определяли при помощи аппарата Кратоса М 80РГ с автоматическим пультом.

Форму л а изо бретени я

Способ получения замещенного ими- дазола формулы

N

jKHR5-CHR4-(CH2)2-CH2-CH-X- Уv

R1

,«f

kR

, ,

где RI, R2, Ri и R2 - одинаковые или различные. Н, СНз, С2Н5, СзН, ОСНз, N02, CF3, CHF2, CH2F или галоген;

Ri - водород или. СНу/С&- R

f. Vr Q

где Ra - Н, СНз или галоген;

R4-H;

P-S - Н или ОН, или R4 и RS вместе образуют связь;

X и Y - одинаковые или различные, представляют связь или прямой С1-С2-ал- кил,

Z 0-2, или его нетоксичной фармацев- тически приемлемой кислотно-аддитивной соли,

отличающийся тем, что 4(5)-имидазо- лальдегид формулы: М

(СНО;

где R имеет указанные значения,

подвергают взаимодействию с реагентом Гриньяра общей формулы

сИ MgCH2(CH2)zCH2-CH-X

I Y

-rff& 1

где Ri, R2, Ri, R2 . X, Y и Z имеют указанные значения, для получения соединения общей формулы

N Н

VCH-CH2-(CH2V-CH-X- NY

fc

г

5

где R , Ri, R2, Ri , Rsi- , X, Y и Z имеют указанные значения, .

5 необязательно, когда R представляет замещенную или незамещенную бензильную группу,..

преобразуют данный продукт с помощью реакции переноса водорода для получения

0 соединения общей формулы

N Н /э&«

((сн2)2-сн2-сн х- с# ,

1}Г-YRZ .

5

дегидратируют продукт, когда R1 - водород или замещенный или незамещенный бензил, для получения соединения общей формулы0N

( i СН 2 -СН2 СН-Х|

N А.

.R,

2

И

z1 1 R , Ri, R2, Ri , R21 , X, Y и Z имеют указанные значения,

необязательно гидрируют данный продукт для получения соединения общей формулы

снгсн2(сн гсн7сн-х- L,7Y

Ri

и необязательно, когда R представляет замещенную или незамещенную бензильную группу, гидрогенизируют данный продукт или преобразуют данный продукт с помощью реакции переноса водорода для получения соединения общей формулы

0снгсн2(снг)гсн, Rl

2

N

н

I Y

.

где Ri, R2, Ri . R2 , X,Уи2имеютуказанные значения.

10

Использование: в качестве препарата, ин- гибирующего ароматазу и десмолазу. Сущность изобретения: продукт общей формулы Н OCHRj-CHRHCH j-CHj-CH-X- У,YR2 - . «I-&-R; . где Ri, R2, Ri и R2 - Н, СН3, С2Н5. СзН7, ОСНз, N02, СРз, CHF2, СН2 F, или галоген; R - Н или-сн,- с&-Р1,„ где Ra - Н, СНз или .. . , галоген; Ry- Н; RS - ОН или Н, или R и RS вместе образуют связь; х и у, одинаковые или разные, - связь или прямой С-нг-алкил; Z - 0-2. Реагент 1: 4(5)-имидазолальдегид. Реагехт 2: реактив Гриньяра. Реагент 3: N ОН/- (сн-снг сн сиг- - hл г R fe Реагент 4: KHSO/i.

Испытанные соединения

№

(4-(метилфенил)-4-фенилбутил -1Н-имидазол 1-бензил-5- 4-(4-метилфенил)-4-фенилбутил}-1Н-имидазол 1-бензил-5- 4-(3-метилфенил) 4-фенилбутил}-1Н-имидазол (3-мётилфенил)-4-фенилбутил -1Н-имидазол (2-метилфенил}-4-фенилбутил -1Н-имидазол 1-бензил-5- 4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил -1Н-имидазол 1-бензил-5-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол 4-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол 1-бёнзил-5-(4,4,дифенилбутил)-1Н-имидазол (-метоксифенил)-4-фенилбутил -1 Н-имидазол ,4-бис)4-метоксифенил)бутил -1Н-имидазол ,4-бис(3-метилфенил)бутил -1 Н-имидазол 4-{4-(3,5-диметилфенил)-4-фенилбутил -1 Н-имидазол (3,4-диметилфенил)-4-фенилбутил -1 Н-имидазол (3,5-диметилфенил)-4-(3-метилфенил)бутил -1 Н-имидазол .

4-{4,4-бис(4-метилфенил)бутил -1 Н-имидазол 4-{5,5-дифенилпентил)-1 Н-имидазол 4-(6,6-дифенилгексил)-1 Н-имидазол (2-фторфенил)-4-фенилбутил -1 Н-имидазол (4-фторфенил)-4-фенилбутил -1 Н-имидазол ,4-дифенил-1-бутенил)-1 Н-имидазол ,4-бис(4-фторфенил)бутил -1 Н-имидазол ,4-бис(4-нитрофенил)бутил -1 Н-имидазол ,4-бис(4-аминофенил)бутил -2Н-имидазол (4-этилфенил)-4-фенилбутил1-1 Н-имидазол

Таблица 1

Название

19

Йнгибирование ароматазы и дисмолазы в организме человека (CSCC)

под действием испытуемых соединений. Средняя концентрация ингибирования (IC-50) представляет концентрацию, которая ингибирует

50% фермента.

Та б л и ца 3

Количество различных типов опухолей в контрольной группе и в группе, получавшей 4-{4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол( в состав которых входили крысы с опухолью молочной железы, вызванной введением

ДМБА,

1836355

20 Таблица 2